Diapositiva 1

Inmunodeficiencias primarias Sndrome de infeccin recurrente patolgico e infecciones primarias severas

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Objetivos de la clase: Conocer y orientar el diagnstico (clnico y paraclnico) del Sndrome de Infeccin Recurrente Patolgica (SIRP). Conocer las principales inmunodeficiencias primarias (IDP) responsables del SIRP, su tratamiento y posible iatrogenia. Conocer el valor del estudio de nios con IDP para entender el funcionamiento del sistema inmune. Conocer el componente gentico de los procesos infecciosos severos primarios en general.

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Sindrome de infeccin recurrente patolgica (SIRP) Infecciones que se repiten con intervalos menores de 2 meses y que son de mayor severidad y duracin que lo normal para la entidad Garcia de Olarte D. Et al. 1997. Evaluacin del paciente con inmunodeficiencia. Sndrome de infeccion recurrente patolgica. Medicina y laboratorio. 17: 545-575.

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Inmunodeficiencias primarias clsicas Defectos en genes nicos de alta penetrancia Son genes del sistema hematopoyetico Los defectos son raros Generalmente se manifiestan como el SIRP Causadas por microorganismos oportunistas o atpicos

Diapositiva 5

Estudio de paciente con SIRP Mismo tejido Toda clase de Microorganismos Historia Clnica y examen fsico SIR Normal Anormal Diferentes tejidos Microorganismos extracelulares Microorganismos intracelulares Complemento Fagocitos Deficiencia combinada Deficit celular Anticuerpos Tomado con modificaciones de Garcia de Olarte D. Et al. 1997. Evaluacin del paciente con inmunodeficiencia. Sndrome de infeccion recurrente patolgica. Medicina y laboratorio. 17: 545-575.

Diapositiva 6

Descartar inmunodeficiencias secundarias Desnutricin Prematuridad Enfermedades hereditarias metablicas Inmunomoduladores (radiacin, esteroides) Infecciones (sida, sarampin) Enfermedades infiltrativas de mdula osea Trauma, flora alterada por antibiticos

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Genes del sistema inmune Genoma 2-2.5 x 10 4 Genes sistema Inmune 10 3 -10 4 inmunodeficiencias primarias 10 2 (300 OMIM, 170 International Union of Immunological Societies Expert Committee on Primary Immunodeficiencies) En los ltimos diez aos han sido identificados la gran mayora de los genes de las IDP clsicas Microbioma 10 6 ?? Bacteroidetes, Firmicutes y los Archaea Methanobrevibacter smithii Proteoma 10 5 ?? http://bioinf.uta.fi/IKB/

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Enfoque Clnico de las IDP (Casanova) Enfoque clnico de IDP: cualquier infeccin severa por alteracin en un gen ya sea que se exprese o no en clulas hematopoyticas. Alteraciones en muchos de estos genes pueden tambien manifestarse en enfermedades autoinmunes, alergias y algunos tumores.

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Hiptesis Casanova Las infecciones primarias que ponen en riesgo la vida en nios pueden deberse a defectos monognicos relativamente raros y de penetrancia variable. En adultos la situacin es mas compleja pero pueden predominar susceptibilidades polignicas.

Diapositiva 10

Hiptesis

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Al nivel del individuo las inmunodeficiencias no son raras Los antibiticos, vacunas, medidas de salud pblica y mejoras en la nutricin hacen que los efectos de muchos genes de frecuencia mayor y penetrancia menor que los de las IDP clasicas no se manifiesten

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Mechanisms of Disease: The Effect of Infections on Susceptibility to Autoimmune and Allergic Diseases Bach J.-F. N Engl J Med 2002; 347:911-920, Sep 19, 2002

Diapositiva 13

Es importante la edad per se?

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La definicin no es importante! La consecuencia prctica es que vale la pena hacer un esfuerzo por buscar genes de susceptibilidad en pacientes con enfermedades infecciosas severas primarias y analizar crticamente toda enfermedad con componente inmunolgico!

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Susceptibilidad a las infecciones en individuos sin SIRP Monognicas por polimorfismos en genes que no son del sistema inmune (FUT2 calicivirus, G6PDH, malaria) Monognicas por polimorfismos en genes del sistema inmune: IL-12 y micobacterias, Toll 3 y encefalitis herptica, CCR5 en HIV. Polignica: implica efectos combinados de genes con menor penetrancia MHC en HIV VEB y malaria.

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Sistema inmune innato Genes codificados en el genoma de las clulas germinales

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Deficiencias de componentes en el sistema del complemento C3 Convertasa C5, C6 C7, C8 C9 C. Ataque a la membrana Infecciones por Neisseria spp nicamente Infecciones por B. Piogenicas Neisseria spp y enf. Complejos Inmunes C3 Produccin de C3b Via Clsica C1 C2 C4 Enf. Complejos Inmunes Via Alterna F. D F. P Infecciones por B. Piogenicas Neisseria spp

Diapositiva 18

Dx, Tto CH50 Medicin de niveles de componentes individuales del Complemento Educacin Vacunacin contra bacterias extracelulares: S. Pneumoniae, H. Influenza y Neisseria

Diapositiva 19

Sistema inmune adaptativo Genes producto de recombinacin somtica

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Medula Osea Desarrollo de LB PLCProBPreB B virgen Clula plasmtica B memoria, Ig, 5,BLNK ICOS y otros CD40,CD40L, AICDA, UNG,HIGM4 SHIgM ICV LX AR

Diapositiva 21

Aparicin de inmunodeficiencas B entre los 3 y12 meses NacimientoUn ao de edad IgG Materna IgG IgA Periodo crtico bajo en IgG IgM

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SIR Pat. B Agamaglobulinemia Hipogamaglobulinemia Con LB ICV Sin LB ligado a X: Bruton AR: raras Vacunacin contra Estreptococo N. Normal Anormal Hipogamaglobulinemia transitoria Deficits selectivos Deficit funcional de Ac Hipogamaglobulinemia leve

Diapositiva 23

Deficiencia de IgA DX Definitivo Nio o nia mayor de 4 aos IgA serica menor de 7 mg/dl (0.07 g/L) con IgG e IgM normales, y en quienes se descartan otras causas de hipogamaglobulinemia. Tienen respuesta de IgG normal a la vacunacin DX Probable Nio o nia mayor de 4 aos con IgA serica por lo menos 2 Desviaciones Estandard por debajo de los valores normales para la edad con IgG e IgM normales, y en quienes se descartan otras causas de hipogamaglobulinemia. Tienen respuesta de IgG normal a la vacunacin Espectro de manifestaciones clnicas Enfermedades infecciosas respiratorias altas, alergias y enfermedades autoinmunes. Muchos son asintomticos. Otros tienen infecciones persistenes o recurrentes y algunos desarrollan ICV. http://bioinf.uta.fi/idr/index.shtml J Immunol. 2009 Dec 15;183(12):8280-5. Allele *1 of HS1.2 enhancer associates with selective IgA deficiency and IgM concentration. Giambra VGiambra V, Cianci R, Lolli S, Mattioli C, Tampella G, Cattalini M, Kilic SS, Pandolfi F, Plebani A, Frezza D.Cianci RLolli SMattioli CTampella GCattalini MKilic SSPandolfi FPlebani AFrezza D

Diapositiva 24

Dx, Tto., Iatrogenia Medicin de niveles de Ig Identificacin de linfocitos B por citometra de flujo Tto. Con Ig IV PERO En inmunodeficiencias de IgA e ICV precaucin con las transfuciones No dar vacunas vivas

Diapositiva 25

Inmunodeficiencias Severas Siempre sin linfocitos T Con o sin linfocitos B Sin linfocitos B generalmente tiene un problema del metabolismo de los cidos nucleicos (Rag 1, 2, Artemis) Con o sin NK

Diapositiva 26

Mecanismos Muerte celular prematura (ADA) Muerte por falta de citocinas ( c, JAK3 IL7RA) Defectos en el rearreglo VDJ (Rag y artemis) Defectos en el receptor T (CD3) Defectos en molculas de clase II

Diapositiva 27

Un sndrome varios genes/un gene varios sndromes: DX Gentico/Molecular IDPGenes asociados T B + NK SCIDIL2RG, JAK3 T B NK + SCID RAG1, RAG2, Artemis Omenn syndrome RAG1, RAG2, Artemis, RMRP, IL7R, IL2RG, ADA Hyper-IgM syndrome CD40L, CD40, AICDA, UNG J Allergy Clin Immunol. 2008 Dec;122(6):1069-73.

Diapositiva 28

Transduccin de la seal por el receptor de la IL-2 LT Nucleo STAT5 RAS IP3 JAK1 JAK3 c Comunes a receptores de: IL-2,4,7,9, 15 y 21

Diapositiva 29

Terapia Gnica

Diapositiva 30

Dx, Tto., Iatrogenia Dx. por citometra de flujo Transplante de Mdula Osea Terapia gnica con vectores mejorados Muchos de los pacientes inmunodeficientes Ty B (defectos en la recombinacin del ADN) tienen radiosensibilidad No dar vacunas vivas

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Bibliografa 0http://bioinf.uta.fi/idr/index.shtml ; http://bioinf.uta.fi/IKB/ y OMIM 0http://www.ipopi.org/ ; http://www.fundacionfip.org.co/ 0Libros: Pediatria de Nelson: Rebecca Buckley; Immunobiology: Janeway; Fundamental Immunology: Paul. 0Primary Immunodeficiency Diseases: an update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee for Primary Immunodeficiency Waleed Al-Herz, et al. Frontiers in Immunology 2011 0Life-threatening infectious diseases of childhood: single-gene inborn errors of immunity? Alexandre Alcas, Lluis Quintana-Murci, David S. Thaler, Erwin Schurr, Laurent Abel, and Jean-Laurent Casanova. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1214 (2010) 1833 0Gene therapy for primary adaptive immune deficiencies. Alain Fischer, Salima Hacein-Bey-Abina, and Marina Cavazzana-Calvo J Allergy Clin Immunol 2011;127:1356-9.