Inmunodeficiencias primarias o congénitas
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INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS O CONGÉNITAS Andrea Carrascal Herazo Hebe Burgos Romero niversidad de Sucre | Medicina
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INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS O CONGÉNITAS
Andrea Carrascal HerazoHebe Burgos Romero
Universidad de Sucre | Medicina
CONTENIDO
1. Introducción2. Características generales de las inmunodeficiencias3. Inmunodeficiencias congénitas
Defectos de la inmunidad innata Inmunodeficiencias combinadas graves Deficiencias humorales: defectos del desarrollo y la activación de los linfocitos
B Defectos de la activación y la función de los linfocitos T Trastornos multisistémicos con inmunodeficiencia: ataxia telangiectasia Tratamientos de las inmunodeficiencias congénitas
INTRODUCCIÓN
La integridad del sistema inmunitario es esencial para las defensas frente a los microorganismos y, por tanto, para la supervivencia de los individuos.
Los defectos de uno o mas componentes del sistema inmunitario pueden producir trastornos graves. (Inmunodeficiencias).
Primarias ó congénitas
Secundarias ó adquiridas
CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LAS INMUNODEFICIENCIAS
La principal consecuencia de la inmunodeficiencia es el aumento de la predisposición a padecer infecciones.
Inmunidad celular
Infecciones por virus y por otros microorganismos
intracelulares.
Humoral
Predisposición a padecer infecciones por bacterias
Pacientes propensos a la infección por todos los tipos de microorganismos.
Los pacientes con inmunodeficiencias también son propensos a algunos tipos de cáncer.
• Algunos canceres pueden estar producidos por virus oncogenos.
• En las inmunodeficiencias de los linfocitos T se ve la mayoría de las veces un aumento de la incidencia de cáncer.
• Los linfocitos T tienen una función importante en la vigilancia frente a los virus oncogenos.
CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LAS INMUNODEFICIENCIAS
En diferentes inmunodeficiencias la alteración primaria puede radicar en:
• Los componentes del sistema inmunitario innato.
• En diferentes fases de la maduración de los linfocitos.
• En las respuestas de los linfocitos maduros a la estimulación antigénica.
INMUNODEFICIENCIAS CONGÉNITAS
Las alteraciones hereditarias que afectan a la inmunidad innata generalmente afectan a la vía del complemento o a los fagocitos.
Las alteraciones de la maduración de los linfocitos
INMUNODEFICIENCIAS CONGÉNITAS
Mutaciones de genes que codifican diversas
moléculas
Como enzimas y factores de
transcripción.
La inmunidad innata constituye la primera línea defensiva frente a los microorganismos infecciosos.
Dos mediadores importantes de la inmunidad innata son los fagocitos y el complemento.
Trastornos congénitos. Producen infecciones bacterianas
recurrentes.
Defectos de la inmunidad innata
La EGC esta producida por mutaciones de los componentes del complejo de la enzima oxidasa del fagocito.
Esta mutación da lugar a un defecto de la síntesis del anión superoxido.
Un intermediario reactivo del oxigeno.
Constituye un importante mecanismo microbicida de los fagocitos.
Defectos de la inmunidad innata
Defectos de las actividades microbicidas de los fagocitos: enfermedad granulomatosa crónica EGC
Imposibilidad de destruir los microorganismos fagocitados.
Se presentaran infecciones recurrentes por bacterias y hongos intracelulares.
El tratamiento con IFN-γ se utiliza actualmente con frecuencia.
IFN-γ estimula la síntesis de superoxido por los neutrofilos normales.
Produce una mejora de la resistencia a la infección.
Defectos de la inmunidad innataDefectos de las actividades microbicidas de los
fagocitos: enfermedad granulomatosa crónica EGC
Es un trastorno recesivo autosómico infrecuente, se caracteriza por:
• Infecciones bacterianas y víricas recurrentes.
• Retraso de la curación de las heridas.
Defectos de la inmunidad innata
Deficiencias de la adhesión leucocítica
La mayoría de las funciones de los leucocitos dependientes de la adhesión son anormales.
• Adherencia al endotelio. • La agregación y la quimiotaxis de los neutrófilos.• La fagocitosis y la citotoxicidad mediada por neutrófilos, NK y
linfocitos T.
Defectos de la inmunidad innata
Deficiencias de la adhesión leucocítica
La base molecular del defecto es la ausencia o la deficiencia de la expresión de las integrinas.
Estas proteínas participan en la adhesión de los leucocitos a otras células, sobre todo las células endoteliales, y en la unión de los linfocitos T a las CPA.
Defectos de la inmunidad innata
Deficiencias de la adhesión leucocítica
Es un trastorno recesivo autosómico infrecuente.
Esta enfermedad esta producida por mutaciones del gen que codifica la proteína reguladora del trafico lisosomico.
Se caracteriza por:
Infecciones recurrentes por bacterias. Infiltración de diversos órganos por linfocitos no neoplasicos.
Defectos de la inmunidad innataDefectos de los linfocitos NK y otros
leucocitos:Síndrome de Chédiak-Higashi
Por defectos de la función de los fagosomas-lisosomas en los neutrofilos y los macrófagos
Se debe a la formación defectuosa de melanosomas en los melanocitos
Albinismo oculocutaneo parcial.
La función de los linfocitos NK en estos pacientes esta alterada, probablemente debido a una alteración de los gránulos citoplasmicos que almacenan las proteínas que median la citotoxicidad.
Defectos de la inmunidad innataDefectos de los linfocitos NK y otros
leucocitos:Síndrome de Chédiak-Higashi
Se deben a una alteración durante la maduración de los linfocitos T, con o sin defectos de la maduración de los linfocitos B.
Afectan a la inmunidad humoral y celular.
Estas enfermedades se caracterizan por deficiencias de los linfocitos B y T, o solo de los linfocitos T.
Inmunodeficiencias combinadas graves
Se debe a mutaciones del gen que codifica la cadena γ común (γc) que comparten los receptores de las interleucinas IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 e IL-15.
Estas mutaciones son recesivas.
Las mujeres heterocigotas suelen ser portadoras de un fenotipo normal.
Los varones que heredan el cromosoma X anormal si tienen la enfermedad.
Inmunodeficiencias combinadas graves
Inmunodeficiencias asociadas a defectos de la transducción de señales por los receptores de citocinas
La IDCG ligada al cromosoma X se caracteriza por:
Una alteración de la maduración de los linfocitos T y de los linfocitos NK.
Números muy reducidos de linfocitos T y linfocitos NK maduros.
Síntesis de anticuerpos
El número de linfocitos B es habitualmente normal o esta elevado.
Inmunodeficiencias combinadas graves
Inmunodeficiencias asociadas a defectos de la transducción de señales por los receptores de citocinas
Se debe a la ausencia de estimulación del crecimiento de los timoncitos inmaduros por la citocina linfopoyetica IL-7.
El receptor de la IL-15, que es un potente estimulo para la proliferación de los linfocitos NK.
La insuficiencia de la función de la IL-15 explica la deficiencia de los linfocitos NK.
Inmunodeficiencias combinadas graves
Inmunodeficiencias asociadas a defectos de la transducción de señales por los receptores de citocinas
La deficiencia selectiva de los linfocitos T se debe a una malformación congénita.
Inmunodeficiencias combinadas graves
Defectos del desarrollo del timo: síndrome de DiGeorge
Da lugar a un defecto del desarrollo del timo De las glándulas paratiroides
La cuarta bolsas faríngeas durante la vida fetal.
Se manifiesta por:
La enfermedad esta producida por una eliminación del cromosoma 22q11.2 mutaciones que codifica T box-1 (TBX-1).
Inmunodeficiencias combinadas graves
Defectos del desarrollo del timo: síndrome de DiGeorge
Hipoplasia o agenesia del
timo
Ausencia de las
glándulas paratiroides
Malformaciones de los
vasos grandes
Malformaciones faciales.
Los genes en la familia T-box juegan un papel importante en la formación
de tejidos y órganos durante el desarrollo embrionario.
Los pacientes son susceptibles a infecciones micobacterianas, víricas y fúngicas.
Se puede corregir mediante el trasplante tímico fetal o mediante un trasplante de médula ósea.
No es habitualmente necesario, función de los linfocitos T mejora con la edad, es normal a los 5 anos.
También es posible que a medida que estos pacientes se hacen mayores se desarrolle tejido tímico en localizaciones ectópicas.
Inmunodeficiencias combinadas graves
Defectos del desarrollo del timo: síndrome de DiGeorge
Los defectos de la maduración o de la función de los linfocitos B producen trastornos en los que la alteración principal radica en la síntesis de anticuerpos.
Deficiencias humorales: defectos del desarrollo y la activación de los linfocitos B
Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X
Deficiencias humorales: defectos del desarrollo y la activación de los linfocitos B
Linfocitos B no
maduren más alla del Pre-B
en médula ósea
Tirosina cinasa de Bruton (BTK)
Proliferación y maduración de Prelinfocitos B y posteriores
Mutación o eliminación del gen que codifica para la enzima BTK
Las complicaciones infecciosas de la agammaglobulinemia se reducen inyecciones periódicas preparados de gammaglobulinas.
Contienen anticuerpos proporcionan una inmunidad pasiva eficaz.
Deficiencias humorales: defectos del desarrollo y la activación de los linfocitos B
Falta de gammaglobulinas en sangre
Niveles séricos de Ig bajos o ausentes
Reducción o falta de linfocitos B en sangre
periférica
Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X
El mas frecuente es la deficiencia selectiva de IgA, que afecta a aproximadamente 1 de cada 700 personas caucásicas.
Es la inmunodeficiencia primaria mas frecuente conocida.
IgA tiene un patrón de herencia dominante autosómico o recesivo.
Deficiencias humorales: defectos del desarrollo y la activación de los linfocitos B
Defectos selectivos de isotipos de inmunoglobulinas
Raras veces los pacientes tienen infecciones graves.
La deficiencia de IgA se caracteriza por una IgA serica baja, 50 μg/mL (normal, 2 a 4 mg/mL), concentraciones normales o elevadas de IgM e IgG.
Bloqueo de la diferenciación de los linfocitos B en células plasmáticas secretoras del anticuerpo IgA.
Deficiencias humorales: defectos del desarrollo y la activación de los linfocitos B
Defectos selectivos de isotipos de inmunoglobulinas
Mutaciones de TACI (activador transmembranario y modulador del calcio y ligando de la ciclofilina),
En las deficiencias selectivas de subclases de IgG las concentraciones séricas de IgG total son normales.
Las de una o mas subclases (IgG2, IgG3) son subnormales.
La deficiencia de IgG3 es la mas común en adultos.
La de IgG2 asociada a la deficiencia IgA en niños.
Algunos sujetos con estas deficiencias tienen infecciones bacterianas recurrentes, no tienen ningún problema clínico.
Las deficiencias selectivas de subclases de IgG suelen deberse a una diferenciación anormal de los linfocitos B .
Deficiencias humorales: defectos del desarrollo y la activación de los linfocitos B
DEFECTOS SELECTIVOS DE ISOTIPOS DE INMUNOGLOBULINAS
La inmunodeficiencia variable común es un grupo heterogéneo de trastornos definidos por reducción de la concentración sérica de Ig.
El diagnostico habitualmente es un diagnostico de exclusión cuando se han descartado otras inmunodeficiencias primarias.
La inmunodeficiencia variable común también se asocia a una elevada incidencia de tumores malignos.
Deficiencias humorales: defectos del desarrollo y la activación de los linfocitos B
DEFECTOS DE LA DIFERENCIACION DE LOS LINFOCITOS B: INMUNODEFICIENCIA VARIABLE COMUN
En estos pacientes hay linfocitos B maduros, pero no hay células plasmáticas en los tejidos linfáticos.
Indica un bloqueo de la diferenciación de los linfocitos B en células productoras de anticuerpos.
Una causa mas habitual de este síndrome es la existencia de mutaciones de TACI
Deficiencias humorales: defectos del desarrollo y la activación de los linfocitos B
DEFECTOS DE LA DIFERENCIACION DE LOS LINFOCITOS B: INMUNODEFICIENCIA VARIABLE COMUN
DEFECTOS DE LA ACTIVACIÓN Y LA FUNCIÓN DE LOS LINFOCITOS T
Defectos de la expresión del CPH de la clase I
Defectos de la expresión del CPH de la clase II
Defectos de la transducción de señales del RLT
Defectos de la activación de los LTC y de los linfocitos NK
Deficiencias recesivas autosómicas. Caracterizadas por:
Defectos de la expresión del CPH de la clase I
Disminución del número y de la función de los linfocitos T CD8+
Se debe a:
Mutaciones del gen que codifica la subunidad TAP-1 o TAP-2 del complejo del TAP
Citosol
Deficiencia similar de la expresión del CPH de la clase I en pacientes con mutaciones del gen que codifica la proteína tapasina.
Defectos de la expresión del CPH de la clase I
Expresan pocas moléculas del CPH de la clase I en la superficie celular.
Tienen principalmente infecciones bacterianas del aparato respiratorio y no infecciones víricas.
Síndrome del linfocito desnudo
• Grupo heterogéneo de enfermedades recesivas autosómicas.• Cantidad escasa o nula de HLA-DP, HLADQ o HLA-DR.
• Expresan concentraciones normales o solo ligeramente reducidas de moléculas del CPH de la clase I y de β2-microglobulina.
Defectos de la expresión del CPH de la clase II
IFN-γ
Moléculas del CPH de la clase II
Síndrome del linfocito desnudo
Este caso se debe a mutaciones de los genes que codifican proteínas que regulan transcripción del CPH de la clase II.
Defectos de la expresión del CPH de la clase II
Reducción en la expresión del CPH II Incapacidad de las CPA de activar LT CD4+
Defectos de la selección positiva de los linfocitos T en el timo.
(-) LT CD4+ maduros Activación defectuosa de los linfocitos en la periferia
Defectos de la expresión del CPH de la clase II
Defectos de:
Las respuestas de HSR Las respuestas humorales frente a Ag proteínicos dependientes de los LT.
La enfermedad aparece en el primer año de vida y habitualmente es mortal, salvo que se trate mediante trasplante de medula ósea.
Han mostrado mutaciones de los genes que codifican diversas proteínas de los linfocitos T.
Defectos de la transducción de señales del RLT
Reducción de la síntesis de citocinas como IL-2 e IFN-γ
Alteración de la expresión o de la función del complejo del RLT CD3 ε o γ
Defectos de la transducción de señales mediada por el RLT ZAP-70,
Ausencia de expresión de los receptores de la IL-2
Defectos de la transducción de señales del RLT
Los pacientes con estas alteraciones pueden tener deficiencias principalmente:
• De la función de los linfocitos T • Inmunodeficiencias mixtas
Algunos de estos defectos se asocian a cocientes anormales de las subpoblaciones LT CD4+ y CD8+
•Trastorno de la maduración de una subpoblación en el timo •Una alteración de la expansión de una subpoblación en el sistema inmunitario periférico.
Deficiencia de ZAP-70 LT CD8+ pero no de los linfocitos T CD4+ No esta claro el motivo de esta perdida selectiva.
Números normales o elevados de linfocitos sanguíneos.
Numero de linfocitos normal
Imposibilidad de sintetizar anticuerpos
Los linfocitos y las plaquetas reducidos
Activación defectuosa de los LT
Síndrome de Wiskott-Aldrich
Enfermedad ligada al cromosoma X
Eczema
Trombocitopenia
Predisposición infecciones bacterianas
Transcurso de la enfermedad
El gen defectuoso codifica una proteina citoplasmica (WASP)
Síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X
Incapacidad de eliminar el virus de Epstein-Barr
Mononucleosis infecciosa fulminante
Linfomas B Hipogammaglobulinemia
Molécula adaptadora (SAP) Inhibidor de la apoptosis XIAP
20%80%
Defectos de la activación de los LTC y de los linfocitos NK: Síndromes de linfohistiocitósis hemofagocítica familiar
Grupo de inmunodeficiencias potencialmente mortales, caracterizada por una activación incontrolada
Secreción de gránulos defectuosa
de las NK Y LTC LTC
Hemofagocitosis
Perforina
RAB27A
MUNC13-4
AP-3
Responden intensamente a los microorganismos
Trastorno recesivo autosómico
Trastornos multisistémicos con inmunodeficiencia: Ataxia telangiectasia
Marcha anormal (ataxia)
Malformaciones vasculares (telangiectasias)
Defectos neurológicos
Aumento de la incidencia de tumores Inmunodeficiencia
Defectos inmunitarios Defectos inmunitarios humorales
Mutada en la ataxia telangietacsia (ATM)
Tratamientos de la inmunodeficiencias congénitas
Mezclas de gammaglobulinas, util en los pacientes con agammaglobu
linemia.
Tratamiento de eleccion de muchas inmunodeficiencias y ha tenido exito en el tratamiento del
sindrome de Wiskott-Aldrich, el
sindrome de linfocito desnudo
entre otras.
Se ha intentado el tratamiento de
aporte enzimático y se han utilizado transfusiones de eritrocitos como
fuente de las enzimas.
El tratamiento de eleccion de los trastornos congénitos de
los linfocitos es sustituir gen
defectuoso en las celulas
progenitoras
• Las inmunodeficiencias están producidas por defectos congénitos o adquiridos de los linfocitos, macrófagos y otros mediadores inmunológicos.
• Las enfermedades se asocian a una predisposición a padecer infecciones.
• Las inmunodeficiencias combinadas graves incluyen defectos de la maduración de los linfocitos T y B.
• El tratamiento de las inmunodeficiencias congénitas supone transfusiones de anticuerpos, trasplantes de medula ósea y células progenitoras.
CONCLUSIONES
GRACIAS
