Edurne Ruiz Lázcoz.

Introducción.

Respuesta inmunitaria.

La respuesta inmunitaria son todos los mecanismos que tiene el organismo

para defenderse frente a patógenos externos. Existen dos tipos de respuesta

inmunitaria: la innata y la adquirida, pero cuando hacemos referencia al

término de inmunología, nos estamos refiriendo a la respuesta adquirida. A

pesar de ser dos tipos de respuesta diferentes, la innata no es menos

importante.

Las diferencias más importantes de estos dos tipos de respuesta inmunitaria

son:

Que la innata es mucho más primitiva y por tanto se da en organismos

muchos más simples que en los que se da la adquirida.

Que la innata es inespecífica mientras que la adquirida es específica lo

que quiere decir que ante diferentes tipos de antígenos la innata da

lugar a las mismas respuestas, mientras que la adquirida elabora una

respuesta para cada tipo.

La respuesta adquirida tiene memoria inmunológica, lo que quiere decir

que la segunda vez que el organismo entre en el cuerpo la respuesta

será más rápida y más potente (entre otras características).

Algo muy importante también es que la respuesta innata induce la

adquirida. Si en un organismo no se da en primer lugar la innata,

tampoco se dará la específica.

Edurne Ruiz Lázcoz.

No debemos diferenciar entre respuesta celular y humoral.

En los dos tipos de respuesta (innata y adquirida) existen tanto factores solubles

como células pero no está bien diferenciar entre respuesta humoral y celular

porque los factores solubles que pertenecerían a la humoral en realidad son

productos de las células

Los mecanismos de defensa innatos como ya hemos dicho son los más

sencillos, y no nos tenemos que olvidar de que lo son también la piel, todos los

epitelios, las secreciones de estos, las lágrimas el jugo gástrico… Todos estos

son mecanismos de defensa de la respuesta innata.

Respuesta innata.

Células de la respuesta innata.

Hay dos tipos de células en la respuesta innata: los fagocitos, y las células NK

(natural killer).

Los fagocitos se encargan de la fagocitosis, y este grupo de células incluye a

los monocitos macrófagos (poco abundantes) y linfocitos neutrófilos (muy

abundantes en la sangre).

Fagocitosis.

La fagocitosis implica la captación del patógeno, pero no es una captación al

azar sino que se da por interacción ligando receptor. Empieza porque un

patógeno es reconocido por los receptores de los fagocitos lo que hace que

se de todo el proceso de fagocitosis hasta la destrucción del patógeno en el

interior de la célula. Para que se dé la muerte del patógeno la vacuola tiene

que crear intermedios metabólicamente activos de oxígeno y de nitrógeno,

que son los que realmente matan a la bacteria.

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Esta célula que ha captado el patógeno y ha realizado todo el proceso se

activa.

Las células NK son un tipo de

linfocitos (células clave de la

respuesta adquirida) pero no

similares a los normales, a los

más conocidos. Son células

citotóxicas, lo que quiere

decir que matan a otras

células. Además son muy

peculiares incluso

morfológicamente porque

contienen unos gránulos muy

característicos. Cuando una

célula NK reconoce un

target, se fusiona con la

célula afectada y produce

su muerte liberando dichos

gránulos en su interior.

Hay otro tipo de células también llamadas ILC

(células linfoides innatas) que no son linfocitos

pero que se comportan funcionalmente como

estos. Se parecen por ejemplo en la

producción de factores solubles llamados

citoquinas. Estos factores son producidos por

muchos tipos celulares y desempeñan muchos

papeles en la respuesta inmune. Con esto

queremos decir que las citoquinas no son

exclusivas de la respuesta adaptativa, sino que

también están presentes en la innata.

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Factores solubles.

Los factores solubles de la respuesta innata son por ejemplo la lisozima, el

complemento (serie de proteínas que siempre son las mismas que cuando se

activan dan lugar siempre al mismo proceso, está en todos los procesos

inmunológicos del sistema innato), proteínas de la fase aguda (aquellas que

en situaciones de estrés de cualquier tipo, se dice que el mecanismo entra en

fase aguda probablemente por citoquinas el hígado empieza a producir

proteínas a cantidades mayores que de normal.

Hay muchas proteínas de fase aguda, pero hay una muy importante que se

llama proteína C reactiva y que se valora mucho en clínica porque en

enfermos en fase crítica

medir los niveles de esta

proteína nos indican el

estado de este. Es de una

familia de proteínas

llamada pentosinas y que

está implicada en

defensa celular. Esta

proteína se une a

componentes

bacterianos, a la

fosfocolina

concretamente y activa

al complemento. La idea

es que son proteínas que

en determinados

momentos se disparan

como forma de potenciar

mecanismos defensivos.

Sistema innato.

Mecanismos defensivos.

Hubo unos investigadores que estudiaron el desarrollo dorsoventral de la

mosca. Estudiando que genes se encargaban de ello descubrieron unos que

encajaban con las características necesarias. Para comprobarlo realizaron la

extracción de estos genes a unas moscas estudio y el resultado fue que este

desarrollo de daba erróneamente, por lo que habían encontrado los genes

encargados del desarrollo dorsoventral.

Edurne Ruiz Lázcoz.

Una vez encontrado esto, observaron con sorpresa que casi todas las moscas

se morían por hongos, por lo que llegaron a la conclusión de que los genes

que habían eliminado controlaban mecanismos de defensa ya que

codificaban para proteínas (a las que llamaron toll) que reconocen patógenos

y causan una cascada de señalización intracelular de manera que se activan

factores de transcripción que hacen que la célula sintetice productos de

defensa. Es por ello que si eliminaban estos genes, las moscas se quedaban sin

defensas. Habían descubierto un sistema de reconocimiento de patógenos.

Una vez esto se demostró, para seguir avanzando, se realizaron los mismos

experimentos en ratón y también encontraron las proteínas toll. Finalmente

estudiaron lo mismo en seres humanos obteniendo la misma respuesta. Este

sistema en humanos se descubrió en el año 97, sabían que también había unos

genes que codifican para unas proteínas que reconocen patógenos. Estas

proteínas en humanos se llamaron toll like receptors.

Modulación de la respuesta adaptativa.

El sistema innato ve microorganismos mediante un sistema PRR (receptores

reconocedores de patrones) que reconocen unos patrones moleculares

asociados a patógenos (PMAP). Los patógenos expresan proteínas que son

reconocidas por los PRR.

Hay patógenos que comparten patrones moleculares, cada patógeno no

tiene un patrón propio por lo que un sistema PRR puede reconocer diferentes

tipos de patógenos siempre que compartan el patrón molecular.

Este mecanismo implica la activación del sistema innato, de la célula

fagocítica que capta al patógeno. Este es el mecanismo de activación, la

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interacción de los receptores con los patrones. Este es también el mecanismo

que conecta la respuesta innata con la adquirida.

Activación del sistema innato y conexión con la inmunidad

adquirida.

Las células de la respuesta innata expresan en su membrana PRRs encargados

de reconocer patógenos. Cuando reconoce dicho patógeno (con el patrón

molecular adecuado) se produce una interacción de ambos que lleva a la

interiorización de este con la posterior formación del fagolisosoma y su

eliminación. Esta es la manera que tenemos de eliminar patógenos. Lo más

interesante es que las células de la respuesta innata son también células APC

(células presentadoras de antígenos) porque además de eliminar el patógeno

coge “pedacitos” de proteínas de este y las expone en su propia membrana

mediante la asociación con unas proteínas propias de membrana que se

llaman MHC (complejo principal de histocompatibilidad). Estas proteínas son

necesarias para poder exponer los patógenos.

Esto ocurre de esta manera porque los linfocitos T (células de la respuesta

adaptativa) solo responden a los antígenos cuando son presentados por este

tipo de célula. Las células T tienen unos receptores TCR (T cell receptors) que es

el que se encarga de reconocer a los antígenos unidos a MHC.

La respuesta adaptativa ve al antígeno a través de la respuesta innata y se

pone en marcha también gracias a ella.

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Para designar esta característica de las células T de dice que tienen

restricción MHC para la respuesta inmunitaria. Están restringidas porque solo

ven antígeno con MHC. Este es el punto de conexión entre los dos tipos de

respuesta, la innata es el inicio de la adaptativa.

TLR.

Es la familia más conocida de los PRR, moléculas que reconocen patrones

moleculares asociados a patógenos en las células T. Son dominios repetidos

ricos en leucina y tienen una parte intracelular muy importante señalizadora.

Tienen una estructura inmunológicamente bien conocida. Hay muchos TLR:

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TLR 2 por ejemplo reconoce muchas cosas, sobre todo lipoproteínas. No

reconoce algo concreto, sino patrones generales ya que estas

lipoproteínas pueden aparecer en muchos patógenos.

TLR 1 y TLR6 no se conocen bien, van asociados a TLR 2 y reconocen

lipopéptidos.

TLR 5 reconoce flagelina.

TLR 3 y TLR9 son especiales, porque de normal se expresan en la

membrana pero estos están en el citosol, reconocen cosas

citoplasmáticas: TLR3 reconoce RNA de doble hebra (que solo tienen los

virus), y el TLR9 reconoce DNA CpG que tampoco se da en mamíferos.

Estos son mecanismos de defensa que reconocen virus en el interior de

las células.

TLR4 es el primero que se conoció y también el más conocido. Tiene la

estructura típica que ya hemos dicho, en general suelen ser

heterodímeros. Es de membrana y reconoce muchas estructuras, pero

esencialmente reconoce LPS de bacterias gram negativas (estas

bacterias crean infecciones muy graves, por lo que que haya un sistema

de reconocimiento de estas es muy interesante). EL receptor de LPS

está formado por una molécula reconocedora CD14 y un complejo

señalizador que es el TLR4/MD2. Por lo que el TLR4 solo no lo receonoce,

necesita de estas otras proteínas para ello.

CD14 es importante porque es una de las moléculas por las que

reconocemos a los monocitos macrófagos.

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Reconocimiento de LPs: Para

que pueda ser reconocido tiene

que ir unido a una molécula

circulante formando un

complejo. Este complejo es

reconocido por CD14 (asociado

a un homodímero de TLR4) y la

señal es transmitida al interior

por TLR4. Las células que hacen

esto pueden ser los monocitos

macrófagos.

Cuando el macrófago se activa libera citoquinas como IL1beta y TNA alfa

(estas son proinflamatorias) que en este caso va a promover inflamación.

También libera IL12 que promueve la diferenciación de los linfocitos, es decir,

promuever la respuesta adaptativa. (estas citoquinas también las veremos más

adelante) dibujo más arriba.

Sistema adaptativo. La respuesta inmune nos defiende frente a patógenos, y para ello tiene que

hacer dos cosas esenciales:

Reconocer al agresor

Responder.

Tiene que reconocer tanto lo extraño como lo propio, y en este último caso

tolerarlo. Tenemos que elaborar respuestas frente a lo extraño pero no ante lo

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propio. Para responder ante lo extraño elaboramos respuestas efectoras

específicas y con memoria. La segunda vez que estamos en contacto con un

patógeno la respuesta inmune es más rápida y eficaz.

Sistema inmunitario.

Diferenciación.

El sistema inmune es un sistema celular. Hay

una célula primordial hematopoyética de la

que derivan todas las células del sistema

hematopoyético en las que están incluidas

las células de la respuesta inmune. Este

sistema celular se organiza en los órganos

linfoides. En el sistema inmunitario también

juegan un papel importantísimo los órganos linfoides, cuyo desarrollo y

diferenciación se verán más adelante.

Reconocimiento del antígeno por receptores específicos

linfocitarios.

Las células más importantes son los linfocitos T y los linfocitos B. Los linfocitos

son las células encargadas de la respuesta inmune que van a reconocer los

patógenos.

Desde hace un tiempo, se acepta la teoría de la selección clonal de Burnet.

Esta dice que el sistema inmune formado y maduro tiene células (linfocitos)

que reconocen todo el repertorio existente de patógenos, es decir, todos los

antígenos posibles que son aproximadamente 10^10. Tenemos 10 ^10 linfocitos

distintos que reconocen 10 ^10 antígenos distintos, porque esta teoría dice que

un linfocito reconoce un único antígeno, por eso necesitamos tantos de ellos.

El antígeno que viene lo que hace es seleccionar su clon, es decir, la

población de linfocitos adecuada.

Los linfocitos reconocen a los antígenos porque tienen el receptor adecuado

para ello. Este receptor en las células T se llaman TCR y en la B se llaman BCR.

Las células B reconocen antígenos libres, nativos y no modificados. El

antígeno va libre y al encontrarse es reconocido.

Las células T no ven antígenos libres

tal cual, sino que ven antígenos

presentados por APC junto a MHC,

tienen restricción MHC de la

respuesta mientras que las B no.

Edurne Ruiz Lázcoz.

Las APC tampoco tienen restricción MHC de la respuesta, los reconoce

libres, nativos y no modificados, son estas las que contienen MHC y las

presenta a los T.

El receptor de las células B, es decir, los BCR son inmunoglobulinas de

membrana, anticuerpos de membrana. Lo que caracteriza a estas células es

la expresión de estos.

Las células T no reconocen antígeno libre, sino que tienen un TCR que ve el

antígeno junto con MHC (Ia= MHC del ratón, diapos).

SUBPOBLACIONES T: Las células T son un poco más complicadas y por ello se dividen en

subpoblaciones. Las podemos diferenciar según

Su funcionalidad (ayudadora o citotóxico/supresora).

Su fenotipo, la expresión de proteínas en la membrana (CD4, CD8

nomenclatura que ya explicaremos)

Lo que diferencia esencialmente a las subpoblaciones T es el tipo de

restricción MHC que tienen. Hay dos tipos de moléculas MHC, de clase I

y de clase II. Las de clase I quiere decir que son células que ven el

antígeno pero cuando están en MHC de clase I (igual con clase II).

Un linfocito ve solo un antígeno, por eso no puede reconocer un mismo

antígeno en las dos clases de MHC porque se presentan de diferente manera,

la reconocerán solo en la clase adecuada. Que un linfocito reconozca solo un

antígeno implica que reconozca o solo clase I o solo clase II. En general las

ayudadoras con CD4 y de restricción de clase II y las citotóxicas CD8 y de

clase I.

MIGRACIÓN LINFOCITARIA. Las células hematopoyéticas se generan en la médula ósea. Las células B se

generan y maduran ahí, pero las T se generan ahí y maduran en el timo.

Estas células primero colonizan los

órganos primarios, luego forman

poblaciones en los secundarios y

cuando pasa algo actúan.

El sistema inmune está conectado ya

que los órganos linfoides primarios están

conectados por los secundarios por

sangre y linfa.

Edurne Ruiz Lázcoz.

Respuesta inmunológica. Cuando llega un antígeno y reconoce su clon (que son pocas células) tienen

que realizar una expansión clonal para que la respuesta inmune funcione.

Aumentan y proliferan y también se diferencian porque para hacer cosas

tienen que diferenciarse. La expansión y diferenciación da lugar a la

activación de los sistemas efectores.

MOLÉCULAS DE RECONOCIMIENTO. En el sistema inmune hay tres moléculas de reconocimiento que son el BCR,

TCR y MHC.

Los receptores se agrupan en familia porque comparten su estructura.

Anticuerpos/BCR.

Un anticuerpo está formado por dos cadenas pesadas y dos ligeras idénticas

entre sí, además de dos regiones de reconocimiento de antígeno (veremos

más adelante mejor su estructura). Las cadenas ligeras y pesadas son idénticas

porque solo hay que reconocer un antígeno y hay dos lugares de unión al

antígeno. Los anticuerpos no solo se encargan de reconocer a los antígenos,

sino que a través de su fracción constante hacen cosas muy importantes que

ya veremos más adelante.

Edurne Ruiz Lázcoz.

TCR:

El TCR tiene una molécula que es un heterodímero que es el que reconoce el

antígeno en el MHC y también tiene una molécula íntimamente unida a él una

molécula señalizadora que es CD3.

La respuesta inmune implica ( a las células T):

Presentación: si no hay APC no hay respuesta.

Activación: las células T se activan y entran en ciclo celular y proliferan.

Cooperación: para que la respuesta se dé, la cooperación es clave. En

cualquier tipo de respuesta tiene que haber un linfocito t ayudador si

no, no se da la respuesta.

Regulación: los linfomas son linfocitos que proliferan mucho. Por eso

tiene que estar regulada, para que esto no ocurra.

SISTEMAS EFECTORES: Anticuerpos, complemento. Patógenos extracelulares.

Fagocitos para la inflamación

Células citotóxicas. Patógenos intracelulares.