INTRODUCCIÓN A LA GENÉTICA CLÍNICA

TEMA 1: ENFERMEDADES CROMOSÓMICAS AUTOSÓMICAS

CAMPO 1

1.- ¿Es posible diagnosticar el Síndrome de Down durante las etapas embrionaria y/o fetal?

Si, El diagnóstico prenatal para detectar embarazos de fetos con síndrome de Down se basa actualmente en dos tipos de pruebas diagnósticas:

a) Las pruebas de presunción o sospecha, de naturaleza no invasiva; es decir, no se actúa directamente sobre los órganos femeninos relacionados con el embarazo por lo que no ofrecen riesgo de aborto.

b) Las pruebas de confirmación, de naturaleza invasiva, mediante las cuales se obtienen células fetales con las que se realiza posteriormente el cariotipo. La técnica va asociada a un pequeño aumento en el riesgo de aborto.

Tipos de pruebas diagnósticas El diagnóstico prenatal para detectar embarazos de fetos con síndrome de Down se basa actualmente en dos tipos de pruebas diagnósticas:

a) Las pruebas de presunción o sospecha, de naturaleza no invasiva; es decir, no se actúa directamente sobre los órganos femeninos relacionados con el embarazo por lo que no ofrecen riesgo de aborto.

b) Las pruebas de confirmación, de naturaleza invasiva, mediante las cuales se obtienen células fetales con las que se realiza posteriormente el cariotipo. La técnica va asociada a un pequeño aumento en el riesgo de aborto.

1. Pruebas de presunción o sospechaLas pruebas de presunción o sospecha consisten, a su vez, en dos tipos de pruebas:

a) El análisis bioquímico b) El análisis ecográfico o ultrasonográfico del feto

Ninguna de las pruebas de presunción tiene un valor diagnóstico definitivo. El cálculo de su valor probabilístico exige realizar operaciones estadísticas que contemplen tanto la edad gestacional como la edad cronológica de la madre. Su valor presuntivo significa que posee un tanto por ciento de aciertos, es decir, que el dato considerado como positivo (el feto tiene síndrome de Down) es confirmado por la existencia real de una trisomía del cromosoma 21 analizada mediante cariotipo. Pero, a su vez, poseen un tanto por ciento de falsos positivos, es decir, el dato considerado como positivo (el feto parece tener síndrome de Down) no es después confirmado por el diagnóstico del cariotipo.Lógicamente, una prueba presuntiva será tanto más fiable y valiosa cuanto mejor haya demostrado que su probabilidad de que el feto tenga síndrome de Down ha sido después confirmada, y cuanto menos falsos positivos ofrezca. Pero aun así, la confirmación definitiva exige siempre la realización del análisis del cariotipo. ¿Por qué, entonces, se realizan pruebas presuntivas? Porque son más sencillas de realizar, son inocuas, ofrecen

datos inmediatos, y permiten reservar la realización de las pruebas invasivas, más arriesgadas, sólo para los casos que son realmente sospechosos.

El tipo de técnicas que se realizan en las pruebas presuntivas varía según la edad gestacional del embarazo. En la actualidad son de dos tipos:

a) Pruebas realizables durante el primer trimestre de embarazo:

• Medición de la translucencia nucal del feto mediante ecografía. Es importante la edad gestacional. La edad que ofrece datos más garantizables se encuentra entre la 11ª y la 13ª semana de embarazo.

• Análisis bioquímico de los siguientes productos –son llamados marcadores– en la sangre de la madre:

o Proteína A del plasma sanguíneo asociada al embarazo (PAPP-A)o La subunidad beta libre de la gonadotropina coriónica humana (fßhCG)b) Pruebas realizables durante el segundo trimestre de embarazo

• Análisis bioquímico de los siguientes marcadores en la sangre de la madre:

oAlfa-fetoproteínaoGonadotropina coriónica humana totaloEstriol no conjugadooInhibina A

El análisis de los tres primeros productos se llama “prueba triple”; el análisis de los cuatro se llama “prueba cuádruple”.

• Estudio ecográfico de diversos signos que ya no es la translucencia nucal. Por ejemplo: hueso de la nariz, malformaciones de órganos (corazón, tubo digestivo), calcificaciones hepáticas, tamaño de huesos largos, etc.En el momento actual, existe un esfuerzo decidido por asegurar la fiabilidad de las pruebas presuntivas del primer trimestre, con el fin de anticipar cuanto antes la posibilidad de que el feto tenga síndrome de Down. Como ya se ha indicado, la positividad de estas pruebas es la que conducirá a la realización de las pruebas diagnósticas definitivas, que en el primer trimestre requiere la biopsia de las vellosidades coriónicas y en el segundo la amniocentesis.El resultado de este “rastreo” es un coeficiente de riesgo, una posibilidad sobre X de que el feto tenga síndrome de Down. Se considera que un riesgo es alto cuando éste es superior a 1/250 en el primer trimestre y superior a 1/270 en el segundo. Es decir, una posibilidad entre cien (1/100) sería un riesgo alto, mientras que una entre quinientas (1/500) sería un riesgo bajo. Como ya hemos dicho, las pruebas son presuntivas, no diagnósticas. El índice de falsos positivos suele ser del 5%; la tasa de detección varía según el tipo de pruebas del primer y segundo trimestre que se combinen. Recientemente se dan valores que oscilan entre el 70 y el 90%

2. Pruebas invasivasSu objetivo es obtener células fetales en las que se puede detectar la presencia de la trisomía del cromosoma 21, sea total o parcial (translocación).

Los principales criterios que hacen pertinente el diagnóstico prenatal invasivo son:

a) la madre tiene una edad superior a los 35 añosb) las pruebas presuntivas arrojan un valor positivo (superior al 1/250 o 1/270)c) hay antecedentes directos de patología genéticad) existe una anomalía ecográfica de riesgoLa obtención de las células se realiza mediante las siguientes técnicas:

a) AmniocentesisSe realiza esta técnica generalmente en las semanas 14 a 17 del embarazo, aunque también se puede ejecutar antes o después de esta fecha. La amniocentesis comporta algunos riesgos inherentes a la técnica, como son el aborto, una lesión al feto o infección en la madre. No obstante, se trata de un procedimiento que en general es relativamente inocuo. Una vez obtenidas las células, se analiza en ellas si existe un tercer cromosoma 21. Para ello se pueden seguir tres métodos:• El cariotipo• Hibridación in situ por fluorescencia (FISH)• QF-PCR

b) Biopsia de las vellosidades coriónicasLa prueba consiste en la obtención de una pieza de tejido placentario por vía vaginal o a través del abdomen, generalmente entre la 8ª y la 11ª semana de gestación. Hasta ahora, los estudios han demostrado que el riesgo es ligero pero no significativamente mayor que el de la amniocentesis.

c) CordocentesisEs un método excepcional que consiste en la punción del cordón umbilical a través de la pared del vientre de la madre para obtener sangre fetal directa. Su riesgo de pérdida fetal es mayor que los anteriores métodos (3%).

2.-Revise las pruebas o exámenes propuestos para detectar cromosomopatías y responda:

a) ¿Qué utilidad tiene el árbol genealógico?La elaboración de un heredograma constituye un componente esencial en la historia clínica en Genética, la cual constituye el primer paso para investigar una posible enfermedad de etiología genética. El heredograma permite identificar en muchos casos un posible patrón de herencia monogénica. Sirve para determinar que tipo de herencia presenta la patología. Casos concretos de su importancia ocurren cuando en algunos casos, el carácter estudiado no se observe en algún miembro de la familia por lo que constituiría un carácter totalmente nuevo (mutaciones de novo), también observarse que enfermedades son propensas de adquirirse (diabetes, alzheirmer, Parkinson, etc), además también serviría para pronosticar algún rasgo desfavorable en un posible descendiente (asesoramiento genético).

Se dice que el heredograma debe ser completo, es decir debe contar con información acerca abortos espontáneos o inducidos, nacidos muertos pues ellos fueron posiblemente afectados por una enfermedad genética que puede ser de nuestro interés.

b) ¿Qué utilidad tiene el cariotipo?

El cariotipo es el ordenamiento de los cromosomas de una célula metafásica de acuerdo a su tamaño y morfología. El cariotipo provee una gran cantidad de información sobre la constitución cromosómica de la célula. Las translocaciones, deleciones e inversiones son anormalidades de la estructura cromosómica que pueden ser estudiadas, junto con las anormalidades en el número de cromosomas, al analizar el cariotipo.

c) ¿Qué utilidad tiene el PCR y el FISH en estos casos? El diagnóstico de enfermedades hereditarias presentes en el genoma es un

proceso largo y complicado que puede acortarse significativamente gracias a la PCR. Cada uno de los genes prueba se pueden amplificar mediante sus correspondientes primers y posteriormente secuenciar para detectar la existencia de mutaciones.

La FISH puede usarse sobre células en metafase para detectar microdeleciones específicas más allá de la capacidad de resolución de la citogenética de rutina, o para identificar material extra de origen desconocido. Puede también ser de ayuda en casos donde es difícil determinar mediante la citogenética de rutina si un cromosoma tiene una deleción simple o si está implicado en una reorganización sutil o compleja. Además, la FISH de metafase puede detectar algunos de los reordenamientos específicos que se observan en ciertos tipos de cáncer.

La FISH se puede usar sobre células en interfase para determinar el número de copias de uno o varios cromosomas, así como para detectar algunas reorganizaciones específicas que son características de ciertos tipos de cáncer. La ventaja principal de la FISH de interfase es que se puede realizar muy rápidamente si es preciso, normalmente en 24 horas, porque no requiere crecimiento de las células.

d)¿En qué estado se encuentra la investigación de células fetales y/o ADN fetal en sangre materna para la detección de cromosomopatías?

el análisis bioquímico tanto de amniocentesis como el de vellosiddes coriales constituyen un aborfaje bioquímico tradicionalque esta siendo reemplazada or el uso de secuencias de ADN en estudios de ligamiento, o por identificación e mutaciones especificas.

Campo 2. Origen de las cromosomopatías

1.- Revise el origen de las cromosomopatías:

a) ¿Cuáles son las formas en que se originan las cromosomopatías? Haga una lista indicando la frecuencia en porcentajes

Entre las formas en que se originan las crosomopatías son por delecciones, traslocaciones, mosaicismos, aneuploidías, poliploidías.

No hay porcentajes concretos con respecto a la frecuencia de las cromosomopatías entre sí, pero las aneuploidías y las delecciones son más frecuentes, por ejemplo, que los mosaicismos y las poliploidías.

b) ¿Qué es un defecto en la disyunción de los cromosomas? Haga una lista de los momentos y de las formas en que se pueden producir tanto en la división celular mitótica como en la meiótica.

La no disyunción cromosómica se refiere al fenómeno que ocurre ya sea durante la mitosis o la meiosis que consiste en la no separación de un cromosoma del otro, es decir, dos cromosomas se dirigen a un mismo polo, en vez de uno ir al polo opuesto del otro.

Entre los momentos en que pueden ocurrir estas no disyunciones están los siguientes:

Durante la mitosis:

-Anafase de la mitosis

Durante la meiosis:

-Anafase de la meiosis I-Anafase de la meiosis II

c) ¿Qué es el mosaicismo? Cuál es la teoría que explica su producción. Haga un flujograma de la misma.

Los mosaicismos pueden definirse como la presencia de dos o más líneas celulares en un individuo o en un tejido con diferente constitución genética, pero derivadas del mismo cigoto. La teoría que explica el mosaicismo, en el caso del Síndrome de Down, por ejemplo, está relacionada con la no disyunción de las cromátidas en la segunda división mitótica durante el desarrollo embrionario.

Por ejemplo, en el cigoto humano las dos cromátidas del cromosoma 21 no se separan en la segunda división mitótica se originará un cigoto con cuatro células, de las cuales dos tendrán 46 cromosomas, una 47 cromosomas y la otra 45 cromosomas. La línea monosómica probablemente no continúe adelante en el desarrollo embrionario, por lo que el embrión mostrará un 33% de mosaicismo para la trisomía del cromosoma 21.

XX

XX

XX

XXX

X

XX

Trisomía

Monosomía

Disomía normal

d) ¿Qué es una translocación de cromosomas no homólogos? ¿Cómo se produce?

Es el paso de material genético de un cromosoma a otro cuando la rotura es en, al menos dos cromosomas no homólogos con el respectivo intercambio de fragmentos. A este tipo de traslocación se le denomina recíproca.

Se produce al inicio de la meiosis, cuando los cromosomas portadores de las traslocación no pueden formar bivalentes. En cambio originan una formación conocida como cuadrivalente paquiténico. La clave está en que cada cromosoma tiene que alinearse con su homólogo cuadrivalente.

e) Haga un flujograma para explicar la producción de la translocación entre los cromosomas 14-21?

Con respecto a la traslocación de los cromosomas 14-21, generalmente es un tipo de traslocación robertsoniana que se produce por la rotura de dos cromosomas acrocéntricos(13, 14, 15, 21 y 22) por o cerca de sus centrómeros, ocurriendo una fusión céntrica, es decir, una fusión de sus brazos largos, n tanto que los cortos se pierden (sólo contienen genes para ARN ribosómico, codificado por otros acrocéntricos).

XX

1era división mitótica

2nda división mitótica Disomía normal

f) ¿Cuáles serían los genotipos de los gametos del progenitor portador si sus células germinativas estuvieran afectadas en un 100%? Para explicar, haga un esquema de la meiosis de las células germinativas de la persona afectada.

El esquema de los gametos del portador de una traslocacción robertsoniana de los cromosomas 14-21 sería la siguiente:

g) En esta pareja, ¿Cuál es la probabilidad de que un nuevo hijo o hija pueda presentar T21? Presente todas las probabilidades en porcentajes.

Con los datos brindados, se podría deducir que el padre tiene una traslocación 14-21 balanceada. Es decir es portador de la mutación. Con los cuadros puestos arriba, el porcentaje fenotípico de sus hijos sería el siguiente:

-Normales: 50% (25% normales, 25% portadores)-Con Síndrome de Down: 25%-Inviables para la vida: 25%

Portador de traslocacción 14-21

Ordenamiento de los cromosomas 14 y 21 en la meiosis I

Gametos probablesSi los gametos A y B son fecundaos saldrán individuos normales (siendo A normal, y B portador). Sin embargo, si el gameto C es fecundado, saldrá un individuo con síndrome de Down. La fecundación de los gametos D, E, F no producirán cigotos inviables por la anormalidad de los cariotipos.

Campo 3. El cromosoma 21: su genoma y características en relación al Síndrome de Down.

1.-El genoma del cromosoma 21 y el síndrome Down

a) Presente en un esquema el genoma del cromosoma 21

b) Haga otra lista de las regiones cromosómicas y de los genes que están implicados en las características del Síndrome Down.

El cromosoma 21 contiene alrededor de 225 genes. Se considera que algunos de ellos, localizados en la denominada región crítica para el Síndrome de Down (SD), contribuyen a la patogenia del síndrome; aunque la función específica de la mayoría de sus productos permanece aún desconocida y es objeto de intensas investigaciones.En la Tabla se señala un grupo de genes frecuentemente vinculados a las manifestaciones clínicas de SD. La ubicación o locus de algunos de ellos dentro del cromosoma 21 puede observarse en la figura.

TABLA . Lista parcial de genes vinculados al fenotipo del SD56-62

FIGURA. Esquema del cromosoma 21. A la derecha de la figura: ampliación de la región distal del brazo largo (q) comprendida entre 21q21.2 y 21q22.3 con genes detectados dentro de ella.

.2.- El fenotipo del Síndrome de Down

a) Haga una lista detallada de todos los defectos encontrados en el Sindrome de Down según sean estos : morfológicos, histológicos, bioquímicos o funcionales.MORFOLÓGICOS; Los niños con SD se caracterizan por:

CABEZA y CUELLO: leve microcefalia con braquicefalia y occipital aplanado. El cuello es corto.CARA: los ojos son “almendrados”, y si el iris es azul suele observarse una pigmentación moteada, son las manchas de B r u s h f i e l d. Las hendiduras palpebrales siguen una dirección oblicua hacia arriba y afuera y presentan un pliegue de piel que cubre el ángulo interno y la carúncula del ojo (epicanto). La nariz es pequeña con la raíz nasal aplanada. La boca también es pequeña y la protusión lingual característica. Las orejas son pequeñas con un hélix muy plegado y habitualmente con ausencia del lóbulo. El conducto auditivo puede ser muy estrecho.

MANOS Y PIES: manos pequeñas y cuadradas con metacarpianos y falanges cortas(braquidactilia) y clinodactilia por hipoplasia de la falange media del 5º dedo.Puede observarse un surco palmar único.En el pie existe una hendidura entre el primer y segundo dedo con un aumento de la distancia entre los mismos (signo de la sandalia).GENITALES: el tamaño del pene es algo pequeño y el volumen testicular es menorque el de los niños de su edad, una criptorquidia es relativamente frecuente en estos individuos.

HISTOLÓGICOS; La piel es redundante en la región cervical sobretodo en el período fetal y neonatal. Puede observarse livedo reticularis (cutis marmorata) de predominio en extremidades inferiores. La principal característica cutánea de los pacientes con SD está representada por la xerosis, la cual en muchos casos predispone enfermedades cutáneas como foliculitis, dermatitis atópica y micosis superficiales entidades autoinmunes como el vitíligo y la alopecia.

BIOQUÍMICOS O FUNCIONALES;   Entre el 35 y el 45% de los niños con SD padecen algún tipo de cardiopatía susceptible de control cardiológico o corrección quirúrgica14. La alteración más común  son los defectos de la pared AV, El desarrollo físico es más lento que en los grupos poblacionales por edad y sexo de niños no afectos de SD. Por ello, las medidas pondoestaturales deben ser referidas a estándares específicos para niños con SD.    La prevalencia de obesidad en este grupo es mayor que en la población general y debe ser considerado un problema de salud. Aproximadamente el 60% de individuos con SD presentan a lo largo de su vida alguna alteración ocular susceptible de intervención. Los problemas más frecuentes son la hiperopía en menores de 5 años, astigmatismo entre los 5 y 12 años y las anomalías del iris

b) Haga otra lista de los mismos defectos clasificándolos ahora por aparatos y sistemas

APARATOS:

Malformaciones del aparato digestivo: Atresia Duodenal/Estenosis (50%), Ano imperforado (20%), Enfermedad de Hirschsprung (Mega colon aganglionar) (10%), Fistula traqueoesofágica (9%), Estenosis pilórica (6%), Malrotación (4%), Otras (páncreas anular) (1%)

Malformaciones del aparato respiratorio. Modificaciones del desarrollo pulmonar y una reducción ó modificación de la función ventilatoria. También el conducto nasal suele ser muy pequeño, por lo tanto, es fácil que se obstruya, por lo cual el niño empieza a respirar por la boca e incrementa el riesgo de infecciones.

Otro factor de infecciones frecuentes es el tamaño de las amígdalas (anginas) y del tejido adenoideo (hipertrofia).

Malformaciones del aparato urinario. Falta de control de los esfínteres. Aparato endocrino. Hipotiroidismo Congénito, Hipotiroidismo (El cual puede

presentarse conforme la edad avanza).

SISTEMAS:

Sistema nervioso central. Se pueden presentar alteraciones de crisis convulsivas, síndrome de West, espasmos infantiles, dificultad motora, conducta hiperquinetica y rasgos de autistas.

Malformaciones del sistema circulatorio: Entre las más frecuentes Defecto Septal atrioventricular (59%), Defecto Septal ventricular (19%), Defecto Septal atrial (9%), Tetralogía de fallot (6%), Persistencia de Conducto arterioso (4%), Otras (3%).