Interacciones de inmunosupresores
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Interacciones de los inmunosupresores
Madrid, 20 de noviembre de 2013
I Curso de paciente experto en adherencia al tratamiento
inmunosupresor
¿Qué es una interacción?
Respuesta clínica o farmacológica que aparece tras la administración de una combinación de fármacos, distinta de la esperada, cuantitativa o cualitativamente, a partir de los efectos conocidos de cada uno de los fármacos administrados por separado
Aparición de una modificación mensurable (en intensidad o duración) del efecto de un fármaco (“objeto”) producida por la administración previa, posterior o conjunta de otro fármaco (“desencadenante”)
Situación en la que el efecto combinado de dos fármacos es superior o inferior a la suma algebraica de sus efectos individuales
Contraindicada
Los fármacos están contraindicados para su uso simultáneo
AltaLa interacción puede causar la muerte y/o requerir intervención médica para minimizar o evitar efectos adversos graves
Moderada La interacción puede agravar la condición del paciente y/o requerir una alteración de la terapia
Menor
La interacción puede tener efectos clínicos limitados. Los síntomas pueden incluir un aumento de la frecuencia o la gravedad de los efectos adversos pero, en general, no requerirán una alteración importante de la terapia
Desconocida La gravedad de la interacción es desconocida
GRAVEDAD
Interacciones. No son todas iguales
Interacciones. No son todas iguales
Establecida
Estudios controlados han establecido claramente la existencia de interacción Excelente
Probable La documentación sugiere plenamente que existe interacción, pero faltan estudios bien controlados Buena
Teórica
- La documentación disponible es escasa pero las consideraciones farmacológicas han llevado a sospechar de la existencia de interacción
- Existe buena documentación para un fármaco similar
Suficiente
Desconocida No existe documentación Desconoc
ida
CAUSALIDAD
DOCUMENTACIÓN
Interacciones. Hay factores que favorecen su aparición
Dependientes del Fármaco Dependientes del Paciente
Características físico-químicas Automedicación
Dosis del fármaco Edad avanzada
Fármacos con elevada tasa de unión a proteínas plasmáticas
Enfermedades crónicas de curso inestable
Utilización de inductores o inhibidores enzimáticos
Enfermedades cuyo control depende esencialmente de un tratamiento farmacológico
Fármacos de estrecho margen terapéutico
Fármacos utilizados en situaciones clínicas de alto riesgo
Características farmacocinéticas Insuficiencia renal y hepática graves
Características farmacodinámicasAparición de enfermedades intercurrentes que requieren la aplicación de un nuevo tratamiento sobre otro ya instaurado
Existen distintos tipos de interacción
Farmacéuticas(físico-
químicas)
Incompatibilidades físico-químicas que, en general, se producen fuera del organismo (en gotero o jeringa) e impiden diluir un fármaco o mezclar dos o más fármacos en una misma solución
Farmacocinéticas
Los procesos de ADME de un fármaco resultan modificados por la administración concomitante de otro u otros
Farmacodinámicas
Un fármaco causa una alteración en la relación concentración-efecto de otro cuando se administran conjuntamente. La expresión clínica se traduce en forma de potenciación (interacción de carácter aditivo) o disminución (interacción de carácter antagónico) del efecto de alguno de los fármacos implicados
MECANISMO
Potenciales interacciones farmacocinéticas
Absorción(A)
• Quelación• Modificaciones en el pH gastrointestinal• Modificaciones en la movilidad gastrointestinal• Destrucción de la flora bacteriana• Cambios en el metabolismo intestinal (glicoproteína-P)
Distribución
(D)
• Desplazamiento de la unión a proteínas plasmáticas• Limitación de la entrada del fármaco en su biofase por transporte activo (glicoproteína-P y otros transportadores de fármacos)
Metabolismo
(M)
• Inducción enzimática• Inhibición enzimática
Excreción(E)
• Excreción biliar (inhibición o inducción de transportadores en la membrana del hepatocito)• Excreción renal
Competición por la secreción tubular activa Cambios en el pH urinario Cambios en el flujo sanguíneo renal
Potenciales interacciones farmacocinéticas
METABOLISMO “NORMAL”
Cp
t
Potenciales interacciones farmacocinéticas
Riesgo: toxicidad
Aparición: muy rápida
INHIBICIÓN DEL METABOLISMO
Cp
t
Potenciales interacciones farmacocinéticas
INDUCCIÓN DEL METABOLISMO
Riesgo: ↓ efectividad
Aparición: lenta (1-2 semanas o más)
Cp
t
Este es el escenario
1990s 2000s1950s - 1970s
Días, semanas, meses
Técnica
SUPERVIVENCIA
Medidas biológicas
Cuidados agudos
Paciente
1980s
Años
Fármacos CsA
UTILIZACIÓN DE RECURSOS
Grupos de pacientes
Décadas
Fármacos, etc... TAC, MMF SRL
HRQOLANÁLISIS ECONÓMICOS
HRQOL
Continuidad de los cuidados
Poblaciones
Autocuidados
Este es el escenario
- Reducción duración estancia hospitalaria
- Aumento de la supervivencia
ÁMBITOEXTRAHOSPITALARIO
- Calidad de vida
- Tratamiento inmunosupresor a largo plazo
* Tratamiento combinado* Rango terapéutico estrecho* Interacciones con otros fármacos* Interacciones fármaco-alimento* Efectos adversos
- Riesgo de infección
* Tratamientos asociados (tratamiento
o profilaxis)
- Patologías asociadas: diabetes, hipertensión, hiperlipemias, osteoporosis...
* Tratamientos asociados
Este es el escenario
El paciente externo es el responsable único
de la toma de sus medicamentos
- Tratamiento inmunosupresor a largo plazo
* Tratamiento combinado* Rango terapéutico estrecho* Interacciones con otros fármacos* Interacciones fármaco-alimento* Efectos adversos
- Riesgo de infección
* Tratamientos asociados (tratamiento
o profilaxis)
- Patologías asociadas: diabetes, hipertensión, hiperlipemias, osteoporosis...
* Tratamientos asociados
Este es el escenario
El paciente externo es el responsable único
de la toma de sus medicamentos
Complejidad y elevado riesgo de morbilidad farmacoterapéutica
Este es el escenario
• Impacto de los PRM y/o EM por el intervalo entre consultas médicas y entre visitas a la UFPE
• Elevada probabilidad de que algunos PRM y/o EM alcancen al paciente
• No hay control de conservación, administración o monitorización de efectos de los medicamentos por personal sanitario
Autocuidados
Inmunosupresores en fase de mantenimiento
Riesgo elevado de interacciones
- Población de riesgo elevado
• Medicamentos de rango terapéutico estrecho• Múltiples medicamentos/día• Múltiples dosis/día• Tratamientos crónicos
- Distintos tipos
• Interacciones farmacocinéticas
• Absorción• Metabolismo (CYP-450)
• Interacciones farmacodinámicas
• Interacciones entre medicamentos
• Interacciones con alimentos
• Interacciones con productos naturales
MÚLTIPLES
INTERACCIONES
Riesgo elevado de interacciones
Neurotoxicidad, diabetes, hipertensión, nefrotoxicidad
Nefrotoxicidad aguda y crónica, neurotoxicidad, HTA, dislipemia, hipertrofia gingival, hipertricosis
Leucopenia y anemia, trastornos gastrointestinales
Trastornos gastrointestinales, reacciones de hipersensibilidad, mielosupresión
Hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, leucopenia y trombocitopenia, proteinuria
Hipertrigliceridemia , hipercolesterolemia, leucopenia y trombocitopenia
Riesgo elevado de interacciones
Riesgo elevado de interacciones
- Inductores CYP3A (1)- Inhibidores CYP3A (2)- Fcos que ↑ absorción (3)- Fcos que ↓ absorción (4) - Fcos que potencian nefrotoxicidad (5)- Fcos que potencian neurotoxicidad
(6)- Fcos que potencian hiperplasia
gingival (7)- Fcos que potencian hiperkalemia (8)- Minoxidilo (9)
- Antiácidos- Inductores CYP3A (1)- Inhibidores CYP3A (2)
- Fcos que potencian nefrotoxicidad (5)
- Fcos que potencian hiperkalemia (8)
(1) Rifampicina, rifabutina, fenobarbital, fenitoína, carbamazepina, corticoides, barbitúricos, hipérico... (2) Macrólidos, azoles, clotrimazol, antagonistas del calcio, midazolam, danazol, ritonavir, indinavir, etinilestradiol, amiodarona, alopurinol...(3) Cisaprida, metoclopramida, cimetidina, famotidina, omeprazol...(4) Fenitoína, octreótido(5) AMG, AnfoB, cotrimoxazol, aciclovir, cidofovir, foscarnet, colchicina, IECAs...(6) Imipenem/cilastatina, glucopéptidos(7) Fenitoína, antagonistas del calcio(8) IECAs, diuréticos ahorradores de K(9) Excesivo crecimiento capilar
CICLOSPORINA
TACROLIMUS
Riesgo elevado de interacciones
(1) Rifampicina, rifabutina, fenobarbital, fenitoína, carbamazepina, corticoides, barbitúricos, hipérico... (2) Macrólidos, azoles, clotrimazol, antagonistas del calcio, midazolam, danazol, ritonavir, indinavir, etinilestradiol, amiodarona, alopurinol...
- Inductores CYP3A (1)- Inhibidores CYP3A (2)
SIROLIMUS, EVEROLIMUS
Riesgo elevado de interacciones
(10) Competición por la secreción tubular (aumenta la toxicidad)(11) Ganciclovir, alopurinol, cotrimoxazol, azatioprina, dapsona, linezolid, pentamidina, sulfamidas
- Antiácidos- Aciclovir (10)- Colestiramina
- Fármacos mielodepresores (11)
MICOFENOLATO DE MOFETILO, MICOFENOLATO SÓDICO
Riesgo elevado de interacciones
CORTICOIDES
Riesgo elevado de interacciones
En un paciente trasplantado, la toxicidad por fármacos se debe más a menudo a interacciones farmacológicas que a efectos adversos de un medicamento individual
Los estudios PK son escasos y aportan pocas evidencias
Las interacciones de un determinado fármaco no se pueden extrapolar al resto de la misma clase, ya que pueden tener perfiles PK muy diferentes
El metabolismo de los fármacos vía CYP450 depende, al
menos en parte, de polimorfismos genéticos que hace que las interacciones sean aún más impredecibles
Vamos a ver algunos ejemplos…
INHIBICIÓN DEL METABOLISMO
Puede afectar a : CICLOSPORINA, TACROLIMUS, SIROLIMUS, EVEROLIMUS
Riesgo: toxicidad, inmunosupresión excesiva
Aparición: muy rápida
Producido por:
ACICLOVIRCEFTRIAXONACIPROFLOXACINACLORANFENICOLCLOROQUINACLOTRIMAZOLFLUCONAZOLINHIBIDORES DE LA PROTEASA
ISONIAZIDAITRACONAZOLKETOCONAZOLMACROLIDOSMETRONIDAZOLPOSACONAZOLTELITROMICINAVORICONAZOL
POSACONAZOL (SIROL)VORICONAZOL (SIROL)
INMUNOSUPRESORES Y ANTIMICROBIANOS
Vamos a ver algunos ejemplos…
Puede afectar a : CICLOSPORINA, TACROLIMUS, SIROLIMUS, EVEROLIMUS
Producido por:
COTRIMOXAZOLEFAVIRENZISONIAZIDANEVIRAPINARIFABUTINARIFAMPICINA
Riesgo: rechazo
Aparición: lenta
INDUCCIÓN DEL METABOLISMO
INMUNOSUPRESORES Y ANTIMICROBIANOS
Vamos a ver algunos ejemplos…
EJEMPLO: ANTIFÚNGICOS…
Uso muy frecuente en TPH y TxOS
Son metabolizados por y/o sustratos de diversos isoenzimas del complejo cit-P450 y/o glicoproteina-P
Interacciones muy frecuentes con muchos fármacos utilizados en el paciente trasplantado (no solo inmunosupresores)
La utilización de azoles prácticamente garantiza la aparición de alguna interacción
INMUNOSUPRESORES Y ANTIMICROBIANOS
AZOLES
Vamos a ver algunos ejemplos…
Con inmunosupresores
Riesgo de INMUNOSUPRESIÓN EXCESIVA Y/O TOXICIDAD
MAGNITUD Y DURACIÓN variable
• No es un efecto de clase
• Variaciones según la combinación azol-inmunosupresor
• Elevada variabilidad interindividual
EJEMPLO: ANTIFÚNGICOS…
INMUNOSUPRESORES Y ANTIMICROBIANOS
AZOLES
Vamos a ver algunos ejemplos…
EJEMPLO: ANTIFÚNGICOS…
INMUNOSUPRESORES Y ANTIMICROBIANOS
CYP3A4 CYP2C8/9 CYP2C19
Inhibidor Sustrato Inhibidor Sustrato Inhibidor Sustrato
FCZ
ICZ
VCZ
PCZ
Interacciones a nivel de CYP450
AZOLES
Vamos a ver algunos ejemplos…
EJEMPLO: ANTIFÚNGICOS…
INMUNOSUPRESORES Y ANTIMICROBIANOS
Perfil favorable de interacciones (afinidad 1.000 veces superior a CYP en hongos que en mamíferos)
↑ Cp de Ciclosporina (probable), Tacrolimus (establecida), Sirolimus (probable), Everolimus (teórica)
Gravedad moderada
FLUCONAZOL
ITRACONAZOL
↑ Cp de Ciclosporina (establecida), Tacrolimus (establecida), Sirolimus (probable), Everolimus (teórica)
Gravedad alta
AZOLES
Vamos a ver algunos ejemplos…
EJEMPLO: ANTIFÚNGICOS…
INMUNOSUPRESORES Y ANTIMICROBIANOS
Cmax (13%) y AUC (70%) de CsA
Cmax (117%) y AUC (221%) de TACROL
Cmax (556%) y AUC (1014%) de SIROL
Grado de interacción con EVEROL no determinado
VORICONAZOL
Dosis de CsA a 1/2 y monitorizar Cp
Dosis de TACROL a 1/3 y monitorizar Cp
Asociación CONTRAINDICADA
Mejor evitar; si necesario TDM
Monitorización estrecha de la Cp al retirar VCZ
AZOLES
Vamos a ver algunos ejemplos…
EJEMPLO: ANTIFÚNGICOS…
INMUNOSUPRESORES Y ANTIMICROBIANOS
CICLOSPORINA ↓ dosis CsA un 25%; monitorización frecuente Cp
TACROLIMUS ↓ dosis TAC un 33%; monitorización frecuente Cp
SIROLIMUS Monitorización frecuente Cp SIR y ajustar dosis
EVEROLIMUS Monitorización frecuente Cp SIR y ajustar dosis
POSACONAZOL
Monitorización estrecha de la Cp al retirar PCZ
AZOLES
Vamos a ver algunos ejemplos…
EJEMPLO: ANTIVIRALES DE ACCIÓN DIRECTA…
INMUNOSUPRESORES Y ANTIMICROBIANOS
↑ AUC: 4,6 veces
↑ t½: 42,1 ± 11,3 h (previa: 12,0 ± 1,7 h)
Vamos a ver algunos ejemplos…
EJEMPLO: ANTIVIRALES DE ACCIÓN DIRECTA…
INMUNOSUPRESORES Y ANTIMICROBIANOS
↑ AUC: 70 veces
↑ t½: 196 ± 159 h (previa: 40,7 ± 5,9 h)
Vamos a ver algunos ejemplos…
EJEMPLO: ANTIVIRALES DE ACCIÓN DIRECTA…
INMUNOSUPRESORES Y ANTIMICROBIANOS
Vamos a ver algunos ejemplos…
EJEMPLO: ANTIVIRALES DE ACCIÓN DIRECTA…
INMUNOSUPRESORES Y ANTIMICROBIANOS
AZA
CORT
CsA
EVEROL
MMF
SIROL
TACROL
Interacción Recomendación
No Tomar con alimentos ( ↓ irritación GI)
No Tomar con zumos o alimentos semisólidos ( ↓ irritación GI)
Sí Tomar con/sin alimentos pero siempre igual (ojo grasas) No administrar con zumo de pomelo Evitar alimentos ricos en K+
Sí Tomar sin alimentos( ↓ Cmax, =AUC)
Sí Tomar con/sin alimentos pero siempre igual (ojo grasas) No administrar con zumo de pomelo
Sí Tomar 1 h antes o 2 h después de los alimentos No administrar con zumo de pomelo Evitar alimentos ricos en K+
Sí Tomar con/sin alimentos pero siempre igual No administrar con zumo de pomelo
Interacciones con alimentos
Interacciones con productos naturales
• Uso frecuente para “mejorar la salud” Percepción como productos inocuos
Alta prevalencia
Interacciones con productos naturales
• Uso frecuente para “mejorar la salud” Percepción como productos inocuos
• No siempre referidos por el paciente (no lo creen importante, vergüenza...)
• Mecanismos de acción desconocidos Posibles interacciones metabólicas
• Falta de estudios farmacológicos (eficacia, RAMs, interacciones)
RIESGOS- Interacciones- Efectos inmunomoduladores
Interacciones con productos naturales
EJEMPLOS…
Interacciones con productos naturales
EJEMPLOS…
Un caso de rechazo agudo de injerto en paciente portadora de un Tx renal posiblemente relacionado a plantas medicinales
- Paciente portadora de Tx renal durante 16 años- Tto controlado con AZA y CsA (niveles estables de 100-150 mg/dL)- >10 años sin esteroides- No episodios de rechazo ni complicaciones infecciosas (excepto infección viral durante las primeras semanas post-Tx)
- 6 meses antes: cáncer de mama (cirugía, radioterapia y cese de estrógenos)- Síntomas menopáusicos el ginecólogo recomienda suplementos de BLACK COHOSH (Cimifuga racemosa) y ALFALFA
- 4 semanas después ↑ creatinina sérica (sin cambios en Cp de CsA) rechazo agudo severo con vasculitis - Tto con Ig antilinfocitaria recuperación parcial de la función renal
Light TD et al. Am J Transplant 2003; 3(12): 1608-9
POSIBLE EFECTO INMUNOESTIMULADOR
Evitar el uso de medicamentos que pueden interaccionar
• ¿Es realmente necesario?
• ¿Existen alternativas que no interaccionan?
NO AUTOMEDICACIÓN
NO AUTOMEDICACIÓN
1
Si es necesario utilizar un medicamento que puede interaccionar con los inmuno- supresores, hacerlo de forma adecuada
• Se minimizan los efectos agudos
• Permite ajustar las dosis de los inmunosupresores de forma más fiable
2
Las interacciones medicamentosas entre dos o más fármacos se producen cuando se añade un fármaco a una pauta terapéutica o cuando se retira uno que ya se estaba administrando
3
4
Conocer el perfil de RAMs
• De los inmunosupresores
• De la medicación concomitante
CONTACTAR CON MÉDICO ANTE SOSPECHAS
CONTACTAR CON MÉDICO ANTE SOSPECHAS
Seguir siempre las instrucciones respecto a los alimentos
Seguir siempre las instrucciones respecto a los alimentos
5
Tomar conciencia del riesgo de ingerir productos naturales
• Especialmente importante en pacientes trasplantados (dependen de un estado de inmunosupresión para mantener un órgano funcionante)
6
Precaución a la hora de aconsejar productos naturales
7
Monitorizar regularmente los niveles plasmáticos de los inmunosupresores
8
9
Todo se resume en
• Conocer al máximo el tratamiento
• Precaución
10
Y un último mensaje…
• Tranquilidad
• Confianza en los tratamientos y en los profesionales sanitarios
Emilio Monte BoquetUnidad de AF a pacientes externos
(UFPE)Servicio de Farmacia. Hospital Univ.
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