Introducción a la Inmunopatología

Dra. Marielly Herrera MaimonePediatra e Inmunólogo Clínico

marielly.herrera@gmail.com

Introducción a la Inmunopatología: Objetivos

• a) Introducción: De la Inmunología a la Inmunopatología. De la Salud a la Enfermedad

• b) Inmunodeficiencias Primarias: Enfoque General.

• c) Alteraciones Específicas de la Inmunidad humoral, mediada por células, sistema fagocítico y/o del complemento.

• d) Desde las Inmunodeficiencias Primarias a la Autoinmunidad:

• e) Mecanismos Inmunes de Lesión Tisular. Hipersensibilidades (Clasificación de Gell y Coombs)

VIRUS

VIRUS

The_immunesystem.org

Sistema Inmunitario

Inmunomodulación

Treg

Th1

Th17

Th2

Treg

Th1

Th17

Respuesta reguladora: generalidades

Marcha de Disregulación Inmune

INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS

Definición

• Las inmunodeficiencias primarias (IDP) son un grupoheterogeneo de mas de 200 enfermedadescongenitas causadas por alteraciones cuantitativasy/o funcionales de distintos mecanismos implicadosen la respuesta inmunitaria. Están caracterizadaspor una mala respuesta frente a agentes infecciosos,presentando infecciones de repetición y una mayorprevalencia de manifestaciones autoinmunitarias,alergias y enfermedad linfoproliferativa

- Martin-Nalda A. y cols. An Pediatr. 2011;74:74-83.

Células T

• Respuesta Inmune Celular

• Regulación de la respuesta de anticuerpos

• Regulación de otras células T

• Activación de Macrófagos

• Maduran en el timo

Células B

Respuesta Inmune Humoral

Maduran en la Médula Ósea

Producción de Anticuerpos

Los anticuerpos son importantes en los procesos de MEMORIA inmunológica

Células Fagocíticas

Los Neutrófilos (PMN) constituyen la primera línea de defensa y fagocitan bacterias

Macrófagos también son células fagocíticas importantes en TBC y Micobacterias

-Registro LASID 2011

Inmunodeficiencias Primarias (IDP)Sociedad Latinoamericana de Inmunodeficiencias - 2011

Infecciones e IDP

• Bronquitis, Otitis, Sinusitis

• Infecciones Bacterianas Severas(Neumonia, meningitis, sepsis, etc)

• Bronquiectasia

• Abscesos cutáneos

• Linfangitis Bacteriana

• Diarrea persistente severa

• Candidiasis oral Severa

• Neumonia por Pneumocystis jirovecci

• Infecciones Virales Severas Persistentes(incluyendo Varicela Zoster)

Def

icie

nci

a A

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elu

lar

Rezaei N, Aghamohammadi A ,Notarangelo L.. Primary Inmunodeficiency Diseases. Edit. Springer 2008.Nonoyama S. Approach for diagnosis of PIDs. Presentation at IDP International Course LASID 2010

Microorganismos e IDP

Células B

Pneumococos H. influenza

Células TMicobacterias, Virus, CMV,

EBV, VSR, VVZ, parainfluenza,

Pneumocystis j, Histoplasma,

Cryptosporidium, Toxoplasma

FagocitosGram(-): E.coli, Klebsiella,

Pseudmonas, Serratia, Salmonela

Gram(+): Nocardia, Lysteria

Hongos:Aspergillus, Candida

Hongos Candida

Modificado de Nonoyama S. Approach for diagnosis of PIDs. Presentation at IDP International Course LASID 2010

• En la actualidad se han descrito cerca de 200 IDP, en más de 150 se conoce su defecto genético

- Notarangelo et al. J Allergy Clin Immunol 2009;124:1161-78

Inmunodeficiencias Primarias (IDP)

1.- Deficiencias que afectan inmunidad celular y humoral

2. -Deficiencias combinadas con características sindrómicas

3.- Deficiencias predominantemente de anticuerpos

4.- Enfermedades con disregulación inmunológica

5.- Deficiencias en fagocitos (número y/o función)

6.- Deficiencias inmunidad innata

7.- Enfermedades autoinflamatorias

8.- Deficiencias de complemento

9.- Fenocopias de Inmunodeficiencias primarias

Clasificación IDPs (Año 2015)

Fuente: WHO/IUIS (Agosto 2015)

Clasificción de IDP

• IDP Combinadas: Severas o no

• ID Predominantemente de Anticuerpos: Enf de Bruton, CVID, THI, def específica de Ac con concentraciones normales de Igs y Células B.

• Síndromes bien definidos: WAS, ATM, DiGeorge

• Def de Fagocitos: Neutropenias, CGD, CHS

• Def de complemento

Generalidades

Generalidades

Por qué un niño nace con SCID

Receptor Comun

Por qué un niño nace con SCID

Por qué un niño nace con SCID

Inmunodeficiencia Severa CombinadaDisgenesia Reticular

Células NK - Deficiencia de ADA

Células B –

Células NK + Deficiencia RAG1 o RAG2

Células T – Deficiencia cadena γc

Células NK - Deficiencia de JAK3

Células B +

Células NK + Deficiencia de IL7Rα

Células T+ Células B bajas Células NK+ Síndrome de Ommen

Defectos de Anticuerpos

Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X o Enf de Bruton

• CVID: ESID 2004 (www.esid.com)

Probable: Hombre o mujer con disminución pordebajo de 2 SD de 2 de las 3 principales isotipos de inmunoglobulinas (IgG, IgM o IgA), además de los siguientes criterios:

• Inicio después de los 2 años

• Ausencia de isohemaglutininas o pobre respuesta a vacunas

• Descartado causas secundarias de hipogammaglobulinemia

Inmunodeficiencia Común Variable

http://www.uv.es/derma/CLindex/CLatopia/CLatop15.html

Síndrome de Wiskott Aldrich

Ataxia Telangiectasia

Sindrome de DiGeorge

Embriogénesis, cresta neura, Arcos y bolsas faríngeas, Deleción cromosoma 22q11.2

Enfermedad GranulomatosaCrónica (CGD)

• Es una Inmunodeficiencia primaria producidapor la ausencia o disfunción del sistemaenzimático NADPH oxidasa en las célulasfagocíticas, este sistema es responsable de laproducción del estallido respiratorio. 60-70%ligado a X (gen CYBB) Pueden afectarse mujeres(formas AR) Incidencia 1: 200.000

Seger, RA. Modern management of chronic granulomatous disease. British J Haematol. 2008;140:255-266

gp91-phox

gp22-phox

gp47-phox

gp40-phox

gp67-phox

Estallido Respiratorio

(Respiratory Burst)

1

gp91-phox

gp22-phox

gp47-phox

gp40-phox

gp67-phox

Estallido Respiratorio

(Respiratory Burst)

2

gp91-phox

gp22-phox

gp47-phox

gp40-phox

gp67-phox

Estallido Respiratorio

(Respiratory Burst)

3

gp91-phox

gp22-phox

gp47-phox

gp40-phoxgp67-phox

Estallido Respiratorio

(Respiratory Burst)

4

gp91-phox

gp22-phox

gp47-phox

gp40-phoxgp67-phox

Estallido Respiratorio

(Respiratory Burst)

5

NADPH

gp91-phox

gp22-phox

gp47-phox

gp40-phoxgp67-phox

Estallido Respiratorio

(Respiratory Burst)

6

NADPH

gp91-phox

gp22-phox

gp47-phox

gp40-phoxgp67-phox

Estallido Respiratorio

(Respiratory Burst)

7

NADP-

2H+

gp91-phox

gp22-phox

gp47-phox

gp40-phoxgp67-phox

Estallido Respiratorio

(Respiratory Burst)

8

NADP-

2H+

gp91-phox

gp22-phox

gp47-phox

gp40-phoxgp67-phox

Estallido Respiratorio

(Respiratory Burst)

9

NADP-

2H+O2

O2-

Cl-

HOCl-H2O2

Enfermedad Granulomatosa Crónica (CGD)

Seger, RA. Modern management of chronic granulomatous disease. British J Haematol. 2008;140:255-266

Síndrome de Chediak Higashi

(2) Ramirez-Duque, Merino F. The Chediak-Higashi Syndrome: Description of a cluster in a Venezuelan Andean Isolaled region. J Med. 1982:13(5-6): 431-51

VesicularTransport

Chediak-Higashi Syndrome

Olkkonen VM, Ikonen E. N Engl J Med. 2000 Oct 12;343(15):1095-104

- 60 mutaciones- 2 tipos: Citotoxicidad

Autoinmunidad en IDP

Autoinmunidad

Suceptibilidad ainfecciones

Verbsky. T regulatory cells in PID. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2011 December ; 11(6): 539–544.

Autoinmunidad e IDP

• 1.- Defectos de los mecanismos de inmunotolerancia:

• Central: APECED

• Periférica: HIGM, CVID y IPEX

• 2.- Defectos en la inmunoproliferación y supervivencia:

• Inmunoproliferación: S. Omnen y S. De Di George

• Apoptosis: ALPs

• 3.- Defectos en las vias de señalización intracelular: WAS

• 4.- Defectos del Clearence antigénico: IgAD y Complemento

Akirav. Nature Reviews Endocrinology. 2011, 7. 25- 33

Tolerancia Central: APECED

APECED

Husebye. J Int Med. 2009. 514-529

100%

84%

64%

88%

100%

IPEX: Inmunodisregulación, Poliendocrino y enteropatía, ligada al X.

• Desde el nacimiento enfermedad inflamatoria intestinal y eczema (mayor exposición a gérmenes)

• Retraso en el desarrollo, DM-1, Tiroiditis, Addison,alergias alimentarias y citopenias autoinmune.

12 Signos de Sospecha de IDP

Inmunodeficiencias Primarias

Shearer WT, Cunningham-Rundles C. Images in Immunodeficiency. J. Allergy Clin Immunol 2007;120:982-4.

Registro Parcial de IDPVenezuela 2011 - 2014

Registro Parcial de IDP

• Fuente: Red Venezolana de IDP

• Años: 2011-2014

• Total de pacientes registrados: 81 pacientes

• De 81 pacientes 22 reciben IVIG

Venezuela 2011-2014

Registro Parcial de IDP

Femenino48%

Masculino52%

Venezuela 2011-2014

Registro Parcial de IDP

0

5

10

15

20

25

30

35

<1 1-5 6-10 11-15 16-20 >20

Pac

ien

tes

( %

)

Edad

Venezuela 2011-2014

Registro Parcial de IDP

Defectos Autoinflamatorios

4%

Deficiencias de Anticuerpos

43%

Deficiencias de Fagocitos

20%

Enfermedades de Inmunodisregulación

5%

Inmunodeficiencias Combinadas

10%

Inmunodeficiencias Combinadas con

caracteristicas asociadas o Síndromes

18%

Venezuela 2011-2014

Herramientas Diagnósticas en IDPs

Herramientas Bibliográficas

Presentación Dra. Español, Curso Avanzado Inmunología, UCV 2011

Gell y Coombs: Hipersensibilidad

Las Inmunodeficiencias....