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IV SIMPOSIO DE CARDIOLOGÍA

Vitamina D y Riesgo Cardiovascular: Está recomendada la suplementación?

Norma Serrano Díaz

[email protected]

mailto:[email protected]

Agenda Vitamina D

1. ¿Qué Conocemos?2. Controversias: Definición de Deficiencia 3. Controversias: Método de Medición 4. Controversias: Dosis diaria recomendada5. Riesgo Cardiovascular: Plausibilidad Biológica.6. Riesgo Cardiovascular: Se recomienda suplementar? 7. Conclusiones8. ¿Qué estamos investigando en la FCV?

Vitamina D: ¿Qué conocemos?


Históricamente, la vitamina D se ha relacionado con enfermedades delsistema musculo esquelético: osteoporosis, fracturas, fuerza muscular.

En la década de 2000, la atención científica se volcó hacia la asociación entredeficiencia de VD y enfermedades crónicas no esqueléticos, tales como:

Cáncer Enfermedades cardiovasculares Trastornos metabólicos Enfermedades infecciosas Enfermedades autoinmunes Enfermedades respiratorias (EPOC). Complicaciones de Embarazo: Pre-eclampsia – Parto Pre término –

Bajo peso al nacer Trastornos Neurocognitivos Depresión Mortalidad.

Sí estas asociaciones son causales, podrían ser de gran importancia para lasalud pública, dado que la deficiencia de vitamina D es altamenteprevalente en la población global, por lo tanto la suplementación podríaser una alternativa.

Sin embargo, los resultados de la literatura son a menudo escontradictorios y han dado lugar a debates sobre las concentracionesóptimas de vitamina D y directrices relacionados suplementación


UVB

ProVD3 PreVD3

Dieta• Vitamina D3• Vitamina D2

25(OH)D

CYP231 CYP27B1

1,25(OH)2D1,25(OH)2D

Células endotelialesCélulas musculares lisas

Regulación del Calcio:mantenimiento de lasalud ósea y muscular

Regulación delCrecimiento Celular yFunción Inmune

Regulación en la expresión de 200 -2000 genes, que tienen unavariedad de funciones biológicas enmás de 80 vías relacionadas concáncer, trastornos autoinmunes, yECV


HPTHipocalcemiaHipofosfatemia

+

El Instituto de Medicina de Estados Unidos considera que una concentraciónpor encima de 20 ng/mL de 25(OH) D (50 nmol/L), incluso en condiciones demínima exposición al sol, representa un estado óptimo de vitamina D en lapoblación general.

Niveles más altos no han mostrado, de forma consistente, conferir mayoresbeneficios, desafiando el concepto de que "más es mejor." Particularmente,concentraciones séricas por encima de 30 ng/mL (75 nmol/L), no se hanasociado con un mayor beneficio.

Niveles de <10-12 ng/mL (25-30 nmol/L), refleja deficiencia severa de VDasociada con un riesgo de raquitismo, osteomalacia y/o dolor difuso.

M.F. Holick, N.C. Binkley, H.A. Bischoff-Ferrari, C.M. Gordon, D.A. Hanley, R.P. Heaney, M.H. Murad, C.M. Weaver, S.Endocrine, Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline.

J Clin Endocrinol Metab 2011; 96(7):1911–1930..

Vitamina D, controversias: Definición de Deficiencia 1

Vitamina D: Deficiencia

Hossein-nezhad A, Holick MF. Vitamin D for health: a global perspective. Mayo Clin Proc. 2013 Jul;88(7):720-55

Vitamina D, controversias: Método de Medición 2

Metabolito Descripción

25(OH) D3 La sumatoria conforma la 25(OH) D (25-hidroxivitamina D),también conocida como calcidiol. Estos dos metabolitos sonproducidos por la hidroxilación de la vitamina D2 y D3 en elhígado.

25(OH) D2

3-epi-25(OH) D3

Este epímero se creía que estaba presente sólo en reciénnacidos, sin embargo, recientemente se ha detectado en unnúmero limitado de adultos. La importancia clínica de 3-epi-25(OH) D3 es aún incierta, pero puede interferir en lacuantificación de la 25(OH) D, y con ello, en la fiabilidad delresultado.

1,25(OH)2 D3 Conforman la 1,25(OH) D (1,25-hidroxivitamina D) Es la formahormonal más activa de la VD. Se produce por hidroxilación enlos riñones o en otros tejidos de 25(OH) D3 y 25(OH) D2

1,25(OH)2 D2

24,25(OH)2 D3 Resulta de la acción de la enzima CYP24A1 sobre la 25(OH) D

Serrano-Díaz N., Guío E., González A ., Plata L ., Becerra-Bayona S. Quantification of Vitamin D: from Research to Clinical Practice

(Submitted)

de la Hunty A, Wallace AM, Gibson S, Viljakainen H, Lamberg-Allardt C, Ashwell. UK Food Standards Agency Workshop Consensus Report: the choice of method for measuring 25-

hydroxyvitamin D to estimate vitamin D status for the UK National Diet and Nutrition Survey. M. Br J Nutr 2010;104(4):612-9.

Vitamina D, controversias: Método de Medición

Inmunoensayo Manual Diasorina radioinmunoensayo (RIA)

IDSb inmunoensayo enzimático

IDSb RIA

Inmunoensayo Auntomatizadoc

Diasorina Liaison Total

IDSb iSYS

Roched

Métodos de Detección Directa HPLC

LC–MS/MSa DiaSorin Ltd., 1st Floor, Richmond House, Oldbury, Bracknell RG12 8TQ, UK.b Immunodiagnostics Systems Ltd. (IDS Ltd.), 10, Didcot Way, Boldon Business Park, Boldon, Tyne & Wear NE35 9PD, UK.c Todos utilizan un marcado quimioluminiscented Roche Diagnostics Limited, Charles Avenue Burgess Hill West, Sussex RH15 9RY, UK.

2

Datos de la Encuesta Nacional de Nutrición para adultos de Irlandamostró que la prevalencia anual de deficiencia de 25(OH)D (<30 nmol/L),aumentó de 6,5% (medición original por inmunoensayo) a 11,4%(medición por LC- MS/MS).

El re-análisis fue realizado en 1.118 sueros por Espectrometría de Masasen Tandem con Cromatografía Líquida (LC-MS/MS), método certificadopor el Programa de Normalización de Vitamina D (VDSP), liderado porNIH

Cashman KD, Kiely M, Kinsella M, Durazo-Arvizu RA, Tian L, Zhang Y, Lucey A, Flynn A, Gibney MJ, Vesper HW, et al. Evaluation of Vitamin D Standardization Program protocols for standardizing serum 25-hydroxyvitamin D data: a case

study of the program’s potential for national nutrition and health surveys. Am J Clin Nutr 2013;97:1235–42.

Vitamina D, controversias: Método de Medición 2

Lugg ST, Howells PA, Thickett DR. Optimal Vitamin D Supplementation Levels for Cardiovascular DiseaseProtection.

Dis Markers. 2015;2015:864370.

Vitamina D, controversias: Definición de Deficiencia

Vitamina D: Recomendaciones de suplementación diaria

Lugg ST, Howells PA, Thickett DR. Optimal Vitamin D Supplementation Levels for Cardiovascular Disease Protection. DisMarkers. 2015;2015:864370

3

Vitamina D, Controversia: Dosis diaria recomendada 3

Vitamina D: ECV – Plausibilidad Biológica

1. Los receptores para VD (VDR) y la enzima 1αhidroxilasa se expresan enlos vasos sanguíneos y en los cardiomiocitos.

2. Modelo de ratones knockout de VDR, se ha observado una mayorincidencia de enfermedad cardiovascular, HTA e hipertrofia miocárdica.

3. La activación de los VDR previene en ratones el desarrollo de hipertrofiamiocárdica y de lesiones ateroscleróticas por inhibición de la formación decélulas espumosas y supresión de la proliferación de células musculareslisas vasculares

4. La exposición de células endoteliales a 1,25(OH)2D aumenta laproducción de óxido nítrico.

Bouillon R, Carmeliet G, Verlinden L, van Etten E, Verstuyf A, Luderer HF, et al. Vitamin D and human health: Lessons from vitaminD receptor null mice. Endocr Rev. 2008;29:726-76.

Sugden JA, Davies JI, Witham MD, Morris AD, Struthers AD. Vitamin D improves endothelial function in patients with type 2 diabetes mellitus and low vitamin D levels. Diabet Med. 2008;25:320-5

Vitamina D: ECV – Plausibilidad Biológica

Deficiencia de Vitamina D

↑ HPT

↑ Resistencia insulinaDisfunción célula ß

↑ SRAA ↑InflamaciónDisfunción Endotelial

Diabetes y SM ↑Ateroesclerosis ↑ PA

↑ECV

Vitamina D: Enfermedad Cardiovascular



Lugg ST, Howells PA, Thickett DR. Optimal Vitamin D Supplementation Levels for Cardiovascular Disease Protection. Dis Markers. 2015;2015:864370

Vitamina D: Recomendaciones en Insuficiencia Cardiaca

1. Hay señales débiles de beneficio de la suplementación de Vitamina D en Insuficiencia Cardiaca.

2. La suplementación con 50mg de VD durante 9 meses:1. Incrementó la concentración de citoquinas anti-inflamatorias (IL-

10).2. Redujo las concentraciones sérica de citoquinas pro-inflamatorias

(TNF-α).3. Redujo las concentraciones en suero de PTH (suplementando:

calcio + vitamina D).4. El péptido natriurético no cambio significativamente.5. La tasa de supervivencia durante 15 meses de seguimiento fue

similar en ambos grupo

Schleithoff SS, Zittermann A, Tenderich G, Berthold HK, Stehle P, Koerfer R. Vitamin D supplementation improves cytokine profiles in patients with congestive heart failure: a double-blind, randomized,

placebo-controlled trial. Am J Clin Nutr. 2006 Apr;83(4):754-9

Vitamina D: Recomendaciones en Insuficiencia Cardiaca

Schleithoff SS, Zittermann A, Tenderich G, Berthold HK, Stehle P, Koerfer R.

Vitamin D supplementation improves cytokine profiles in patients with congestive heart failure: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial.

Am J Clin Nutr. 2006 Apr;83(4):754-9

Gotsman I, Shauer A, Zwas DR, Hellman Y, Keren A, Lotan C, Admon D.

Vitamin D deficiency is a predictor of reduced survival in patients with heart failure; vitamin D supplementation improves outcome.

Eur J Heart Fail. 2012 Apr;14(4):357-66. 3.

3. La vitamina D puede servir como un agente antiinflamatorio y por lotanto puede ser útil en la progresión de la CHF.

4. La vitamina D fue capaz de disminuir las concentraciones séricas de PTH,hormona que puede contribuir en mejorar función cardiaca.

5. La suplementación con VD se asoció independientemente con la reducciónde la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardiaca HR: 0.68, CI 95%:

0.54-0.85, P < 0.0001

Vitamina D: Recomendaciones en HTA


1. En general, los cambios de presión arterial en respuesta a cambios en los nivelesde 25(OH)D, son inconsistentes y cuanto se detectan son pequeños.

2. Por lo tanto la suplementación con VD no debe recomendarse como un agenteantihipertensivo.

Vitamina D: Recomendaciones en CAD, AF, Stroke y PVD

Lugg ST, Howells PA, Thickett DR. Optimal Vitamin D Supplementation Levels for Cardiovascular Disease Protection. Dis Markers. 2015;2015:864370

1. En este grupo de ECV, aunque los niveles bajos de Vitamina D se hanasociado con la aparición de la enfermedad. (EstudiosObservacionales)

2. Sin embargo, los ensayos clínicos aleatorizados con suplementación(VD), no han demostrado tener beneficio.

Vitamina D: Para llevar a casa

1. Los estudios experimentales indican que la vitamina D es importante enel mantenimiento de la salud cardiovascular: Evidencia de PlausibilidadBiológica

2. Los grandes estudios epidemiológicos sugieren que la deficiencia devitamina D es un factor de riesgo vascular independiente: Estudiosobservaciones, apoya la plausibilidad biológica pero no confirmancausalidad.

3. Sin embargo, los datos de estudios de intervención son escasos y noconcluyentes: Ensayos Clínicos Aleatorizados. Por lo tanto, a la luz de laevidencia actual, no se puede recomendar la suplementación.


https://clinicaltrials.gov/

Por lo tanto, se requiere esperar los resultados de estudios adicionales, queevalúen la prevención de eventos cardiovasculares con diferentes dosis de VD,tales como:

1. El estudio VITAL, Vitamin D and Omega-3: Brigham and Women'sHospital. incluyó de 20.000 personas sin antecedentes de cáncer oenfermedad cardiovascular, mayores de 50 años, que recibieron enforma factorial 2.000 UI diarias de vitamina D3 y suplemento deaceite de pescado en una cápsula diaria. Los puntos finales serán laincidencia a cinco años de cáncer, enfermedad cardiovascular oaccidente cerebrovascular. Se esperan tener los resultados para elaño 2016.


https://clinicaltrials.gov/

2. El estudio VIDA: Hospital Universitario de Auckland y financiado con fondospúblicos de Australia y Nueva Zelanda. Incluyó 5.100 personas entre 51 y84 años, que recibieron tratamiento con 200.000 UI iniciales, y luego100.000 UI mensuales en una cápsula, suplementando en Junio (invierno)durante cuatro años.

Tendrá un seguimiento de 4 años y seis meses, y su punto final principal esla incidencia de enfermedad cardiovascular fatal y no fatal.

.

Vitamina D: ¿Qué estamos investigando en la FCV?

Blancos terapéuticos en la patogénesis y manejo de la Pre-eclampsia: ¿Es la Vitamina D uno de ellos? - Estudio PreViD

Colciencias, contrato 492/2012

1. La Pre-eclampsia (PE), continúa siendo una enfermedad devastadora para elbinomio madre-hijo con alta carga sobre la salud global. La PE afecta entre el2%-8% de todos los embarazos, contribuye con el 15% de los partosprematuros y causa entre el 15%-26% de las muertes maternas en el mundo.

2. Esta patología conlleva un riesgo elevado para la salud materna y fetal, nosólo en el período periparto, sino a lo largo de vida. Mujeres que handesarrollo PE tienen un riesgo mayor de presentar posteriormenteenfermedad cardiovascular (ECV), y los niños nacidos de embarazosafectados por PE, tienen un riesgo incremento para desarrollar síndromemetabólico, hipertensión arterial y ECV en edades más tempranas.

Blancos terapéuticos en la patogénesis y manejo de la Pre-eclampsia: ¿Es la Vitamina D uno de ellos? - Estudio PreViD

Colciencias, contrato 492/2012


Blancos terapéuticos en la patogénesis y manejo de la Pre-eclampsia: ¿Es la Vitamina D uno de ellos? - Estudio PreViDColciencias, contrato 492/2012

Objetivo General:

Determinar el potencial efecto causal de la vitamina D en Pre-eclampsia ysu severidad en población colombiana, por medio la estrategia deRandomización Mendeliana.


Forest Plot de la relación entre la vitamina D materna y el riesgo de pre-eclampsia por tipo de estudio

observacional.

Serrano-Díaz, N; Quintero-Lesmes, D; Gamboa-Delgado, E; Domínguez-Urrego, C. (Datos sin publicar)


Blancos terapéuticos en la patogénesis y manejo de la Pre-eclampsia: ¿Es la Vitamina D uno de ellos? - Estudio PreViDColciencias, contrato 492/2012

Metodología a abordar para buscar causalidad:

Para el análisis de Randomización Mendeliana, se realizará un modelo convariables instrumentales en PLINK, para identificar un causal odds ratio(COR) IC95%, al evaluar el riesgo de PE cuando los marcadores genéticosgeneran el incremento en una unidad de los nivel de VD.

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