Inmunología 1: Repaso de Inmunología  

Las  células  del  sistema  inmune  las  dividimos  en  las  de  la  línea  mieloide   y   las   de   la   linfoide.   La   línea   mieloide   corresponden   las  células   dendríticas,   monocitos,   neutrófilos,   eosinófilos,   mastocitos,  basófilos,  etc  mientras  que  las  del   la   línea  linfoide  son  los   linfocitos  T,  los  linfocitos  B,  según  deriven  del  timo  o  de  la  médula  ósea,  y  los  linfocitos  NK,  que  aunque  son  de  origen  linfoide  se  especializan  en  la  respuesta   innata   a   diferencia   de   las   otras   2   de   esta   línea   que   se  especializan   en   la   respuesta   adquirida   o   adaptativa.   La   respuesta  innata   es   la  más   primitiva   filogenéticamente   hablando.   La   línea   de  investigación  actual  trata  de  dilucidar  qué  factores  de  crecimiento  y  diferenciación   hace   que   una   célula   madre   tome   una   vía   de  diferenciación   hacia   una   línea   específica,   y   se   sabe   que   no   sólo  depende   de   estos   factores   sino   de   la   interacción   directa   que   tenga  con  las  células  estromales.       Los  órganos  del  sistema  inmune  los  dividimos  en  primarios  o  centrales:   timo   y   médula   ósea   y   los   secundarios   o   periféricos:  

ganglios  linfáticos,  amígdalas,  bazo  y  todo  el  sistema  inmune  de  mucosas.  Las  células  residen  ahí,  algunas  viajan   a   circulación   y   vuelven   al   órgano,   viajan   de   un   órgano   al   otro   y   otras   residen   ahí   toda   su   vida.  Entonces  por  ejemplo,  las  células  de  mucosas  son  diseñadas  sólo  para  las  mucosas,  tienen  un  marcador  en  su  membrana  que  hace  que  solo  puedan  salir  a   la   circulación  para   ir  a  anidarse  a  otra  mucosa.  Por  ejemplo  si  se  da  la  vacuna  intranasal  de  la  gripe,  a  las  2  semanas  pueden  hacer  una  biopsia  en  recto  y  ver  que   ahí   hay   clonas   de   células   reactivas   al   virus   de   la   influenza,   pero   si   buscan   en   amígdala   o   bazo   no  existen  esas  clonas.  Hay  otras  células  como  los  LT,  que  salen  del  ganglio  viajan  por  todo  lado  y  pueden  volver   al   ganglio   de   donde   vinieron.   Los   LB   también   andan   circulando   pero   de   ganglio   a   ganglio   y   no  tienen  un  patrullaje  por  los  tejidos  como  los  LT,  son  células  residentes  y  aunque  los  medimos  en  sangre,  es  sólo  en  su  paso  de  un  ganglio  al  otro.       En   los   ganglios,   los   linfocitos   están   organizados   en   centros   germinales   que   se   tornan   evidentes  cuando   hay   una   respuesta   inflamatoria;   en   estos   los   LT   le   dan   órdenes   a   los   LB   para   que   empiecen   a  proliferar  ante  un  antígeno  X,  como  se  da  una  replicación  de  millones  y  millones  de  linfocitos  el  ganglio  empieza  a  crecer  y  hace  que  un  ganglio  se  vuelva  palpable.    

En  las  mucosas  estos  centros  germinales  se  dan  en  la  submucosa,  pero  también    hay  linfocitos  que  están  metidos  dentro  del  epitelio  y  son  los  linfocitos  intraepiteliales  que  capturan  y  reconocen  lo  que  hay  en  el  lumen  intestinal,  es  decir,  hay  reconocimiento  directo  con  lo  exterior.  Los  patólogos  por  lo  general  aceptan   un   máximo   de   20   linfocitos   intercalados   por   cada   vellosidad   y   ya   >40   es   un   criterio   de  inflamación  (enfermedad  celíaca,  colitis  microscópica,  etc).  En  el  epitelio  también  hay  células  M  entre  las  células   epiteliales   que   tienen   la   función   de   capturar   por   transcitosis   péptidos   completos   no   digeridos,  esto  quiere  decir  que  de  todo  lo  que  comemos  se  captura  una  muestra  para  ser  reconocida  por  el  sistema  inmune,   entonces   se   forman   clonas   que   reconocen   la   proteína   de   la   leche,   etc.   Por   lo   general   son  respuestas  de  tolerancia;  cuando  hay  ruptura  de  la  barrera  y  un  cuadro  inflamatorio  por  infección  ya  la  respuesta  cambia.       En  todos  los  tejidos  además  hay  células  residentes:  en  los  pulmones  los  macrófagos  alveolares,  en  el  hígado  células  de  Kupffer,  en  la  piel  células  de  Langerhans,  en  el  SNC  microglia,  etc.  (han  adoptado  una  morfología  tan  especializada  y  tan  diferente  a  un  macrófago  que  han  adoptado  nombres  de  hace  más  de  cien   años   hechos   por   morfólogos   que   no   sabían   que   eran   macrófagos   residentes.   Cuando   entra   un  antígeno   al   cuerpo,   a  no   ser  de  que   la   vía   entrada   sea  por   ejemplo   IV,   es  detectado  primero  por   estas  células  en  mucosas.  Una  vez  que  lo  detecta  migra  vía  linfática  con  ese  antígeno  hacia  el  órgano  linfático  regional,  que  usualmente  es  un  ganglio.  Durante  el  viaje,  esta  célula  va  madurando,  ya  que  hay  toda  una  cascada  activadora  y  la  va  transformando  a  una  célula  presentadora  de  antígeno  (CPA  )  Este  proceso  de  maduración  le  adquiere  la  capacidad  de  producir  citoquinas  (dependiendo  de  qué  célula  dendrítica  es  se  

producen   diferentes   citoquinas   )   que   antes   no   producía,   aumenta   la   cantidad   de  HLA’s   que   hay   en   su  membrana  adquiriendo  una  mejor   capacidad  de  presentación,   aumenta   la   expresión   en   su  membrana   de   otras   moléculas   que   le   van   a  servir   para   estimular   al   linfocito   T,   como   el  CD80  y  CD40lig  y  aumenta   la  capacidad  para  procesar  el  antígeno  y  escoger  el  epítopo  para  presentar.     La   célula   dendrítica   por   lo   tanto  una   vez   en   el   ganglio   pretende   encontrar   un  linfocito  que  reconozca  el  péptido  que  colocó  en  ese  HLA.  Ese  péptido  en  el  HLA,  el  epitopo  es  presentado  al  LT,  el  cual  si  lo  reconoce  con  su   TCR   (t-­‐cell   receptor)   se   da   la   respuesta.  Hay  un  TCR  por  cada  linfocito  T,  osea  cada  LT  tiene  su  propio  TCR.  Si  se  encuentra  el  LT  que  reconoce  al  epitopo  se  da  una  transducción  de  señales  que  la  hace  entrar  en  división  celular  y   se  da  una  expresión  genética  que  codifican  para   citocinas   activadoras   e   inhibitorias  dependiendo   del   linfocito   T   helper   (CD4+)  que   sea.   Si   no  hubo   reconocimiento   la   unión  

entre  LT  y  CPA  dura  fracciones  de  segundo,  se  separan  y  la  CPA  sigue  probando.  La  probabilidad  de  que  haya   reconocimiento   es   de   1   en   10  millones,   y   aunque   parezca  muy   improbable   ocurren   porque   son  interacciones  muy  rápidas  y  son  millones  de  células  por  lo  que  siempre  se  encontrará  un  LT  que  sí  pueda  reconocerlo.  Se  considera  que  el  sistema  inmune  tiene  un  juego  de  TCR’s  que  es  exhaustivo,  es  decir,  no  se  escapa  ningún  péptido.  Donde  si  puede  haber  fallo  es  en  la  presentación  de  antígenos  con  células  que  no   tienen   los   HLA’s   adecuados,   sin   embargo,   como   la   mayoría   de   microorganismos   tienen   muchas  proteínas,  una  de  todas  se  va  a  poder  presentar  y  por  lo  tanto  los  microorganismos  no  se  van  a  escapar.  En   el   ganglio   se   evidencia   el   reconocimiento   por   la   aparición   del   centro   germinal,   donde   las   células  T  naive  o  virginales  pasan  a  ser  células  T  efectoras;   estas     van   al   sitio   de   la  batalla.   Unas   pocas   se   quedan   ahí   y  son  células  T  de  vida  larga  o  células  T  de  memoria  por  si   la   infección  vuelve  a  ocurrir  tiempo  adelante,  y  así  en  una  segunda   infección   se   brinca   todo   el  proceso   anterior   que   dura   días   y   la  respuesta  inmune  se  da  en  horas.  Esto  hace  que  en  una   segunda   infección  el  período   de   incubación   sea   mínimo   y  muchas   veces   ni   siquiera   nos   damos  cuenta   de   que   la   tuvimos   porque  nunca  llegó  a  provocar  síntomas.    

Dependiendo   el   tipo   de  antígeno   que   llegó   a   la   CPA,   así   esta  célula  presentadora  estimula  de  cierta  manera   al   LT   naive   que   produce   que  se  diferencie  en  una  de   los  5   tipos  de  respuesta.  (  Ver  imagen).  Por  ejemplo,  si   es   un   virus   lo   que   se   reconoció,   el  tipo  de  estimulación  a   la  LTH  virginal  

(LTH  0)  hace  que  se  produzca  una  respuesta  específica  hacia  LTh  1,  si  fue  una  bacteria,  parásito  o  hongo    hace  que  el  LTH0  se  desvíe  a  un  LTh  2.  LTh-­‐1  significa  citotoxicidad,  que  se  estimula  por  el  IFN-­‐y  y  el  TNF,  que  tienen  la  capacidad  de  estimular  LT  citotóxicos  y  células  NK,  y  por  lo  tanto  se  puede  destruir  al  virus  que   es   intracelular.   En   cambio   la   respuesta  LTh-­‐2,   que  por   lo   general   corresponde  a  microorganismos  extracelulares,  es  una  respuesta  de  anticuerpos  con  destrucción  a  través  de  estos,  ya  sea  por  fagocitosis  o  complemento.   Entonces,   ¿cómo   sabe   el   sistema   inmune   con   qué   tipo   de   respuesta   es   mejor   matar   al  microorganismo?  Eso  se  determina  desde  el  puro  principio  por  la  célula  dendrítica  por  medio  de  cuál  fue  el   tipo   de   receptor   con   el   que   reconoció   al  microorganismo,   el   tipo   de   receptor   que   reconoce   PMAP’s  (patrones  moleculares  asociados  a  patógenos),  son  receptores  TOLL.like  (TLR),  entonces,  si  por  ejemplo,    fue  por  un    TLR4,  la  respuesta  es  específica  contra  virus,  va  a  haber  producción  de  IL-­‐12  y  se  va  a  dar  la  LTh1.    

En  ocasiones   lo  que  se   requiere  es   tolerancia   inmunológica,   típica  en   las  mucosas.  También  hay  tolerancia  central  para  las  proteínas  propias,  producidas  en  el  timo,  que  se  dan  durante  toda  la  vida.  Si  en  algún   momento   se   da   disrupción   de   esta   tolerancia,   empieza   a   haber   reacciones   autoinmunes;   en   el  intestino  haría  una  enteritis  o  colitis  autoinmune  y  centralmente  las  enfermedades  autoinmunes  que  se  ven  en  Medicina  Interna:  AR,  LES,  etc.  .  Hay  LT  reg  centrales  (constitutivas)  y  periféricas  (inducidas).  Hay  una   respuesta  muy  muy  especializada  de  neutrófilos  que   se   induce  por   la   IL-­‐17  que  es  muy  específica  para  matar  hongos  y  bacterias   extracelulares  y   como   tiene  una   citoquina  muy  particular,   se   le  puso  el  nombre  de  respuesta  Th17.  La  quinta  es  una  respuesta  a  linfocitos  T  que  ayudan  a  la  maduración  de  los  linfocitos   B   cuando   se   forman   los   centros   germinales,   y   nunca   salen   de   los   ganglios   y   por   eso   se   les  conoce  como  ThF  (de  folicular).       Aunque   la   respuesta   sea   de   Th1   va   a   haber   producción   de   anticuerpos,   de   mucho   menor  importancia,  pero  no  es  que  no  se  dé  del   todo.  No  hay  respuestas  donde  solo  haya  citotoxicidad  o  sólo  anticuerpos,   siempre   es   mixta   pero  domina  una.       Los   linfocitos   B,   que   residen   en  los   ganglios   en   forma  de  pre-­‐B,   cuando  llegan  las  citoquinas  respectivas  de  Th2,  principalmente   IL-­‐4,   termina   de  madurar  a  un  LB,  completa  la  formación  del   BCR   (B-­‐cell   receptor),   donde   hay  toda   una   recombinación   de   genes,   y   si  este   BCR   reconoce   el   antígeno   se  transforma   en   una   célula   plasmática  productora   de   anticuerpos.   El  anticuerpo   inicial   siempre   va   a   ser   una  IgM  porque  el  gen  inicial  es  un  gen  miu     Después  de  más  o  menos  2  semanas  la  célula  plasmática  empieza  a  utilizar  otro  tipo  de  genes  para  la  región  constante  de  la  cadena  pesada;  entonces  si  usa  el  gen  gamma  3  se  producirá  una  IgG-­‐3,  si  usa  el  gen  gamma  1  se  producirá  una  IgG-­‐3,  si  usa  el  alfa  se  producirá  una  IgA,  etc.  Para  la  4ta  semana  ya  va  a  estar   definida   el   tipo   de   inmunoglobulinas,   casi   siempre   IgG;     e   IgA   si   es   en   mucosas.   Todo   esto   es  importante   entenderlo   porque   aquí   se   van   a   dar   inmunodeficiencias,   dentro   de   la   más   importante   la  inmunodeficiencia  común  variable  que  es  la  más  frecuente  de  todas,  donde  el  proceso  de  maduración  de  célula  pre  B  a  célula  B  no  se  da  del   todo  (no  es   fallo   total)  entonces   la  producción  de  anticuerpos  está  limitada.  No  es  una  agammaglobulinemia,  sino  una  hipogammaglobulinemia.  Es  importante  que  la  célula  B   se   diferencian   unas   a   células   plasmáticas   y   otras   a   células   B   de   memoria.   En   la   inmunodeficiencia  común  variable  tampoco  va  a  haber  células  de  memoria.  Otro  tipo  de  inmunodeficiencia  es  una  donde  sí  se  da  bien  a  maduración  de  pre-­‐B  a  B  pero  no  se  da  el  cambio  de  clase,  por   lo  tanto  a   las  4  semanas  la  respuesta  va  a  seguir  en  IgM  y  estos  son  los  síndromes  de  hiper-­‐IgM,  donde  se  ven  IgG,  IgA  y  bajos  e  IgM  normal  o  elevada  (la  IgE  no  sabemos  nunca  porque  el  valor  menor  es  cero),  pero  para  efectos  prácticos  se  comporta  igual  que  una  inmunodeficiencia  común  variable  (  excepto  que  no  tiene  autoinmunidad,  pero  

eso   se   verá   más   adelante).     No   nacemos   con   las  células  B  maduras,  sino  que  se  van  adquiriendo  con  el  tiempo,  con  la  experiencia  inmunológica,  entonces  cuando   hay   inmunodeficiencias   no   va   a   haber  respuestas   inmunes   ante   ya   sea   la   vacunación   o   la  infección,   definitivamente   tienen   un   resto   en   la  maduración   de   linfocitos   B,   no   producen  inmunoglobulinas  o   las  producen  como  vimos  y  así  básicamente  se  hace  el  diagnóstico.      En  esta   imagen  vemos   la   interacción  que  hay  entre  el   LT   y   el   LB.   El   LB   tiene   un   receptor   muy  importante   para   ser   estimulado   (hay   una  mnemotecnia,  si  la  quieren  saber  pregúntenmela  en  persona  mejor  J)     que   la  célula  T  estimula  con  un  ligando   de   CD40,   el   CD40L.   Esta   interacción   es   lo  que  falla  en  los  síndromes  de  HiperIgM,  ya  que  esta  interacción  es  absolutamente  indispensable  para  los  cambios  de  clase.      Recordar   los   tipos   de   anticuerpos   en   humanos  (cuadro  de  abajo),   en  humanos   solo   tenemos   IgM1,  la   IgD   es   sólo   expresada   en   membranas   no  circulante.   Y   las   que   se   miden   para   valorar   la  respuesta   humoral:   IgG   IgM,   IgA,   IgE   y   si   hay  sospechas  de  que   la   IgG  está  alterada,  aunque  haya  IgG  total  normal,  se  miden  las  subclases.  La  IgA  es  un  dímero   para   las   secreciones.   La   principal   circulante   es   la   IgG.   Y   los   Ac   actúan   ya   sea   por   vía   de  complemento  o  por  medio  de  la  fagocitosis  a  través  del  receptor  de  Fc.  Se  puede  medir  complemento  C3,  C4   o   la   actividad   completa   del   complemento,   CH50,   que   básicamente   lo   que  mide   es   la   formación   del  complejo  de  ataque  de  membrana  (C5b  y  C6-­‐C9).      

 Por  último,  está  la  citotoxicidad,  activada  por  respuesta  Th1,  que  se  da  por  2  tipos  de  células:  LTc  y  

NK.  Las  células  NK  hacen  patrullaje  por  las  células  para  ver  si  expresan  HLA,  y  si  lo  hacen,  son  inhibidas  y  no  atacan  pero  si  no   lo   tienen   las  matan.  Por  el  otro   lado,   también  se  activa  con  regiones  del  HLA  que  dicen  que  son  malas  entonces  da  la  señal  de  ataque.  La  célula  NK  serán  activadas  por  la  IL-­‐2  e  IFN-­‐y  de  las  células   LTh1,     y   estas   también   van   a   producir   gran   cantidad   de   interferón   para   estimular   un   asa   de  retrocontrol   positivo.   Los   LTc   (CD8+)   producen,   al   igual   que   las  NK,   producen  perforinas   y   granzimas  para   destruir   a   las   células.   Existen   inmunodeficiencias   por   mutaciones   en   el   gen   de   perforinas.  

Interesantemente   las   células   NK   se   encargan   de   inhibir   a   las   células   activadas,   principalmente   los  macrófagos,  haciendo  por  lo  tanto  un  asa  de  retrocontrol  negativa.  Entonces  las  inmunodeficiencias  por  mutaciones   en   el   gen   de   perforinas,   clínicamente   en   los   niños   se   manifiesta   como   un   síndrome   de  activación  de  macrófagos,  el  cual  casi  siempre  es  mortal  y  es  desencadenado  casi   siempre  por  un  Ebstein-­‐barr  virus.  Es  una  inmunoactivación  por  culpa  de  una  inmunodeficiencia.  Las  LTc  también  pueden  matar  a  la  célula  induciéndole  apoptosis  porque  en  su  membrana  tienen  una  molécula  de  Fas  ligando,  por  lo  que  al  unirse  al  fas  de  la  célula  blanca   induce   su   apoptosis.   Toda   célula   que  entra   en   mitosis   pone   fas   en   su   membrana.      También  hay   inmunodeficiencias  descritas   en   esta   vía   y   también   se   asocia   a   inmunoactivación,   ya  que  esta   vía   es   la   que   utiliza   el   LTc   para   detener   la   respuesta   inmune   de   linfocitos   activados,   entonces  clínicamente   se   manifiesta   como   un   síndrome   de   activación   de   linfocitos   que   no   paran   su   respuesta.  Entonces   no   es   poco   común   encontrar   en   enfermedades   autoinmunes   que   el   problema   está   en   una  inmunodeficiencia.   (un   lupus   por   deficiencia   de   C4,   un   síndrome   de   activación   de   linfocitos   por  deficiencia  de  fas,  un  síndrome  de  activación  de  macrófagos  por  una  deficiencia  de  perforinas,  etc.).  

   

Resumen:  Victor  H.  Alvarado  Fernández