Introducción Se ha observado que hay genes específicos que son capaces de tener un efecto sobre la...
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Introducción
• Se ha observado que hay genes específicos que son capaces de tener un efecto sobre la longevidad de un organismo así como factores como la restricción calórica.
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Introducción
• La longevidad se ve asociada con factores como son alteraciones génicas.
• Ha sido frecuentemente asociada con el factor de crecimiento tipo insulina- I (IGF-1).
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• Ratones que tienen defecto en GH/IGF-1 muestran una reducción de masa corporal, reduce niveles de insulina, mejoran la resistencia al estrés y reducen la incidencia de cáncer.(Sobreregulación de factores de transcripción como FOXO)
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Envejecimiento normal en mamíferos
• Reducción potencial de GH/IGF-1- Atrofia del hueso, músculo esquelético, cardiaco.
- Envejecimiento de otros tejidos.
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Reparación de escisión de nucleótidos(NER)
• Los modelos utilizados con deficiencia en la parte de reparación del DNA.
• Tienen una reducción de IGF-1 en suero
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Supresión de la señalización de IGF-1 por DNA dañado
• ERCC1 y XPF importantes para NER y para la reparación del DNA por cross-link.
• ERCC1- mantenimiento para la integridad del telómero, previniendo la fusión de telómeros.
• ERCC-/- tienen una vida máxima de tres semanas.
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Pluijm et al.
• Modelo deficiente de NER (Csbm/m /Xpa-/-)• En individuos se le conoce como síndrome de
Cockayne.
•Falla de crecimiento•Defectos neurologicos progresivos•Osteoporosis •Corto tiempo de vida
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• (Csbm/m /Xpa-/-) crecimiento retardado
defectos tisularesmuriendo a los 22 días de edad.
• Wild typeniveles de IGF-1 y glucosa más altos
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Monnat (2007)
• La respuesta al daño al DNA incrementa dramaticamente la apoptosis en tejidos en respuesta a varios agentes de daño del DNA.
• Como respuesta de una depleción de XFP hay altas tasas de cáncer pero no apoptosis o senescencia acelerada.
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Monnat
• Baja deficiencia de reparación--- cáncer, no apoptosis
• Alta deficiencia de reparación--- apoptosis, senescencia.
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Conclusiones parciales
• El daño al DNA suprime la señalización de IGF-1, el los dos tipos de ratones mutados.
• El efecto de la reducción de señalización de IGF-1 tiene un papel protector.
• Ésta reducción de señalización en el envejecimiento reduce el daño del estrés metabólico para responder ante éste.
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¿De qué manera la respuesta al daño del ADN suprime la señalización de IGF-1?
• Candidatos para el papel de regulación de la señalización de IGF-1
• p53, p16INK4A
• Inductores de senescencia celular.
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p53
• Proteína de respuesta al daño, activada por numerosos tipos de daño, oxidante, rayos UV.
• Tipos de daño reparables por NER.• Apoptosis, arresto celular.
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• p53 activa transcripcionalmente al gen de la proteína supresora de IGF-1
• Suprime la transcripción de sus receptores.• Sobreregula la transcripción de PETEN• Inhibe a p110 y por consiguiente a PI3K por
ser parte de su complejo.
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¿Si se suprime la señalización de IGF-1 afecta la homeostasis tisular?
• Afecta directamente sobre genes que intervienen en la proliferación y supervivencia celular.
• Sobrerregulación de genes pro-apoptóticos y suprime genes de supervivencia.
• Afecta a nivel de células troncales por lo consecuente, atrofia tisular.• Los niveles de GH/IGF-1 son críticos para la autorenovación y
diferenciación.
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• igf-/- en embras, presenta deformación en la glándula mamaria en desarrollo.
• En un modelo que sobrexpresa p53 se observa defectos en la morofgénesis ductual de la mama.
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¿ Cómo es que la respuesta al daño al DNA afecta la homeostasis tisular?
• La respuesta al daño al DNA tiene un papel anti-proliferativo.• ATR cinasa sensora de la respuesta al daño al DNA.• Ratones deficientes de ésta proteína presentan genotipo progeroide,
ostopenia, atrofia en la piel y baja producción de progenitores hematopoyéticos.
• Los daños que se observaron en ERCC-/- también se vieron en Fancd1, Msh2, y Rad50.
ATR, ATM
ROS niveles comprometidos de HSCActivación de p16INK4A
fenotipo senescente Activación de ARF
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Niedernhofer (2006)
• La acumulación del daño al DNA conduce a una baja en la producción de IGF-1 permitiendo cambios metabólicos .
IGF-1Producción de defensa antioxidanteReparación del DNA
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Conclusiones • La reducción de la señalización de IGF-1 en un ambiente normal:• Producción de ROS• Así como la activación de defensas antioxidantes y daño al DNA• Bajas tasas de células troncales de renovación requeridas en los ratones
deficientes.• La respuesta elevada al daño del DNA inhibe la proliferación de células troncales y
así un fenotipo progeroide.
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