Inmunidad Innata

Fisiologia e la sangre 25/05/2015

UNMSM 1

La Inmunidad

Dr. Jose Manuel Ortiz Sanchez

Dr. Jose Manuel Ortiz Sanchez 1 Dr. Jose Manuel Ortiz Sanchez 2

La función fisiológica de sistema inmune es la defensa contra los gérmenes infecciososY en general contra toda sustancia potencialmente nociva.

La Inmunidad

Dr. Jose Manuel Ortiz Sanchez 3

55% Plasma

45% Elementos

Formes

LINFOCITO B

EOSINOFILO

NEUTROFILO

BASOFILO

MONOCITO

LINFOCITO T

PLAQUETAS

ERITROCITOS

Dr. José Manuel Ortiz Sánchez

La Inmunidad



UNMSM 2

STEM CELL

CFU-M

CFU-L

CFULM

PRE-T

PRE-B

CFC-GM

CFU-Bas

CFU-Eos

LINFOCITO B

EOSINOFILO

NEUTROFILO

BASOFILO

MONOCITO

LINFOCITO T

PLAQUETAS

ERITROCITOSBFU-E

BFU-Meg


La Inmunidad


STEM CELL

CFU-M

CFU-L

CFULM

PRE-T

PRE-B

CFC-GM

CFU-Bas

CFU-Eos

LINFOCITO B

EOSINOFILO

NEUTROFILO

BASOFILO

MONOCITO

LINFOCITO T


La Leucopoyesis


Hemograma


Hemograma



UNMSM 3

STEM CELL

CFU-M

CFU-L

CFULM

PRE-T

PRE-B

CFC-GM

CFU-Bas

CFU-Eos

LINFOCITO B

EOSINOFILO

NEUTROFILO

BASOFILO

MONOCITO

LINFOCITO T

Stem Cell(Multipotente)

Células progenitoras(Pluripotente)

Células Diferenciadas

Leucopoyesis

Monoblasto

Mieloblasto

Mieloblasto - Bas

Mieloblasto - Eos

Linfoblasto T

Linfoblasto B

Células Precursoras

Mitosis +

Diferenc -Autorenov

+++ +++ ---------- ----- -----

----- + +++



La Leucopoyesis


Pleiotropismo

Redundancia

Sinergia

Antagonismo

Citoquinas

Producción IgE

Diferenciación TH2

Inhibición

Proliferación

Mayor expresionde MHC I en varios

tipos de celulas

Activación Macrofago

Inhibicion de la Activación Macrofago

Linfocito T HelperCD4 activado Macrófago

Caracteristicas de las citoquinas


Activación Macrofago

Inflamación

Quimioquinas

Trombosis

Horas después de Inyección de LPS

Niv

el C

itoqu

ina

en s

uero

Macrófago

Caracteristicas de las citoquinas



UNMSM 4

El sistema inmunologico


La InmunidadInmunidad

Innata Adaptativa

Barreras Naturales Fagocitos

Complemento

Celular Humoral


Barreras Función

Epitelios Prevenir ingreso micoorganismos

Defensinas Eliminacion de micoorganismos

Linfocitos Intraepiteliales Eliminacion de micoorganismos

Células Efectoras (Fagocitos) Función

Neutrofilo Fagocitosis temprana

Macrofago Fagocitosis, activacion inflamacion

Celulas NK Eliminacion de celulas infectadas

Proteínas Efectoras Función

Complemento Eliminacion, opsonizacion

Proteina C reactiva Opsonizacion

Lectina de union a manosa Opsonizacion

Componentes de la Inmunidad Innata


Barreras físicas de defensa



UNMSM 5

Barreras de defensa


3. Eliminando Microbios y células infectadas por linfocitos intraepiteliales

2. Eliminando Microbios por sustancias locales con acción antibiótica.

Ejem: Defensinas

1. Barrera física a la infección

Barreras Fisicas

PAMs


La InmunidadInmunidad

Innata Adaptativa

Barreras Naturales Fagocitos

Complemento

Celular Humoral


El Complemento



UNMSM 6

Iniciación

EtapaTemprana

EtapaTardía

Acción

Vía Alterna

VíaClásica

Víalectina

Microbio Anticuerpo Lectina-manosa

C3a:Inflamación

C3b:Opsonizacion

Fagocitosis

C5a:Inflamación

Lisis

La Vía delComplemento


El Complejo de ataque de membrana (MAC)


Proteinas del complemento


LISISDr. Jose Manuel Ortiz Sanchez 24


UNMSM 7

Formación de Complejo de ataque de membrana (MAC)


Formación de Complejo de ataque de membrana (MAC)



INICIO DE LA VIA CLASICA



UNMSM 8

C2b

C4b2a

Generacion de la CONVERTASA C3 (Via clásica)


C4b2aC4b2a3b

Generacion de la CONVERTASA C5 (Via clásica)



Generacion de la CONVERTASA C5 (Via Alterna)



UNMSM 9


Lectina de unión a la manosa (MBL)


Via de la lectinas (Lectina de unión a manosa)

Es una proteína sintetizada por el hígado, que se encuentra distribuida en el plasma, las secreciones nasofaríngeas, el fluido del oído medio, el líquido sinovial en las articulaciones inflamadas y el líquido amniótico, entre otros



UNMSM 10


Proteinas del complemento


Iniciación

EtapaTemprana

EtapaTardía

Acción

Vía Alterna

VíaClásica

Víalectina


C3a:Inflamación

C3b:Opsonizacion

Fagocitosis

C5a:Inflamación

Lisis

La Vía delComplemento



UNMSM 11

Anafilotoxinas


Iniciación

EtapaTemprana

EtapaTardía

Acción

Vía Alterna

VíaClásica

Víalectina


C3a:Inflamación

C3b:Opsonizacion

Fagocitosis

C5a:Inflamación

Lisis

La Viadelcomplemento


Las células efectoras (Los fagocitos profesionales)



UNMSM 12

RECONOCIMIENTO

INOCUO NOCIVO

La Inmunidad


La Inmunidad innata


La Inmunidad Adquirida


Inmunidad Innata Inmunidad Adquirida

Microbio

Barreras Epiteliales

Fagocitos

Complemento Cels NK

Linfocitos B

Linfocitos T

Anticuerpos

Linfocitos TEfectoras

Tiempo después de la infección

Horas Días

La Inmunidad



UNMSM 13

InmunidadInnata

Inmunidad Adaptativa


Epidemia “Gripe Española 1918”


La Inmunidad Adquirida


INMUNIDAD INNATA

- Proteinas codificadas en la linea germinalCodificadas desde el nacimiento de las celulas y nuncase modifican

- Usualmente reconocen carbohidratos muy distintos a las producidas por ls celulas eucarioticasejem: Macrofago y cel NK (lectina c ) CH

Macrofago LPSComplemento Via alterna CH-sin

acidosialico



UNMSM 14

INMUNIDAD INNATA

- ACCION RAPIDA


Diferentes

Receptor de Identicos(Manosa)

Microorganismo

Receptores de inmunidad

Reconocen PAMPPatrones moleculares asociados a patógenos(Pathogen-associated molecular patterns)

Receptores de reconocimiento de patrón(Pattern-recognition receptors -PRRs-)


Diferentes

Receptor de Identicos(Manosa)

Diferentes MicroorganismoMicroorganismo

Inmunidad Innata Inmunidad Adaptattiva

Receptor Diferentes(Anticuerpos)

Receptores de inmunidad


• Sistema muy conservado y evolucionado presente en planta y animales.

• Se basa en una respuesta inflamatoria iniciada por macrófagos, polimorfonuclearesy mastocitos.

• Los defectos de este sistema siempre son letales.

• Reconocimiento de •Patrones moleculares

asociados a patógenos (PAMP).

La Inmunidad innata



UNMSM 15

•Basado en reconocimiento de elementos constitutivos conservados

•Pertenecen a viasmetabolicas unicas de los

microorganismos y ausentes en el hospedero.

•Discrimacion de lo eucariotico y procariotico

Receptores de inmunidad innata


Fagocitos CelulasNK

Anticuerpos LinfocitosT y B

Ganglioslinfaticos

Protozoa + - - - -

Esponjas + - - - -

Anelidos + + - - -

Artropodos + - - - -

Elasmombracha(Tiburon)

+ + +(Solo IgM)

+ -

Teleosteos(Peces)

+ + +(Solo IgM)

+ -

Amfibios + + + + -

Reptiles + + + + -

Aves + + + + + (Algunos)

Mamiferos + + + + +

Inverte-brados

Vertebrados


Patrón Molecular

Fuente Patrón de Reconocimiento

Respuesta inmune

RNA dS Virus en replicacion

TLR Interferon tipo 1 por celulasinfectadas

Nucleotidos CpGdesmetiladas

Pared Celular de Bacterias Gramnegativas

TLR/CD14 Activacion de Macrofagos

Peptidos N-formilmetionil

Proteína bacteriana

Receptores de Peptidos N-formilmetionil

Activacion de Neutrofilos y Macrofagos

Glicanos ricos en manosa

Glicoproteinasmicrobianas o glicolipidos

Receptor de Manosa

FagocitosisOpsonización y activación del complemento

Fosforilcolina y moleculasrelacionadas

Membrana microbianas

Proteina C reactiva del citoplasma

Opsonización y activación del complemento

Patrones de reconocimiento de la inmunidad innata


Patrones de reconocimiento de la inmunidad innata



UNMSM 16

Receptores de reconocimiento de patrón

(Pattern-recognition receptors -PRRs-)


Características Innata Adaptativa

Especificidad Grupos relacionados de microbiosEstructuras de receptores que comparten

Microbios y otros elementos no microbiano

Diversidad Limitada Codificados en la lineagerminal

AmpliaRecombinacion somaticade segmentos de genes

Memoria No Si

Autoinmunidad Nunca Posible

Actores Fagocito (Neutrofilo, Macrofago)

Naural Killers(Cel NK)

Linfocitos

Diferencias entre inmunidad innata y adquirida


Diferencias entre inmunidad innata y adquirida



UNMSM 17

•Toll like receptor (TLR))•Reconocen bacterias hongos, virus•Reconocimiento (PAMPS) patrones moleculares asociados a patogenos•Descritos hasta 12 tipo de receptores Toll•Dominio intracitoplasmatico similar al receptor de IL -1(TIR)•Mediadores:

MyD88Kinasa asociada al receptor IL-1 (IRAK)Factor asociado al receptor del TNF (TRAF)Map KinasaNF- >KB

RECEPTORES TIPO TOLL


RECEPTORES TIPO TOLL


TLR Family Ligands (Origin)TLR1 Triacyl lipopeptides (bacteria, mycobacteria)

Soluble factors (Neisseria species)TLR2 Lipoprotein/lipopeptides (a variety of pathogens)

Peptidoglycan (gram-positive bacteria)Lipoteichoic acid (gram-positive bacteria)Lipoarabinomannan (mycobacteria)A phenol-soluble modulin (Staphylococcus species)Glycoinositolphospholipids (Trypanosoma cruzi)Glycolipids (Treponema maltophilum)Porins (Neisseria species)Zymosan (fungi)Atypical LPS (Leptospira interrogans, Porphyromonas gingivalis)HSP70 (host)

LPS, lipopolysaccharide; MMTV, mouse mammary tumor virus; RSV, respiratory syncytial virus.

Mandell, Bennett, & Dolin: Principles and Practice of Infectious Diseases, 6th ed. 2005.Dr. Jose Manuel Ortiz Sanchez 67

TLR Family Ligands (Origin)

TLR3 Double-stranded RNA (virus)TLR4 LPS (gram-negative bacteria)

Taxol (plant)Fusion protein (RSV)Envelope proteins (MMTV)HSP60 (Chlamydia pneumoniae)F-protein (cytomegalovirus)HSP60 (host)HSP70 (host)Type III repeat extra domain A of fibronectin (host)Oligosaccharides of hyaluronic acid (host)Polysaccharide fragments of heparin sulfate (host)

Fibrinogen (host)LPS, lipopolysaccharide; MMTV, mouse mammary tumor virus; RSV, respiratory syncytial virus.

Mandell, Bennett, & Dolin: Principles and Practice of Infectious Diseases, 6th ed. 2005.Dr. Jose Manuel Ortiz Sanchez 68


UNMSM 18

TLR Family Ligands (Origin)

TLR5 Flagellin (bacteria)TLR6 Diacyl lipopeptides (Mycoplasma species)TLR7 Imidazoquinoline (synthetic compounds)

Loxoribine (synthetic compounds)Bropirimine (synthetic compounds)Guanine nucleoside analogues (synthetic compounds)

TLR8 R848/resiquimodSingle-stranded RNA

TLR9 CpG DNA (bacteria)Chromatin:IgG complexes (host)

TLR10 ?LPS, lipopolysaccharide; MMTV, mouse mammary tumor virus; RSV, respiratory syncytial virus.

Mandell, Bennett, & Dolin: Principles and Practice of Infectious Diseases, 6th ed. 2005.Dr. Jose Manuel Ortiz Sanchez 69 Dr. Jose Manuel Ortiz Sanchez 70

Familia de Receptores Tipo TOLL


Eliminación Microbios

Apoptosis

Vias de reconocimiento Microbiano

Vias de Inflamacion

esteril

activacion de los TLR

Efectos de la activacion de los TLR



UNMSM 19

•Mediadores:•MyD88•Kinasa asociada al receptor IL-1 (IRAK)•Factor asociado al receptor del TNF (TRAF)•Map Kinasa•NF- >KB




UNMSM 20


Leucopoyesis

STEM CELL

CFU-M

CFU-L

CFULM

PRE-T

PRE-B

CFC-GM

CFU-Bas

CFU-Eos

LINFOCITO B

EOSINOFILO

NEUTROFILO

BASOFILO

MONOCITO

LINFOCITO T

Dr. José Manuel Ortiz SánchezDr. Jose Manuel Ortiz Sanchez 78

Hemograma



UNMSM 21


1. Se les considera la primera línea de defensa contrainfecciones bacterianas y fúngicas.

2. Son las principales células fagocíticas encontradasen sangre periférica.

3. Son los mas numerosos (50-70% del total de leucocitos).4. Sobreviven en tejidos hipoxicos.5. Obtienen energía a través de la vía glicolitica6. Pueden migrar a los tejidos corporales

POLIMORFONUCLEARES NEUTROFILOS

CARACTERISTICAS:


POLIMORFONUCLEARES NEUTROFILOS

CARACTERISTICAS:

Respuesta inmediata y en grandes cantidades. Núcleo multilobulado (Inactivo) Abundantes gránulos citoplasmáticosApoptosis en 12 horasAdulto posee 5 millones


POLIMORFONUCLEARNEUTROFILO

Mieloblasto

Promielocito

Mielocito

MetamielocitoAbastonado

Segmentado

En 5 dias migran de la medula oseaDepositan Pulmones, higado, Bazo, Ap. digestivo



UNMSM 22

Este desplazamiento del neutrófilo desde los capilaressanguíneos hasta la lesión consta de varias etapas:


Factores quimiotacticos

Factores derivados de: •Coagulacion sanguinea•Sistema fibrinolitico

KalicreinaActivador de plasminogenoPDF

•Sistema de complementoC5a y C3a

•Leucocitos leucotrieno B4•Microbios: N-formil metionico


Factores quimiotacticos

En la degranulación de los PMN también se liberan enzimas proteolíticas. La elastasa puede hidrolizar diferentes proteínas de la matriz extracelular como elastina, fibronectina y colágeno tipo III y IV.La colagenasa también es capaz de degradar el colágeno tisular.


Dentro de las células defensivas, los neutrófilos sonlos primeros en llegar al tejido afectado, seguidos porlos macrófagos y linfocitos.



UNMSM 23

1. Granulos primarios azurofilos• Similares a los lisosomas: Enzimas digieren proteinas y CH• Contienen hidrolasas acidas• Contienen mielo-peroxidasas

Cl- + H2O2 HOCl + H2

2. Granulos secundarios especificos• Especificos de los neutrofilos

Fosfatasa Alcalina, lactoferrina• Son los mas numerosos de las celulas• Relacionado a la respuesta inflamatoria3. Granulos Terciarios• Contienen ensimas secretadas por la celula• Pueden insertar moleculas de adhesion a la superficie celular

Los gránulos primarios aparecen durante la etapa de promielocito y comprenden un tercio de todos los gránulos de las células maduras.

Polimorfonuclear Neutrofilo


1. Marginación:

Contacto de los PMN con las paredes endoteliales a causa del éstasis vascular.

IL 1TNF

Migracion del leucocito a los tejidos


Selectinas(CD62)

LEP

Leucocitos circulantes

Requiere síntesis post-estimulación por citoquinas.

Se almacena en cuerpos de Weibel-Palade .

2. Expresion de las selectinas por endotelio

Dominio tipo lectinaInteractua con Sialilo de Lewis

IL 1TNF



Ligando Selectinas


Selectinas(CD62)

4. Rolling



UNMSM 24

Ligando Selectinas

Selectinas(CD62)

4. Rolling



Integrina

Ligando de IntegrinaLigando Selectinas

Selectinas(CD62)

4. Rolling




PECAM -1 (CD31)

6. Diapedesis


3. DiapédesisMigracion del leucocito a los tejidos

PECAM -1 (CD31)

6. Diapedesis



UNMSM 25

PECAM -1 (CD31)

6. Diapedesis

3. DiapédesisMigracion del leucocito a los tejidos


1. Mecanismo dependientes del oxigenoDismutasaMieloperoxidasa

2. Mecanismo no dependientes del oxigenoPh acido en el fagosoma: 3 a 6. Accion de las lisozimasProteinas cationicasDefensinas: pequeños polipeptidos de accion microbicidaEnzimas digestivas de hidratos de carbono y proteinas

Mecanismo de destrucción del agente extraño




UNMSM 26


Muchas Gracias


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