Francesc PalauFrancesc PalauProfesor de InvestigaciProfesor de Investigacióón, Instituto de Biomedicina de Valencia, CSICn, Instituto de Biomedicina de Valencia, CSIC

Director CientDirector Cientíífico, CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)fico, CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)Coordinador CientCoordinador Cientíífico, Estrategia en Enfermedades Raras del SNS, Agencia de Calidfico, Estrategia en Enfermedades Raras del SNS, Agencia de Calidad, MSPSad, MSPS

UGMM

Introducción General a la Investigación en Enfermedades Raras

Genoma compartido

Población

Individuo

Familia,ancestros,

descendientes

Herencia

GE

NÓ

MIC

A

GE

NÉ

TICA

Cribado neonatal

Diagnóstico clínico

Diagnóstico predictivo

Diagnóstico presintomático

GENOMA

Herencia sexual

ConsejoGenético

Pruebas genéticas (análisis genético)

Diagnóstico prenatal

Asesoramiento genético preconcepcional

Diagnóstico genéticopreimplantatorio

QuQuéé etiologetiologíía?a?QuQuéé biologbiologíía celular?a celular?QuQuéé mecanismos patogmecanismos patogéénicos?nicos?

Evol

ució

n

Fisi

opat

olog

ía

Fenotipo clínico•Edad de inicio•Gravedad•Historia natural

Características patológicas

Patrón de herencia

1 2 3 4 5 6

1 2I

II

ENFERMEDAD DE CHARCOT-MARIE-TOOTH

• Neuropatía sensitivo-motora grave,axonal (CMT4C4, MIM 607706)desmielinizante (CMT4A, MIM 214400)

• Autosómica recesiva, también dominante

• Disfonía y parálisis de cuerdas vocales

• Mutaciones en el gen GDAP1, localizadoen el cromosoma 8q21.1

Cuesta et al. Nature Genet, 2002Sevilla et al. Brain, 2003Claramunt et al. J Med Genet, 2005Sevilla et al. Brain, 2008

Nervios recurrentes y paresia de cuerdas vocalesNervios recurrentes y paresia de cuerdas vocales

Sevilla et al. Brain, 2008

FamiliaFamilia LF38: LF38: CartografiadoCartografiado porpor homozigosidadhomozigosidad

Cuesta et al. Nature Genet, 2002

↓487C→TExon 4

Exon 5

Exon 4

Alelos salvajesAlelos mutantes

Q163X homozigoto

↓487C→T

Exon 4

Q163X

T T A G T S A A A G C

↓580C→G

Exon 5

S194X

LF249Paciente II.1(probando)

Q163X

Exon 4A G G C N A A A T T G

↓487C→TExon 6↓863insA

G A G A A A A A N N N T T N A N N

Exon 6

T288fsX290

LF20Paciente II.4(probando)

LF38Paciente IV.1(probando)

M C III:1 III:2 IV:1 IV:2 IV:4 IV:5 IV:7 V:2 V:1 III:5 III:6 IV:9 IV:10 IV:11 III:9 IV:13 IV:12 IV:14 b

a

300 bp -

200 bp -

Cuesta et al. Nature Genet, 2002

c.358C>T (R120W)

B

WT

LF292A

VAL8C

c.469A>C (T157P)

LF293

D8S279D8S286D8S551

c.507T/GD8S1474D8S1829

D8S84

525T486

335G356

735T366

735G566

735G366

735G566

325T486

735G566

525T486

735G566

525T486

735G566

335G356

735G566

335G345

735G566

325T486

735G545

D8S279D8S286D8S551

c.507T/GD8S1474D8S1829

D8S84

D8S279D8S286D8S551

c.507T/GD8S1474D8S1829

D8S84

II

2

I

III 1 2 3

4

5 6

1

1

2

3

I

II1 2 3 4

II

I 1 2

1

c.358C>T (R120W)

WT

WT

1 2

Claramunt et al. J Med Genet 2005

Expresión de GDAP1 en el sistema nervioso central

HIPHIPÓÓTESISTESIS- La sobreexpresión de GDAP1 induce la divisiónmitocondrial

- GDAP1 afecta el proceso de FISIÓN- FUSIÓN de la red mitocondrial

CONTROL: MitoTracker

TUBULAR

pEGFP-C1:: GDAP1

FRAGMENTADO

CharcotCharcot--MarieMarie--ToothTooth 4A4A

• Neuropatía grave,fundamentalmente axonal

• Autosómica recesiva• Disfonía con parálisis de

cuerdas vocales• Mutaciones en GDAP1

en 8q21

Q163X

Nº de generaciones = 1650(~ 33.000 años)

Evol

ució

n

Fisi

opat

olog

íaCaracterísticas patológicas

Patrón de herencia

Fenotipo clínico•Edad de inicio•Gravedad•Historia natural

QuQuéé etiologetiologíía?a?QuQuéé biologbiologíía celular?a celular?QuQuéé mecanismos patogmecanismos patogéénicos?nicos?

GST-N GST-C 1 2

Nt Ct

1 2 3 4 5

TAGATGI II III IV V VI

α-loop

UnaUna definicidefinicióónn de de EnfermedadesEnfermedades RarasRaras

El 80% de estas enfermedades son genéticas

Es un conjunto amplio y variado de trastornos que se caracterizan por:

Un marco conceptual para las Un marco conceptual para las Enfermedades Raras en la medicina del s. XXIEnfermedades Raras en la medicina del s. XXI

• Enfermedades Raras como problema de saludpública

• Historia natural: diversidad y heterogeneidad• Atención integral y multidisciplinar• Componente sociosanitario• Herencia genética• Riesgo de recurrencia• Dispersión geográfica• Oportunidades de tratamiento y desarrollo de

terapias

Elementos:

Q163XCMT4A

Homeostasis= medio interno

Ecosistema= casa común

Visión fisiológica:Enfermo = individuo Causas remotas Individuo en una poblaciónEl enfermo como uno mismoAtención general, primaria

Visión esencialista:Enfermo = “máquina averiada”Causas próximas Pensamiento tipológico,

reduccionista El enfermo como caso típico,

miembro de una claseAtención especializada

Visión ecológica:Colectivo de individuosCausas compartidasIndividuo de una poblaciónEl individuo socialAtención integral,

multidisciplinar

Circuito integradoCircuito integradoy multidisciplinary multidisciplinar

¿¿CCóómo se estructurarmo se estructuraríía la investigacia la investigacióón en ER del s. XXI?n en ER del s. XXI?

Colectivo con causas de enfermedadcompartidas

Acervo génico compartidodel individuo en la población

Individuo social y cultural

Forma parte de lahistoria de las poblaciones humanas

Genética,Medicina molecular,Genómica,Farmacogenómica,Terapias personalizadas

ÉÉtica mtica méédicadica

ÉÉtica socialtica social

BioBioééticatica

ÉÉtica socialtica social

BioBioééticatica

LABORATORIO DE GENÉTICA Y MEDICINA MOLECULAR

Biología y fisiopatología de la neuropatía deCharcot-Marie-Tooth

Genética Humana:•Ataxias cerebelosas•Neuropatías•Enfermedad celíaca

Biología, genómica comparativa y fisiopatología de la ataxia de Friedreich

Francesc Palau