IV. Mecanismos efectores de la inmunidad adaptativa

• Los distintos ciclos vitales de patógenos requieren distintos mecanismos de reconocimiento y respuesta.

• Dos clases diferentes de receptores de antígeno.– Inmunoglobulinas de membrana (BCR) reconocen antígenos

situados fuera de las células. – Receptores de las células T (TCR) reconocen antígenos

transportados desde el interior celular como por ejemplo antígenos virales .

• Los mecanismos efectores de respuesta especifica son los mismos de la inmunidad innata

• Pero van a ser dirigidos por los receptores específicos del antígeno ya sea en forma de moléculas secretadas (anticuerpos) o receptores celulares de células T

Distribución y estructura de anticuerpos

• Los anticuerpos se encuentran en los líquidos corporales (humores) ergo inmunidad humoral = mediada por anticuerpos.

• Anticuerpo forma de Y con dos sitios de unión responsables de reconocimiento y un tronco responsable de la función.

Estructura de los anticuerpos

• Anticuerpos son la forma secretada del receptor del antígeno de las células B.

• Región constante (4 o 5 formas) y región variable.

• Dos cadenas pesadas y dos ligeras.

• Sitio de unión al antígeno esta formado por región variable de ambas moléculas.

Los anticuerpos se unen a moléculas de patógenos extracelulares y a sus toxinas

• Unión a toxinas bacterianas las neutraliza. • Unión a patógenos (virus) les recubre y bloquea su

acceso a las células pero a bacterias no las para.• Recubrimiento bacterias estimula:

– 1. Activación del complemento (vía clásica) forma poros y estimula fagocitosis (C3R)

– 2. Estimula directamente fagocitosis (FcR) opsonización

Linfocitos T atacan a células infectadas por patógenos intracelulares y activan respuestas de

células B y macrófagos• Los patógenos que se multiplican

en el interior de las células son inaccesibles a los anticuerpos.

• Los linfocitos T les detectan en la superficie de las células infectadas gracias a sistemas de transporte de péptidos antigénicos destinados a sus receptores

Ag.

Y

T

MHC

Las células T reconocen fragmentos peptídicos antigénicos unidos a

moléculas de histocompatibilidad• Los efectos de los linfocitos T dependen de interacciones con células

que contienen proteínas extrañas

• Las células T reconocen sus dianas detectando fragmentos peptídicos derivados de esas proteínas que han sido capturados y transportados a la superficie celular por moléculas de histocompatibilidad

• El reconocimiento estimula en los linfocitos T la liberación de distintos conjuntos de moléculas efectoras (Tc citotóxinas (perforinas) y Th citocinas)

¿Por qué se llaman moléculas de histocompatibilidad?

•En la IIWW se intentó trasplantar piel a los quemados y se observo que el rechazo se debía a diferencias genéticas en loci únicos que se denominaron de histocompatibilidad por que controlan la compatibilidad de los injertos.

•Estos genes codifican las proteínas que transportan los péptidos antigénicos para que sean sometidos al escrutinio por los receptores de los linfocitos T

¿Por qué las moléculas de histocompatibilidad provocan rechazo?

• Los linfocitos T han sido seleccionados para tolerar las moléculas de histocompatibilidad propias.

• Sus receptores reconocen el conjunto formado por la molécula de histocompatibilidad propia y el péptido extraño.

• Si embargo, reaccionan frente a las moléculas de histocompatibilidad distintas de las células injertadas pues no han sido seleccionadas para tolerarlas.

Linfocitos CD4 y CD8 reconocen péptidos unidos a dos clases de

moléculas de histocompatibilidad• Las moléculas de histocompatibilidad

presentan una grieta en la que queda atrapado un péptido antigénico

• Hay dos tipos de moléculas de histocompatibilidad MHC

• Las de clase I recogen péptidos procedentes de proteínas citoplásmicas y son reconocidas por linfocitos T CD8

• Las de clase II recogen péptidos residentes en vesículas y son reconocidas por linfocitos CD4

β 1,2 α 1,2

α1,2,3

β2μ

Especialización funcional en linfocitos T CD4

• Linfocitos CD4 productores de IFNγ (TH1) son muy importantes para activar macrófagos contra bacterias intracelulares Microbacterium. – Estas viven en vesículas intracelulares evitando que los lisosomas

se fusionen con ellas. – Los linfocitos Th1 estimulan los mecanismos antibacterianos del

fagocito y producen citocinas que atraen a otras células.

Linfocitos productores de otras citocinas cooperan con células B en la producción de anticuerpos

– Linfocitos Th1 producen IFNγ estimulan producción IgG1 e IgG3

– Linfocitos TH2 producen IL-4 estimulan producción IgE

– Linfocitos TH3 producen TGFβ estimulan producción IgA

• Linfocitos reguladores negativos TRegproducen IL-10 suprime todo.

Respuesta Innata Adaptativa

velocidad Rápida Lenta (la primera vez)moléculas diana invariantes patógeno específicasRepertorio limitado amplioDistribución de receptores

No clonal clonal

Codificación de receptores

Línea germinal Se originan por reordenamiento

Reconocimientomolecular

Perfecto un receptor para un ligando

Imperfecto (distintos grados de perfección)

Memoria No SiCélulas Granulocitos y

macrófagosLinfocitos T y B

Respuesta Innata vs Adaptativa

Inmunopatología• Las enfermedades inmunes no son locales aunque

muestren focalidad en la manifestación.

• Quien causa la enfermedad esta en recirculación.

• Las células memoria antígeno-especificas y sus productos producen la enfermedad.

• Existen mecanismos reguladores negativos que provocan su remisión intermitente.

Sistema inmune y enfermedades infecciosas

• La mejor comprensión de las interacciones entre los patógenos y las células del SI puede aportar claves para manipular las respuestas inmunes y triunfar sobre la malaria, la infección por HIV y cuadros diarreicos que son causas de mortalidad muy importantes en los países menos desarrollados.

Inmunodeficiencia

• Cuando el sistema inmune no funciona el organismo se vuelve susceptible a la infección.

• Inmunodeficiencias congénitas:– Severas muerte en periodo neonatal o infancia SCID– Defectos menos graves infecciones de repetición

• Inmunodeficiencias adquiridas– Secundarias a infección– Secundarias a tratamiento inmunosupresor

El sistema inmune participa en autoinmunidad, alergia y rechazo de

órganos• Respuesta inmunitaria normal dirigida contra antígenos

inapropiados:• Contra antígenos no infecciosos

– Enfermedad autoinmune antígeno propio – Rechazo de trasplante contra antígeno de células trasplantadas– Alergia contra antígenos ambientales inocuos

• La inmunosupresión farmacológica es inespecífica y afecta colateralmente a respuestas inmunes beneficiosas

• Desarrollo inmunosupresores más específicos

Inmunoregulación antígeno especifica

• Fundamento molecular de la supresión antígeno especifica no es bien conocido células CD4+CD25+

• Inmunoregulación antígeno especifica positiva fue útil antes de conocer su fundamento para diseñar vacunas frente a agentes infecciosos

• Estimulación inmunidad especifica puede ser una nueva aproximación a la terapia del cáncer

La vacunación ha sido la medida de salud publica más eficaz contra enfermedades

infecciosas• A costes muy bajos (1$ por persona) estimula al sistema

inmune y protege durante toda la vida contra un patógeno• En España la inmunización es obligatoria y gratuita • Hay enfermedades para las que hay vacunas eficaces en

países desarrollados pero que no se administran universalmente por problemas políticos y económicos

• Hay agentes infecciosos frente a los que no hay vacunas eficaces tuberculosis, lepra, sífilis, HIV, HCV y malaria

• Los procedimientos de la inmunología y la biología molecular modernas se aplican al desarrollo de nuevas vacunas

MonocitoMacrófagoC. dendrítica

Neutrófilo BasófiloMastocito

Eosinófilo Tcooperador

Tcitotóxico

NK BCélulas

no antígenoespecífico

antígenoespecífico

Mec

anis

mo

Tip

o

Receptoresclonales

para el antígeno

FcIgGRFcIgGRC3dR

Receptorespara LPS y

manosa

FcIgER

LinfocitosLeucocitospolimorfonucleares

FcIg

AR

Reconocimiento

MonocitoMonocitoMacrófagoMacrófago

C. C. dendríticadendrítica

MastocitoEosinófiloEosinófilo

TTcooperadorcooperador

TTcitotóxicocitotóxico

BBNKNKNeutrófiloNeutrófiloBasófilo

CélulasCélulas

AnticuerposAnticuerposreceptoresreceptores

solublessolublesparapara el el

AntígenoAntígeno..

PerforinasPerforinasFasLFasL

FagocitosisFagocitosis y y exocitosisexocitosis

ExocitosisExocitosisexplosivaexplosiva

Exocitosis Exocitosis polarizadapolarizada

CD40LCD40LCitoquinasCitoquinasILIL--2,IL2,IL--4, 4, ILIL--1010IFNIFNγγ

RadicalesRadicalesoxidantesoxidantes

MediadoresMediadoresproinflamatoriosproinflamatorios

Anti Anti parasitparasitariosarios

RespuestaRespuesta

ProductosProductos principalesprincipales

ExocitosisExocitosismantenidamantenida

LinfocitosLinfocitosLeucocitosLeucocitosPolimorfonuclearesPolimorfonucleares

Virus bacterias y parasitos

extracelularesVirus y bacterias

extracelulares parasitos

Células tumoralesVirus y bacterias

intracelulares

DianasDianas

Respuestas y dianasRespuestas y dianas

ILIL--12, TNF,12, TNF,ILIL--1 IL1 IL--66

ComunicaciComunicacióónn IFNIFNγγ

Reflexión final• la meningitis, amenaza a 300 millones de personas en la

franja que va de Senegal a Etiopía• Una nueva cepa de la bacteria que causa la meningitis,

la W135, que han llevado consigo los peregrinos que vuelven de La Meca

• Mata al 10 % de los afectados y deja con secuelas (sordera o retraso mental) al 20%

• Se necesitarán entre 20 millones y 50 millones de dosis de vacuna entre 2005 y 2007 para prevenir la catástrofe en los próximos años.

Familia estructuralFamilia estructural Citoquinas que incluyeCitoquinas que incluye

Citoquinas de tipo 1Citoquinas de tipo 1Receptores Receptores HeteroMultimHeteroMultimééricosricos

ILIL--2, IL2, IL--3, IL3, IL--4, IL4, IL--5, IL5, IL--6, IL6, IL--7, IL7, IL--9, IL9, IL--11, IL11, IL--12, IL12, IL--13, IL13, IL--15; y varios factores 15; y varios factores de crecimiento de crecimiento hematopoyhematopoyééticotico..

Citoquinas de tipo 2Citoquinas de tipo 2 Interferones IFN (Interferones IFN (α, β, γα, β, γ) e IL) e IL--10.10.

Familia del TNFFamilia del TNFReceptores homo Receptores homo TriméricosTriméricos

TNF y LT algunos miembros de esta TNF y LT algunos miembros de esta familia son molfamilia son molééculas de membranaculas de membrana

Miembros de la Miembros de la superfamilsuperfamilííaa de de inmunoglobulinasinmunoglobulinas

ILIL--1 y 1 y QuimioquinasQuimioquinas..Campeones del proyecto genomaCampeones del proyecto genoma

Familias estructurales de citoquinasFamilias estructurales de citoquinas

El negocio de las vacunas• El remedio se conoce pero sólo se vende en los países

ricos de Europa, América del Norte y del Golfo Pérsico.• El suministro se lo reparten dos multinacionales, Aventis

Pasteur (Europa) y GlaxoSmithKline (GSK) (USA). • ¿Precios de cada dosis ? • El precio es de 4 euros en Europa, donde la vende GSK, y

llega a los 50 en EE UU, el mercado de Aventis. • Estos precios son inasequibles para los países africanos • El coste de producción está entre 40 y 80 céntimos de

euro• MSF ha tenido que negociar la compra de millones de

dosis

La ética de las vacunas

• Las vacunas son tan eficaces que hacen desaparecer el problema y crean otros.

• Al desaparecer el riesgo se altera la relación riesgo beneficio

• Al dejar de vacunar el riesgo reaparece• Libertad individual vs bien colectivo.

Los enemigos de las vacunas

• Las asociaciones de paranoides• Los periodistas irresponsables• Los abogados buscapleitos

Bibliografía

• Janeway Inmunobiología• www2.uah.es/problembasedlearning