Discusión de caso clínicoAcadèmia de Ciencies Mèdiques i de la Salut de

Catalunya i de Balears. 9 de junio 2016

Irene Berges-RasoResidente de 3er año de Endocrinología y Nutrición

Hospital Universitari Parc Taulí (Sabadell)

RESUMEN CASO CLÍNICO• Mujer de 46 años que consulta por depresión, astenia, aumento de

peso, debilidad proximal progresiva, amenorrea, fragilidad capilar• EF:

– IMC actual: 22.03 Kg/m2, Índice cintura/cadera: 0.91. (mujeres N 0,71-0,84) --> obesidad abdominal.

– Piel frágil, adelgazada, con hematomas tibiales anteriores– Hirsutismo facial leve– Hiperpigmentación cutánea de color bronce– TA 132/88mmHg

• No refieren toma de corticoides exógenos, se revisa medicación habitual: no interfiere en metabolismo del cortisol

• Analítica general: Na 139.7mmol/L, K 3.4 mmol/L, resto sin alteraciones destacables.

• Estudio Hormonal: FSH 12.53 U/L LH 5.03 Estradiol . 18.06 pg/mLTSH: 2.59, T4L1.12, ACTH 47.86 pg/ml, Cortisol basal 22.89, CLU 1400 ug/24h

SOSPECHA CLÍNICA DE HIPERCORTISOLISMO

SOSPECHA CLÍNICA:NECESARIO CRIBADO

ANAMNESIS

EXPLORACIÓN FÍSICA

SIGNOS Y SÍNTOMAS GUÍA:Aumento de peso-obesidad abdominalDebilidad proximalAmenorreaAsteniaFragilidad capilarHiperpigmentaciónAntecedente de osteoporosis y depresión

SOSPECHA HIPERCORTISOLISMO

REALIZAR TEST CRIBADO(ALTA SENSIBILIDAD, BAJA ESPECIFICIDAD)

DESCARTAR PSEUDO-CUSHINGO HIPERCORTISOLISMO

FISIOLÓGICO

NO REFIEREN INGESTA DE CORTICOIDES EXÓGENOS, SE DESCARTA RELACIÓN CON MEDICACIÓN HABITUAL

A) PUEDEN TENER ALGUNOS SIGNOS DE SC:-EMBARAZO-DEPRESIÓN-DEPENDENCIA ENOL-RESISTENCIA A GC-OBESIDAD MÓRBIDA-DM MAL CONTROLADA

B) RARO QUE TENGAN SIGNOS DE SC:-ESTRÉS FÍSICO (HOSPITALIZACIÓN, DOLOR, CIRUGÍA)-ANOREXIA NERVIOSA, MALNUTRICIÓN-AMENORREA HIPOTALÁMICA-EXCESO DE CBG ( AUMENTA CORTISOL SÉRICO PERO NO CLU)

CRIBADOPARA CRIBADO INICIAL, SE RECOMIENDA 1 DE LOS SIGUIENTES TEST: CORTISOL LIBRE URINARIO X2CORTISOL NOCTURNO SALIVAL X2PRUEBA DE SUPRESIÓN NOCTURNA CON 1 MG DE DEXAMETASONAFRENACIÓN CON DEXAMETASONA (2mg/día 48 h)

1.CLU 1400 ug/24h- > 300 μg/24 horas (3 veces el límite superior del

intervalo de referencia) sugiere diagnóstico SC- < 100 μg/ 24 horas descartan SC- Entre 100-300 μg/24 horas: repetir la prueba o añadir

otro test de cribado.

2. Frenación con 1 mg de dexametasona: Cortisol basal: 22 .8 mcg/dl. Cortisol postfrenación: 19.2 mcg/dl. -Normal si < 1,8 μg/dL.- > 1,8 μg/dL indica falta de supresión fisiológica (sugiere SC)

CRIBADO POSITIVO

2 TEST SCREENINGANORMALES SUGIEREN S. CUSHING

CORTISOL NOCTURNO PLASMÁTICOTEST COMBINADO DXM-CRHTEST DE DESMOPRESINA (sólo para estudios de investigación)

ESTUDIO POST-CRIBADO

-Cortisol a las 23h: 12.8 mcg/dl.

Pacientes con SC no conservan el ritmo circadiano de cortisol: no presentan el descenso fisiológico a medianoche.

Se realiza extracción de sangre para determinar cortisol:-si el paciente está dormido: normal si cortisol < 1,8 mcg/dl-si el paciente está despierto: normal si cortisol < 7,5 mcg/dl

Es aconsejable ingresar al paciente 48 horas antes, para evitar falsos positivos debidos al estrés de la hospitalización

ANTE SOSPECHA CLÍNICA CONFIRMADA…

CRIBADO

CORTISOL LIBRE URINARIOCORTISOL NOCTURNO SALIVALPRUEBA DE SUPRESIÓN NOCTURNA CON 1 MG DEXA/ 2 MG/48HDE DEXAMETASONA

CONFIRMACIÓN

ESTUDIO ETIOLOGÍA¿DEPENDENCIA DE ACTH?

Diagnóstico y diagnóstico diferencial del Síndrome de Cushing. Endocrinol Nutr. 2009; 56(2): 71-84

REPETIR OTRA PRUEBA DE PRIMERA LÍNEACORTISOL NOCTURNO PLASMÁTICOTEST COMBINADO DXM-CRHTEST DE DESMOPRESINA (ESE sólo para estudios de investigación)

MEDIDA DE ACTH BASAL Y/O ESTIMULADA (test CRH)

TEST SUPRESIÓN 8 MG DXM

ACTH 47.86 pg/ml:>20 pg/ml: ACTH-dependiente<10 pg/ml: ACTH-independiente10-20 pg/ml: realizar test CRH

ETIOLOGÍA S. CUSHING ACTH-DEPENDIENTE

• RM hipofisaria: no imágenes sugestivas de adenoma

NECESARIO REALIZAR CATETERISMO DE SENOS PETROSOS

Basado en que la sangre venosa de la hipófisis anterior drena al senocavernoso y de ahí a senos petrosos inferiores.

La medición de ACTH tras estimulación con CRH en muestras obtenidas simultáneamente en senos petrosos inferiores y vena periférica permite objetivar un gradiente de concentración central-periférico:

Indicará si la producción de ACTH es hipofisaria o ectópica

CATETERISMO DE SENOS PETROSOS CON CRH

(ACTH: 0' -CRH- 3' -- 5' -- 10' -- 15'): Seno Petroso Derecho: 35.29 -- 26.95 -- 27.8 -- 29.46 -- 26.14. Seno Petroso Izquierdo: 34.96 -- 39.69 -- 37.01 -- 36.89 -- 24.28 Vena Periférica: 29.56 -- 21.78 -- 25.44 -- 22.29 -- 21.73.

INTERPRETACIÓN:-Un gradiente de ACTH central-periférico ≥ 2 en muestras basales y ≥ 3 tras estimulación con CRHàE. Cushing hipofisario. S de 95-99% y E 91-99%.

-Un gradiente interpetroso ≥ 1,4 sugiere una localización del adenoma en el lado del senopetroso con mayor concentración de ACTH, con eficiencia diagnóstica de detección delateralización de alrededor del 70%

-NO HAY GRADIENTE CENTRAL-PERIFÉRICO TRAS ESTIMULACIÓN CON CRH-NO HAY LATERALIZACIÓN ENTRE SENOS PETROSOS DERECHO E IZQUIERDO

SUGESTIVO DE S. CUSHING ACTH-DEPENDIENTE ECTÓPICO

Diagnóstico y diagnóstico diferencial del Síndrome de Cushing. Endocrinol Nutr. 2009; 56(2): 71-84

TEST SUPRESIÓN 8 MG DXM:

• Cortisol basal plasmático: 21 .6 mcg/dl. Postfrenación: 20.1 mcg/dl:

• Diagnóstico diferencial de S. Cushing ACTH-dependiente:

Disminución del cortisol post-DXM en sangre u orina > 50% respecto al valor basal sugiere producción de ACTH hipofisaria y no ectópica (S 79%, E 67%).

• En 70-80% de adenomas hipofisarios corticotropos hay frenación de secreción de ACTH

• En 70-80% de T. ectópicos productores de ACTH no suprimen (hay más resistencia a esa inhibición)

Diagnóstico y diagnóstico diferencial del Síndrome de Cushing. Endocrinol Nutr. 2009; 56(2): 71-84

S. CUSHING ACTH-DEPENDIENTE ECTÓPICOA FAVOR

• CLU ELEVADO• AUSENCIA DE FRENACIÓN

CON 1MG DE DXM• NIVELES DE ACTH SUGESTIVOS

DE ACTH-DEPENDENCIA• TEST 8 MG DXM SIN

SUPRESIÓN: SUGESTIVO DE ORIGEN ECTÓPICO

• AUSENCIA DE GRADIENTE CENTRAL-PERIFÉRICO Y DE LATERALIZACIÓN SENOS PETROSOS EN CATETERISMO

EN CONTRA

• NO SÍNDROME TÓXICO/ CLÍNICA SUGESTIVA DE TUMOR 1º

• ACTH RELATIVAMENTE POCO ELEVADA

• HIPOPOTASEMIA MUY LEVE• NO ALCALOSIS METABÓLICA• SIGNOS CLÍNICOS MUY

LEVES: HIPERPIGMENTACIÓN LEVE, OBESIDAD ABDOMINAL

• FALTA DE OTROS SIGNOS COMO ESTRÍAS, GIBA

S. CUSHING ACTH-DEPENDIENTE ECTÓPICO

• Solicitar prueba de imagen:TAC torácico-abdominal sin alteraciones significativas, sólo presencia de una glándula suprarrenal izquierda globulosa, sin aumento de tamaño, ni lesiones focales.

• Técnicas de imagen convencionales no localizan el origen ectópico en un 30-50%

Diagnóstico y diagnóstico diferencial del Síndrome de Cushing. Endocrinol Nutr. 2009; 56(2): 71-84

“Con los resultados obtenidos en test bioquímicos y pruebas de imágenessolicitadas, se solicitó una última prueba de imagen que fue la definitivapara el diagnóstico y decidir el tratamiento definitivo".

S. CUSHING ACTH-DEPENDIENTE ECTÓPICO

• 8-18% de todas las causas de S. Cushing

• De ellos, un 30-50% no se localizan con TC/RM

• Además de otro tipo de pruebas de imagen, solicitar: calcitonina, catecolaminas, serotonina y metabolitos, cromogranina o B-HCG

OCTREOSCAN(GAMMAGRAFÍA CON In111) FDG-PETVS

La siguiente prueba diagnóstica de elección sería una gammagrafía con Indio-111 (Octreoscan)

Octreoscan obtuvo una S de 64%, mientras que la del FDG-PET es de sólo un 59,4%.

• Revisión sistemática de series de casos clínicos de SC en los que constan datos individuales del paciente con TAC y/o RM, y una de las siguientes técnicas: Octreoscan, I123MIBG, FDG-PET, F-DOPA PET, Ga 68-DOTATE-PET/TAC o Ga68 –DOTATOC-PET/TAC.

• 231 pacientes en total

• Técnicas de imagen moleculares descubrieron un 79,1% (53/67) de tumores no identificados con radiología convencional (TAC/RM).

• N=43:- 9(21%) Ca bronquial- 9(21%) Tumor microcítico pulmonar- 5(11,6%) Ca medular Tiroides- 3(6,9%) Ca carcinoide tímico- 6(14%) TNE gastroenteropático- 4(9,3%) TNE genitourinario- 3 (6,9%) TNE de origen desconocido metastásico- 4(9,3%) permanecieron ocultos

• Estudios de localización realizados:– TC y/o RM localizaron origen en 25 – Octreoscan identificó el origen en 12 (60%)– FDG-PET localizó el origen en 4

RESPECTO A LA POSIBLE LOCALIZACIÓN DEL TUMOR 1º:

¡Gracias por su atención!