Ivabradina, utilidad clínica de la reducción de la frecuencia cardiaca

IVABRADINA: beneficios de reducir la frecuencia cardiaca

IVABRADINAIVABRADINAutilidad clínica utilidad clínica


Aurícula izquierda

Haz de His

Fibras de Purkinje

Auricula derecha

Ventrículo izquierdo

Nodo auriculo ventricular

Nodo sinusal(marcapasos)

Ventrículo derecho

El marcapasos inicia y

distribuye el impulso

eléctrico.

Mecanismo de acción

IVABRADINA: beneficios de reducir la frecuencia cardiaca E

dgardo Kaplinsky

Edgardo K

aplinsky

Células marcapasos – Nodo sinusalPotencial de acción – Canales iónicos

The intrinsic rhythmicity of the sinoatrial node is thought to be controlled by three time- and voltage-dependent membrane currents: inward L-type Ca2+ current (ICa), outward K+ current (IK), and nonspecific cation “funny” current (If).

Adv P

hysiol E

duc 2011

; 35 (1 ): 22-27


dgardo Kaplinsky

Edgardo K

aplinsky

Nodo Sinusal: Potencial de Acción.Corriente If – Despolarización diastólica

“If determina la pendiente de despolarización diastólica y la frecuencia del potencial de acción”

0 mV

-40 mV

-70 mV

I f


dgardo Kaplinsky

Edgardo K

aplinsky

Ivabradina: Inhibición especifica If en las células marcapasos – Nodo sinusal

Cerrado Abierto Inhibido

Bucchi A, Baruscotti M, DiFrancesco D. J Gen Physiol. 2002;120:1-13.

Medio extracelular

Na+ K+

Medio intracelular

Ivabradina


dgardo Kaplinsky

Edgardo K

aplinsky

Inhibidor selectivo de la corriente If

RR

0 mV

-40 mV

-70 mV

“Reducción de la pendiente de despolarización diastólica en las células marcapasos del nodo sinusal”

Reducción exclusiva

de la Frecuencia Cardiaca

ivabradina


dgardo Kaplinsky

Edgardo K

aplinsky

Preserva la conducción auriculo-

ventricular2

Inhibición If selectiva y específica

Preserva la contractilidad

miocárdica1

1. Simon L et al. J Pharmacol Exp Ther. 1995.2. Vilaine JP et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2003;42:688-696.

Preserva el flujo y la presión sanguinea

Inhibición If: reducción exclusiva de la frecuencia cardiaca (actividad sinusal)


Edgardo Kaplinsky

-20

ReReposoposo Pico del ejercicioPico del ejercicio

IvabradinaPlacebo

placebon = 68

ivabradina2.5 mg bidn= 64

ivabradina5 mg bidn= 59

ivabradina10 mg bidn = 65

**

*

-30

-10

0

10

***

placebon= 68

ivabradina2.5 mg bidn= 64



-30

-20

-10

0

10

∆ (D

14 -

D0)

(lp

m)

P < 0.001P < 0.001 P< 0.001P< 0.001

Borer et al, Circulation. 2003 Ivabradina vs placebo

Eficacia dosis dependiente Reducción de la Frecuencia Cardiaca


Edgardo Kaplinsky

Eficacia dosis dependienteCambios en la prueba de esfuerzo

Duración total del Duración total del ejercicioejercicio Tiempo: 1-mm STTiempo: 1-mm ST Angina limitanteAngina limitante

∆ (

D14

– D

0) (

s)

90807060

50403020100

P=0.055P=0.055 P=0.016P=0.016 P=0.049P=0.049

** *

pl 2.5 5 10 pl 2.5 2.5pl5 510 10

Placebo ivabradina (mg bid)

Borer et al. Circulation. 2003 Ivabradina vs placebo


dgardo Kaplinsky

Edgardo K

aplinsky

Reducción FC a largo plazo

55

60

65

70

75

M0 M1 M3 M6 M9 M12

5 mg 7.5 mg

FC (lpm)(n=386)

Data on file. Presented at ESC 2004.Lopez-Bescos L, Filipova S., Martos R. Eur Heart J. 2004;25(suppl):Abstract 876.

IVABRADINA


dgardo Kaplinsky

Edgardo K

aplinsky

Ivabradina: áreas de utilidad clínica

CARDIOPATIA ISQUEMICA Evidencia

INSUFICIENCIA CARDIACA

EmergenteTAQUICARDIA INAPROPIADAS

Evidencia


“There is a strong disorder in the breast. The seat of it, and sense of strangling and anxiety with which it is attended, may make it not improperly be called angina pectoris.… Those who are afflicted with it, are seized, while they are walking with a painful and most disagreeable sensation in the breast, which seems as if it would take their life away, if it were to increase or to continue”.

Heberden. Medical Transaction, Royal College of Physicians of London. 1772;2:59-67.

“Angina Pectoris”


Angina de esfuerzo● Limitación insuficiente del flujo coronario para condicionar Limitación insuficiente del flujo coronario para condicionar

isquemia en reposo, que si lo es cuando la demanda isquemia en reposo, que si lo es cuando la demanda aumenta (esfuerzo)aumenta (esfuerzo)

Un desequilibrio entre demanda y aporte lleva a la Isquemia Miocárdica

Aporte al Aporte al miocardiomiocardio

Demanda delDemanda delmiocardiomiocardio


Angina: clasificación funcional (CCS)

● Clase I

● Clase II

● Clase III

● Clase IV

Angina solo c/ esfuerzo extremo (deporte)

Angina a esfuerzo moderado(caminar 1-2 calles / subir escaleras)

Angina a pequeño esfuerzo (caminar < 1 calle)

Angina con minima actividad (ducharse)


Epidemiologia de la angina crónica ● PREVALENCIA ALTA: 2-4% de la población 1

● PREVALENCIA CRECIENTE1: La prevalencia está creciendo por:

• Descenso de la mortalidad cardiovascular• Envejecimiento de la población

● COMPLEJIDAD DE PACIENTES CON ANGINA ESTABLE1

Mayor edad Pacientes no revacularizables Mayor comorbilidad

1. Management of stable angina pectoris. Recommendations of the Task Force of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2006;27:1341-1381.


27,9 29,9

60,9

78,6

010

203040

506070

8090

Nitratos deacción prolongada

Antagonistadel calcio

β-bloqueantes >1 antianginoso

Pac

ient

es %

La mayoría de los pacientes requirieron más de un antianginoso

Persistencia de la angina a pesar del intervencionismo percutáneo Persistencia de la angina a pesar del intervencionismo percutáneo

Holubkov R, et al. NHLBI Dynamic Registry. Am Heart J. 2002;144:826-833.

Epidemiologia de la angina crónica



26% es la prevalencia global de angina a 1 año post ACTP1.

1. Holubkov R, et al. NHLBI Dynamic Registry. Am Heart J.

2002;144:826-833.

10% al 20% de los pacientes (by-pass vs ACTP/ stent ) continuaron con angina al año post-revascularización óptima en enfermedad de 3 vasos2

2. Serruys PW, et al. for the ARTS Study Group. N Engl J Med. 2001;344:1117-1124.


● Alteración de la función sexual de los pacientes con enfermedad coronaria crónica: hasta el 65% (ensayo COBRA)1

● Aumento en la incidencia de síntomas depresivos2

● Pérdida productividad en pacientes en edad laboral3

Montorsi, et al. European Heart Journal; online publication, July 19, 2006.Rumsfeld JS et al. Am Heart J 2003;145:493-9.Pocock SJ et al. Circulation. 1996;94:135–142.

La presencia de síntomas de angina afecta a todos los dominios de la calidad de vida

Angina estable:Angina estable:



TratamientoTratamiento

MédicoMédico

RevascularizaciónRevascularización - - IntervencionismoIntervencionismo- Quirúrgico- Quirúrgico

Imposibilidad de revascularización completaImposibilidad de revascularización completa

Imposibilidad de optimizar el tratamiento médicoImposibilidad de optimizar el tratamiento médico

Comorbilidad / Efectos secundariosComorbilidad / Efectos secundarios



Andrews TC et al. Circulation.1993 ;88: 90-100.

0

4

8

12

16

20

% Probabilidad de desarrollar isquemia

< 60 60-69 70-79 80-89 > 89

FC en reposo, bpm

n= 50 pacientes con enfermedad coronaria estable

La FC basal predice el riesgo de isquemia en pacientes con enfermedad coronaria


Dr. Edgardo J. KaplinskyRef : Palatini P. Eur Heart J supplements 1999 (Suppl B):B3-B9

Demanda de oxígeno

Duración diástole

Perfusión coronaria

Aporte de oxígeno

Aporte/demanda oxígeno

Frecuencia Cardiaca

EFICACIA ANTIANGINOSA

Angina de pecho: Objetivo terapéutico


Angina de pecho: Objetivo terapéutico

Doble producto = FC x TAS

DEMANDA MIOCÁRDICA de OXIGENODEMANDA MIOCÁRDICA de OXIGENO

Frecuencia

cardiacaPresión arterial


Tratamiento Anti-isquémico

● Beta Bloqueantes● Antagonistas Cálcicos● Nitratos● Ivabradina


Los betabloqueantes son antagonistas competitivos y específicos de los efectos betadrenérgicos de las catecolaminas (adrenalina y noradrenalina)

Betabloqueantes:mecanismo de acción


Betabloqueantes: selectividad


Drugs for the Heart © 2007 Elsevier

Betabloqueantes: efectos anti-isquémicos


● TIBET (Total Ischemic Burden European Trial)

● APSIS (The Angina Prognosis Study In Stockholm)

● ASIST (Atenolol Silent Ischemia Trial)

● TIBBS (Total Ischemic Burden Bisoprolol Study)

● IMAGE (International Multicenter Angina Exercise Study)

Beta-Bloqueantes: evidencia clínica


● Asma/EPOC

● Hipotensión (<100 mm Hg)

● Bradicardia (FC basal < 50 lx´)

● Fatiga

● Disfunción eréctil

● Bloqueo AV / disfunción sinusal

● Depresión

● Diabetes mal controlada (ppal tipo1)

● Síndrome de Raynaud

● Arteriopatia severa mm.ii

● Disfunción ventricular

● Intolerancia al ejercicio

● Pérdida del cabello

● Pesadillas

● Hipotiroidismo

● Síndrome “rebote”

Betabloqueantes: efectos secundarios


Bradicardia 13% - 17%

Fatiga 20% - 21%

Hipotensión 20 - 23%

Descompensación cardiaca 6 - 7%

Mareos y vértigos 6%

Disfunción sexual 4 – 7%

Causas de menor dosis del betabloqueante

Fox K, et al. Eur Heart J. 2009;30:2337-45

Betabloqueantes: efectos secundarios


Abandono de betabloqueantes

Los BB se abandonan con mayor frecuencia que otros fármacos

Gislason GH, et al. Eur Heart J. 2006

n= 55.315

Betabloqueantes

IECAS

Estatinas


Antagonístas Cálcicos: principales agentes

No-dihidropiridínicos

Dihidropiridínicos

VerapamilVerapamil

DiltiazemDiltiazem

NifedipinoNifedipino

NicardipinoNicardipino

AmlodipinoAmlodipino

FelodipinoFelodipino

NisoldipinoNisoldipino

BepridilBepridil


Drugs for the Heart © 2007 Elsevier

Antagonistas cálcicos: efectos antiisquémicos


Disminuyen la demanda de O2

Todos:

⇓ Presión arterial

Verapamilo/diltiazem:

⇓ FC

⇓ Contractilidad

Aumento de aporte de O2

⇑ Vasodilatación de las arterias coronarias

Calcioantagonistas: mecanismo de acción

Dihidropiridínicos


Limitaciones de los antianginosos tradicionales

● Bradicardia- Bloqueo AV

● Insuficiencia cardíaca

● Disfunción ventricular izquierda

● Estreñimiento

● Edema

● Hipotensión

● Estenosis Aórtica- MHO

● Angina inestable- IAM

Antagonistas del Calcio: Limitaciones

No- dihidropiridínicos

dihidropiridínicos


Referencia Nº de pacientes Comentario

Steffensen R. Int J Cardiol 1993;40:143-53. 25 Atenolol mejor que Diltiazem

Emanuelsson H. Eur J Clin Pharmacol 1989;36:561-5. 25 Diltiazem mejor que mononitrato de isosorbide

Boman K. Eur J Clin Pharmacol 1995; 49:27-30 41Diltiazem de liberación prolongada es igual que el de

liberación inmediata

Hung J. Circulation 1983;68:560-7. 12 Diltiazem similar a Propranolol

Kenny J. Br Heart J 1985;53:43-6. 15 Diltiazem similar a Propranolol

van Dijk RB, Lie KI, Crijns HJ. . Eur Heart J 1988;9:1194-9. 33 Diltiazem similar a Metoprolol

Wheatley D. Postgrad Med J 1985;61:785-9. 78Se valoran únicamente parámetros subjetivos.

Diltiazem similar a Atenolol

Ahuja RC. Int J Cardiol 1993;41:191-9. 146 Metoprolol mejor que Diltiazem

Vliegen HW. J Cardiovasc Pharmacol. 1993;21:552-559. 49

Discretos beneficios de Diltiazem de liberación prolongada frente al de liberación inmediata

Meyer EC, Cardiology. 1991;78:179-184. 31 Bopindolol mejor que Diltiazem

Riley M, Eur Heart J. 1992;13:1116-1122. 16Efectos deletereos del inotropismo negativo de

Epanolol y Diltiazem

O’Hara MJ, Am J Cardiol. 1984;54:477-481. 12 Diltiazem similar a Propranolol

Brouwer J. Am J Cardiol. 1995;76:759-763. 28 Análisis de eficacia según variablilidad de la FC

Khurmi NS. Eur J Clin Pharmacol. 1987;32:443-447. 14

Propranolol con mejor tendencia y mejor control de la FC que Diltiazem

Zanolla L. Br J Clin Pract Suppl. 1997;88:27-35. 99 Diltiazem equivalente a Nifedipino

Escasa evidencia de eficacia anti-isquémica con DiltiazemEscasa evidencia de eficacia anti-isquémica con Diltiazem


Diltiazem no controla bien la FC ni la isquemiaDiltiazem no controla bien la FC ni la isquemia

00PlaceboPropranolol Diltiazem

44

33

22

11

Stone PH, Circulation. 1990;82:1962-1972.

Frecuencia cardíaca media (lpm) Frecuencia diaria de episodios de isquemia (n)

5050

6060

7070

8080

9090

xx xx

xx

xxxx

xx xxxx xx

xx

(Time)

Medianoche Mediodía Medianoche


Pocos beneficios de la asociación BB + ACAPocos beneficios de la asociación BB + ACAResultadosCombinacionesEstudio

Sin beneficio adicional de la terapia combinada

AtenololNifedipina SRCombinación608 pacientes

TIBETFox KM

Eur Heart J.1996;17:96-103.

El beneficio de 2 fármacos es solo cuando un paciente no mejora con el primero

MetoprololNifedipina SRCombinación249 pacientes

IMAGESavonitto S

J Am Coll Cardiol.1996;27:311-316.

Los parámetros de la prueba de esfuerzo no mejoran al sumar un segundo fármaco

Amlodipina + Atenolol vs

Diltiazem + Atenolol

CESARKnight C and Fox KM

Am J Cardiol.1998;81:133-136.

Modesta mejoría de los parámetros de la prueba de esfuerzo (solo en el pico de actividad farmacológico) sin diferencia a las 6 horas

β-bloqueantes

CombinaciónCalcio antagonistas

Klein W, Jackson G,and Tavazzi LCoron Artery Dis. 2002;13:427-436.

Meta-análisis (22 estudios)


● Reducen la sintomatología y son antianginosos recomendados tras IAM en pacientes sin insuficiencia cardiaca:

Pueden sustituir menos eficazmente al BB si el paciente presenta contraindicación o intolerancia.

Dihidropiridínicos pueden adicionarse al betabloqueante si la eficacia es insuficiente

● Los Ca-antagonistas no han demostrado ningún beneficio en reducción de morbi-mortalidad prevención secundaria

Antagonístas Cálcicos


Nitratos Venodilatación: precargaVenodilatación: precarga

Vasodilatación arterial: postcarga Vasodilatación arterial: postcarga

Vasodilatan el lecho coronario Vasodilatan el lecho coronario

Efectos antiplaquetarios y anti-trombóticosEfectos antiplaquetarios y anti-trombóticos

Acción prolongada (vo)

NitroglicerinaNitroglicerinaDNIDNI

Nitroglicerina (formas retard)Nitroglicerina (formas retard)

MNIMNI

Acción aguda (sl-iv)

Precursores de Óxido Nítrico(Factor de Relaj. Endotelial)


Agudo (s.l.) Ninguna Cefalea / sincope

Crónico (v.o TTS) Intolerancia Cefalea Hipotensión severa Tolerancia Anemia grave Vasodilatación Glaucoma Efecto rebote MHO / Est. Aórtica Irritación piel Sildenafilo o simil

Tipo de empleo Contraindicación Ef. adversoTipo de empleo Contraindicación Ef. adverso

NITRATOS: limitaciones


Guías europeas de angina estable 2006

NITRATOS: “No beneficios pronósticos”

IVABRADINA: beneficios de reducir la frecuencia cardiaca Pharmacotherapy for Chronic Stable Angina (class I)

● 1. Aspirin in the absence of contraindications A ● 2. Beta-blockers as initial therapy in the absence of contraindications in

patients with prior myocardial infarction or without prior myocardial infarction A,B

● 3. ACE inhibitor in all patients with CAD who also have diabetes and/or LV systolic dysfunction A

● 4. LDL-lowering therapy in patients with documented or suspected CAD and LDL cholesterol >130 mg/dl, with a target LDL of <100 mg/dl A

● 5. Sublingual nitroglycerin or nitroglycerin spray for the immediate relief of angina B

● 6. Calcium antagonists † or long-acting nitrates as initial therapy for reduction of symptoms when beta blockers are contraindicated B

● 7. Calcium antagonists † or long-acting nitrates in combination with beta blockers when initial treatment with beta blockers is not successful B

● 8. Calcium antagonists † and long-acting nitrates as a substitute for beta blockers if initial treatment with beta blockers leads to unacceptable side effects

ACC/AHA GuidelinesACC/AHA Guidelines

http://home.mdconsult.com/das/book/body/0/1282/845.html




M0 PE

25 mg od

Placebo

Atenolol 50 mg od(n=307)

ivabradina 5 mg bid (n=315)

ivabradina 5 mg bid

(n=317)

ivabradina

50 mg odAtenolol 100 mg od

ivabradina 7.5 mg bid

ivabradina 10 mg bid

M1 PE M4 PE

Lavado2-7 días

Selección

7 díasRun-out14 días1 mes 3 meses

Preselección

Prueba de esfuerzoPE:

ivabradina

Tardif JC, et al. Eur Heart J. 2005;26:2529-2536

Estudio INITIATIVE(n=939)

Ivabradina vs atenolol


dgardo Kaplinsky

Edgardo K

aplinsky

Efectiva reducción de la frecuencia cardiaca

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Ivabradina 5 mg Ivabradina 7.5 mg atenolol 100 mg

BA

SA

L

BA

SA

L

BA

SA

L

Fre

cuen

cia

card

iaca

(lp

m)

Reducción de la frecuencia cardiaca en el valle de actividad del fármaco

-20%-18%-13%




dgardo Kaplinsky

Edgardo K

aplinsky

Significativo aumento de la capacidad de esfuerzo

∆ D

TE

(se

g.)

Incremento en la duración total del ejercicio (DTE) en el valle de actividad del fármaco

30

60

90

Ivabradina 5 mg

Tiempo (mes)

+64 seg.

+87 seg.

0

atenolol 50 mg

Ivabradina 7.5 mg

atenolol 100 mg

1 2 3 4




0

2

4

6

8

10

12

Atenolol 100 mg 7,5 mg

Incremento en la DTE por cada latido de reducción de la frecuencia cardiaca (después de 4 meses de tratamiento)

5.6

10.110.1

Cam

bios

en

DT

E (

seg.

)

IvabradinIvabradinaa




dgardo Kaplinsky

Edgardo K

aplinsky

Eficacia anti-anginosa

0

1

2

3

4

atenolol 100 mg 7.5 mg

Reducción de la frecuencia de crisis de angina(Después de 4 meses de tratamiento)

Bas

Bas

aall

Bas

Bas

aa ll

Cris

is d

e An

gina

(nº

/sem

ana)





dgardo Kaplinsky

Edgardo K

aplinsky

Eficacia anti-isquémica vs beta-bloqueantes

Límites Equivalencia- 35 sec + 35 sec0

atenolol 100 mg

P<0.0001

P de no inferioridad

P<0.0001

P<0.0001

Tiempo hasta la depresión de 1 mm del segmento ST

Duración Total del ejercicio

Tiempo hasta angina limitante

7.5 mgEstudio INITIATIVE





Placebo

Amlodipino 10 mg od (n=404)

ivabradina 7.5 mg bid (n=400)

ivabradina 10 mg bid (n=391)

3 meses Run-out 14 días

Selección 7 días

lavado 2-7 días

M0 PE M1 PE M2 PE M3 PE

Prueba de esfuerzoPE:

Ruzyllo W, et al. Eur Heart J. 2004;25:A878(Abstract).

(n=1195)

Ivabradina vs amlodipino


dgardo Kaplinsky

Edgardo K

aplinsky

Eficacia anti-isquémica vs antagonistas del calcio

Data on file. Presented at ESC. 2004.Ruzyllo W, Ford I, Tendera M, et al. Eur Heart J. 2004;25(suppl):Abstract 878.

425

430

435

440

445

450

Ivabradina 7.5mgAmlodipino 10mg

P<0.001 de no inferioridad

Incremento de la duración total del ejercicio

(3 meses de tratamiento)

n=1195

(s)

DT

E (

s)Ivabradina vs amlodipino


dgardo Kaplinsky

Edgardo K

aplinsky

Ruzyllo W, Ford I, Tendera M, et al. Eur Heart J. 2004;25:Abstract 878.

Cambio en el tiempo hasta la depresión de 1-mm del segmento ST

37 38 39 40 41 42 43 44 45 46

amlodipino 10 mg

7.5 mg

P<0.001P de no inferioridad

44.9

39.7

Seg.

IvabradinaIvabradina

aumenta la capacidad de esfuerzo



Edgardo Kaplinsky

Aumento en la duración total del ejercicioAumento en la duración total del ejercicio(3 meses de tratamiento)(3 meses de tratamiento)

390

410

430

450

Amlodipino 10 mg od

s

Basal 1 mes 2 mes 3 mes

ivabradina 10 mg bid

ivabradina 7.5 mg bid

n=1195

Ruzyllo W, et al. Eur Heart J. 2004;25:A878(Abstract).



Si FC>50 lpm

Se aumentó la dosis en el 90% de los casos

Solo 1,1% de los pacientes abandonó por bradicardia

Ivabradina en asociación a betabloqueantes

Tardif, et al. European Heart Journal 2009;30:540-548


Tardif, et al. European Heart Journal 2009;30:540-548

Procoralan + atenololPlacebo + atenolol

0

10

20

30

40

50

60

Duración total del ejercicio

Tiempo hasta angina limitante

T hasta inicio de la angina

Tiempo hasta 1 mm depresión del ST

Cam

bio

en

los

pa

rám

etr

os

de

la

pru

eba

de

esfu

erzo

, (

s)

P<0.001 P<0.001

P<0.001P<0.001

Mejora todos los parámetros de la PE durante 24hs

Ivabradina en asociación a betabloqueantes


Ivabradina: Beneficios PronósticosIvabradina: Beneficios Pronósticos

● Estudio doble-ciego, controlado vs. placebo (781 centros, 33 Estudio doble-ciego, controlado vs. placebo (781 centros, 33 países)…seguimiento 19 mesespaíses)…seguimiento 19 meses

● 10917 pacientes con enfermedad coronaria y disfuncion 10917 pacientes con enfermedad coronaria y disfuncion sistólica del VI (FE < 40%)sistólica del VI (FE < 40%)

● Aleatorizados a Ivabradina o placebo en pacientes ya Aleatorizados a Ivabradina o placebo en pacientes ya tratados con la terapia preventiva óptima (incluyendo BB)tratados con la terapia preventiva óptima (incluyendo BB)

● Endpoint primario combinado:Endpoint primario combinado: Muerte CV / Hospitalización por IM no letal / Muerte CV / Hospitalización por IM no letal /

Hospitalización por IC.Hospitalización por IC.

Fox K, et al. Lancet. 2008;372:807-816.

IVABRADINA: beneficios de reducir la frecuencia cardiaca Sub-análisis de pacientes

con Angina

1.507 aleatorizadoscon angina

734 Procoralan 773 placebo

773 analizados734 analizados

12.138 monitorizados

10.917 aleatorizados



Reducción de eventos CV en pacientes con angina

Conjunto de mortalidad CV e infarto de miocardio o fallo cardiaco fatal y no fatal


HR (95% CI), 0.76 (0.58–1.00), P=0.05

Años

0

5

10

15

20

25

30

0 0.5 1 1.5 2

Tas

a de

eve

ntos

(%)

24%Placebo

Procoralan

N:734

N:773


Reducción de infarto no fatal en pacientes con angina


Placebo

Procoralan

FC (95% IC), 0.58 (0.37–0.92),P=0.021

Años

0

5

10

15

0 0.5 1 1.5 2

Ta

sa

de

ev

en

tos

(%)

42%

Reducción de eventos CV en pacientes con angina

N:773

N:734


Dr. Edgardo J. KaplinskyEdgardo Kaplinsky

SEGURIDAD CLÍNICA

®

®


Edgardo Kaplinsky

● 2 a 4% con 5 y 7.5 mg bid● Bradicardia severa (<40 lpm):

Ninguna con 5 mg bid 0.5% con ivabradina 7.5 mg bid vs 1.7% con atenolol

● Menos de 1% de abandonos

Bradicardia sinusal

Relación entre la reducciónde la FC y la FC basal

30

45

60

75

0 Basal D710 mg

D1415 mg

D2120 mg

FC

(lp

m)

Efecto plateau

FC (lpm) in basal

0

10

--20

--30

40

FC

∆ d

esde

bas

al (

lpm

)

50 60 70 9080 100 110 120

-10

-40

IVA 5 mg IVA 7.5 mg


Edgardo Kaplinsky

Isoformas HCN

Actividad farmacológica

Bloqueo selectivo de los canales HCN

Reducción exclusiva FC

(100%)

Inhibición corriente IfCanales If

Canales Ih

Retina

Células nodo sinusal

Síntomas visuales

(10-15%)

Síntomas visuales

Inhibición corriente Ih


Edgardo Kaplinsky

Aparecen en el 10-15% de los pacientes (dosis dependiente).

De estos:

Fosfenos: puntos luminosos (9%)

Visión borrosa (1,5%)

Otros (0,3%)

● Bien tolerados, transitorios y reversibles

● Abandonos de tratamiento por síntomas visuales: <1%

● Duración de los episodios: pocos segundos o minutos

● Inicio: en los 2 primeros meses de tratamiento (90%)

● Desencadenados por cambios de la luz a la oscuridad (64%)

● Resultados de ERG: no problema de seguridad

Síntomas visuales


dgardo Kaplinsky

Edgardo K

aplinsky

0.70.50.6I.M. (%)

1.75.55Bradicardia (%)

1.20.51.7Angina inestable (%)

1.51.82Agravamiento de la angina (%)

AmlodipinoN = 404

AtenololN = 435

ivabradinaN = 2907

Seguridad Cardiaca Efectos adversos graves


Edgardo Kaplinsky

INDICACIONINDICACION

Tratamiento sintomático de la angina de pecho estable crónica en pacientes con ritmo sinusal normal, que presentan una contraindicación o

intolerancia a los beta-bloqueantes.


Edgardo Kaplinsky

Guías Angina Estable ESC 2006


dgardo Kaplinsky

Edgardo K

aplinsky

Conclusión

Nueva alternativa para el tratamiento de los pacientes con angina estable

Modo de acción innovador, primer inhibidor If

• Exclusivamente reduce la frecuencia cardiaca• Eficacia anti-isquémica y anti-anginosa demostradas• Perfil de seguridad que preserva la función cardiaca

Un futuro por delante. Gran programa de desarrolloen curso

®

Ivabradina, utilidad clínica de la reducción de la frecuencia cardiaca

Health & Medicine

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