Inmunopatología de la Infección por el Virus de la Influenza

Rosaly Correa de Araujo, MD, MSc, PhDDirectora, Oficina de las Américas

Oficina del SecretarioOficina de Asuntos Relacionados con la Salud Mundial

3a. Capacitación del Centro Regional de Capacitación Sobre el Cuidado de la Salud Ciudad de Panamá, del 16 al 30 de setiembre de 2007

La Carga de la Influenza

La influenza estacional

Mundialmente: de 250,000 a 500,000 muertes al año

En los Estados Unidos, cada año:36,000 muertesmás de 200,000 hospitalizaciones $37,500 millones en costos económicos debidos a la

influenza y a la neumonía

Influenza pandémica

La eterna amenaza

1920 1940 1960 1980 2000

Cepas de la Influenza Circulantes en los Seres Humanos y las Pandemias en el Siglo

XX

H1N1 H1N1

H2N2

H3N2

1918: “Gripe española”

de 40 a 50 millones de muertes

1957: “Gripe asiática”

1 millón de muertes

1968: “Gripe de Hong Kong”

1 millón de muertes

H5N1 humano desde 2003

Latencia

Incubación

Asíntomática (33%)

0

Probabilidad deinfectar a otros

días

Exposición e infección

1.5d

2d 3.5dPosiblemente sintomática

Sintomática (67%)

La Historia Natural de la Infección de la Influenza Estacional

Características Clínicas de la Influenza

Infección aguda: de 24 a 48 horasEscalofrío, fiebre, dolores en todo el cuerpo,

fatiga, dolor de garganta, congestión vascular, síntomas gastrointestinales (vómito, dolor abdominal, diarrea)

Neumonía bacteriana secundaria, encefalitis, miocarditis

El riesgo de complicación aumentó enormemente en niños pequeños y en adultos mayores o en pacientes con sistemas inmunológicos débiles

Características Clínicas de la Infección de Gripe Altamente Patógena

Síntomas mortales:Edema pulmonar extensoSíndrome de insuficiencia respiratoria aguda

Hemorragia alveolar Infiltración masiva de células mononucleares

Casos muy graves de linfopenia y problemas de órganos múltiples (renal, cardiaco)

Respuesta Inmunológica Irregular

Síndrome Hemofagocítico

Trastorno del sistema fagocítico de los monocitos Proliferación de histiocitos Fagocitosis extensa: eritrocitos, plaquetas, células precursoras

Trastorno de órganos múltiples

Condición impulsada por citocinas (tormenta de citocinas): niveles de IL-2r, IL-6, IFN-γ, TNF-α Exacerbación de la enfermedad Mal prognostico

H1, H2, H3

N1, N2

Patología de la Infección por el Virus de la Influenza A

Células epiteliales respiratorias

Grandes cantidades de virus

Macrófagos alveolares

Muerte por necrosisApoptosis

Respuesta inmunológica

CitocinasTNF-α

IL-1

QuimocinasMCP-1, RANTES,

MIP 1 α/β, IP-10, IL-8Enfermedad temprana - 3er día

Sangre Macrófagos,

Neutrófilos, células T Enfermedad grave, H5N1

Virus de la influenza A

Las Citocinas y Quimocinas en la Inmunopatología Clínica Asociada a la

Influenza

La gravedad de la enfermedad se relaciona estrechamente con los niveles de citocinas

La gravedad de los síntomas de la enfermedad se relaciona estrechamente con los niveles de Il-6, IFN-α, TNF-α

Los más altos niveles de quimocina y el quimoatrayente de neutrófilos IL8 en pacientes que fallecieron por la enfermedad

IFN-γCélulas T y NK

Inhibe la reproducción viral, estimula la aniquilación mediada por CTL, incrementa la expresión MCH I, activa los macrófagos y los neutrófilos, promueve la proliferación de células T

TNF-α,Células T, monocitos/macrófagos, células dendríticas, neutrófilos

Efectos antivirales directos, quimioatrayente neutrófilo, estimula la fagocitosis de los macrófagos y la producción de IL-1, incrementa la permeabilidad vascular

IL-1Monocitos/macrófagos, células dendríticas

Incrementa la expresión de los factores de adhesión en el endotelio, incrementa la permeabilidad vascular, simula la producción de IL-6

IL-6Epitelio respiratorio, células T, monocitos/macrófagos, células dendríticas

Citocina proinflamatoria

Activa las células T

MIP-1β (CCL4)Monocitos/macrófagos, neutrófilos, células T, células dendríticas

Monocito, quimioatrayente TC, activa los neutrófilos

MIG (CXCL9)Epitelio respiratorio, monocitos/macrófagos

Monocito y quimioatrayente de célula T

IP-10 (CXCL10)Monocitos/macrófagos, células T, epitelio respiratorio

Monocito y quimioatrayente de célula T

RANTES (CCL59células T, epitelio respiratorio

Monocito, célula T, quimoatrayentes de la célula dendrítica, activa las células T

IP-8 (CXCL10)Epitelio respiratorio, monocitos/macrófagos, neutrófilos

Quimioatrayente de célula T y neutrofilo, activa los neutrófilos

Inmunopatología Relacionada con la Citocina y Papel del Gene NS de la

Influenza

Los niveles elevados de citocina se correlacionan fuertemente con la carga viral y la patogénesisLa proteína NS1 puede influir directamente en la respuesta inmune del receptor a la infección de la influenzaLa capacidad del NS1 para otorgar resistencia a la respuesta inmune del receptor puede causar un aumento masivo de patología mediada por la producción de la citocina

Células CD8 T en la Inmunopatología de la

Influenza

CD8 Células T

Lisis directa de células infectadas

Citocinas proinflamatorias IFN-γ TNF- α

MODELOS

ANI

MAL E S

Resolución de la infección

del virus

Daño pulmonarInfiltración inflamatoria mayor

Infección anticipada (día 3)Infección posterior (del día 9 al 10)

Células T CD8 en los Mecanismos de la Influenza del Daño Pulmonar

Endógenos irregulares Producción de citocina

Células CDT 8 prolongadas activan y mejoran la

producción de citocina

Mejora la aniquilación directa de células epiteliales respiratorias

↑ infiltración monocítica

ELIMINACI

O N

R

E

T

R

A

S

AD A

Infección de Monocitos yMacrófagos

Ambos totalmente susceptibles al virus de la gripe A, pero con propagación limitada Respuesta inmune inicial distintiva: Incorporación de M y M al parénquima pulmonar y al espacio alveolar – propagación del virusMacrófagos: síntesis de novo de la proteína viralM y M: apoptosis de 24 a 48 horasM y M: incrementan la producción de citocinas y quimocinas, exacerba los síntomas clínicosSe necesita infiltración de M y M para protección y recuperación

Monocitos y MacrófagosProducción de Citocina

Transcripción y producción rápida: TNF-α, IL-1 β, IL-6, IFN-α / β…….2 horas Activación y migración de monocitos sanguíneos

adicionales, células T y B para el lugar de infección

Promoción de aumento de quimocinas

MCP 1, MCP3, IP-10

Hay una fuerte correlación entre la inmunopatología relacionada con el virus de la influenza y el incremento

en la producción de citocina

MacrófagosPapel Principal

Monocitos y MacrófagosProducción de Quimocina

Los monocitos/macrófagos producen fácilmente quimocinas MIP-1, MCP- 1 α …….. 4 horas RANTES …… 8 horas, su máximo en 16 horas

Inhibe la secreción de quimocinas específicas de neutrófilos – IL-8, GRO αSecreción de IP-10 reducido en monocitos infectados con virus no activados por UVLa infección del virus de la influenza de ratones sin CCR5 y CCR2 causó un incremento en la mortalidad y la supervivencia respectivamente.

Monocitos y MacrófagosRadicales de Oxico Nítrico y de

Oxígeno

Macrófago infectadoLiberan cantidades excesivas de

intermediarios reactivos al nitrógeno: NO, NO2, H2O2

Liberan cantidades excesivas de especies reactivas al oxígeno: ROS; O2-, OH, H2O2-)

Falla de intermediarios de nitrógeno y ROS para ver la diferencia entre agentes patógenos

exógenos y tejidos del receptor endógeno Fundamental para la respuesta inmune

Células CD4 T en la Inmunopatología de la Influenza

Papel importante al eliminar virus de la gripe A, pero no se entienden bien los efectosAumento de respuestas de las células CD8 T y BLas células infectadas segregan una cantidad de citocinas: IL-2, IL-10, IFN-γ La transferencia de clones de células CD4 Th1 específicas de la influenza protegen a los ratones y disminuyen la enfermedad mortalCélulas CD4 T como células citolíticas in vivo controversialesExpresión OX40 en células CD4 T mediando respuesta para el sugerido.

Conclusiones

La inmunidad a la influenza A es compleja e involucra diferentes armas de respuesta al huesped. Todas las armas necesarias para la eliminación eficaz del virus.

Cuando se presenta la exacerbación de uno o más elementos de respuesta - daños inmunopatológicos severos

La patología inmunomediada aún debe ser mejor entendida para facilitar la intervención clínica

Conclusiones

La información adicional de casi todos los casos sugiere que los mediadores de la patología pulmonar y sistémica son esenciales para la eliminación eficaz del virus

La inmunopatología grave es secundaria y es una consecuencia de la incapacidad de resolver la infección del virus

La capacidad para controlar la carga viral es crítica para limitar la respuesta inmune

¡GRACIAS!rosaly.correa@hhs.gov

1 (301) 443-7291