Inhibidores de SGLT2. Mecanismos de acción en diabetes y enfermedad cardiovascular y renal. Consideraciones de empleo clínico

Dr. Xavier García-Moll Marimon

iSGLT2 y enfermedad cardiovascular

CV, cardiovascular; HDL-C, colesterol lipoproteína de alta densidad; LDL-C, colesterol lipoproteína de baja densidad; SGLT2, co-transportador-2 sodio-glucosa; SNS, sistema nervioso simpático

Basado en estudios clínicosy mecanísticos

ê Pesoê Adiposidad visceral

ê Presión arterialê Rigidez arterial

ê Glucosaê Insulina

ê AcitividadSNS (?)

ê Albuminuria

ê Ácido úrico

Mecanismos nuevos (?)

é LDL-Cé HDL-C

ê Triglicéridos

ê Estrés oxidativo

Inzucchi SE et al. Diab Vasc Dis Res 2015;12:90

Zinmad B et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015;373:2117

HbA1c

Cintura

Peso

Presión arterial sistólica

Turnbull FM et al. Intensive glucose control and macrovascular outcomes in type 2 diabetes. Diabetologia. 2009;52(11):2288-29Law MR. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. BMJ 2009;338:b1665CTT Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170 000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010;376:1670

Potenciales efectos protectores vascularesde los inhibidores SGLT2 basados en los efectos cardiometabólicos

EMPA-REG OUTCOME: ¿cómo se explicael beneficio en mortalidad?

Ausencia de relación dosis-efecto

Sin aumento FC

Zinmad B et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015;373:2117

Efectos clásicos, ¿cardio adicional?

Gaede P et al. Effect of a Multifactorial Intervention on Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2008;358:580-91Zinmad B et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015;373:2117

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Hematocrito y beneficio cardiovascular

Inzucchi SE, et al. Diab Care 2018;41:356-63

El tratamiento con empagliflozina no debe iniciarse en pacientes con una TFGe inferior a 60 ml/min/1,73m2 o un CrCl <60 ml/min

El tratamiento con iSGLT2 debe interrumpirse cuando la TFGe se encuentre sistemáticamente por debajo de 45 ml/min/1,73 m2

o el CrCl se encuentre sistemáticamente por debajo de 45 ml/min

Subestudio pre-especificado de EMPA-REG: es igual de beneficioso con aclaramiento renal inferior a 60 ml/min/1,73m2

…De hecho, disminuye la proteinuria de los que tienen la función renal más afectada

¿Acción renal?

El glucagón es importante en la regulación de la captación de glucosa por el miocardio y modula la función cardiaca

El glucagón también tiene una acción inotrópica directa, a través del aumento de AMPc y la activación de los corrientes miocárdicos de calcio iónico

Además, el glucagón tiene efectos antiarrítmicos

Casagrande SS et al. Diab Care 2013;36(8):2271-29

¿Modificación de los niveles de glucagón?

Moléculas como las estatinas no han demostrado una reducción de mortalidad tan rápida como la que se observa en el EMPA-REG

Los episodios recogidos que se pueden derivar de la aterosclerosis (AVC y IAM) NO son significativamente diferentes entre empagliflozina y placebo

Modificación de la aterogénesis

iSGLT2 y sistema renina-angiotensina

Receptor Mas acoplado a proteína G

iSGLT2 y sistema renina-angiotensina

Inhibición SGLT2

promueve activación

RASS

Efecto protector CV de IECA o ARA2 (81% en el estudio)

Beneficios iSGLT2 en parte dependientes de interacciones

con otros fármacos?

Zinmad B et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015;373:2117

CV, cardiovascular; HF, insuficiencia cardiaca; MI, infarto de miocardio; SD, muerte súbita.

Zinmad B et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015;373:2117

Perfil cardiovascular de empagliflozina: tipos de muerte cardiovascular en EMPA-REG OUTCOME

15

Otros mecanismos propuestos

EMPA-REG. Mortalidad por cualquier causaAusencia de dosis-respuesta

Zhou et al. Human cardiomyocytes express high level of Na+/glucose cotransporter 1 (SGLT1). J Cell Biochem 2003;90(2):339-46

SGLT

1 RN

A

SGLT

2 RN

A

Heart SGLT1!!!

Expresión de genes de SGLT en miocardiocitos humanos

Banerjee et al. SGLT1 is a novel cardiac glucose transporter that is perturbed in disease states. Cardiovas Res 2009

SGLT1: ¿Protector o deletéreo?

Regulación de SGLT1 según patologías

Expresión de SGLT1 cardiaco se altera con patologías

Mecanismos alternativos: mejora del rendimiento miocárdico

Ferrannini E, et al. CV Protection in the EMPA-REG OUTCOME Trial: A “Thrifty Substrate” Hypothesis Diab Care 2016;39(12):e226.

Mudaliar S, et al. Can a Shift in Fuel Energetics Explain the Beneficial Cardiorenal Outcomes in the EMPA-REG OUTCOME Study? A Unifying Hypothesis. Diab Care 2016;39(7):1115-22

Mejora del rendimiento miocárdico

Bomba de sodio-protón

Bertero E, et al. Cardiovasc Res 2017 doi:10.1093/cvr/cvx149

Diabetes es la principal causa de enfermedad CV, insuficiencia renal, cegueray amputación de extremidades inferiores1

1. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. 7th edn. 2015. www.idf.org/diabetesatlas (accessed 22 Feb 2016); 2. WHO. 10 Facts about Diabetes: www.who.int/features/factfiles/diabetes/facts/en/index5.html (accessed 22 Feb 2016); 3. Adapted from: CDC 2014 National Diabetes Fact Sheet: www.cdc.gov/diabetes/pubs/statsreport14/national-diabetes-report-web.pdf (accessed 22 Feb 2016); 4. American Heart Association. Statistical Fact Sheet. 2014 www.heart.org/idc/groups/heart-public/@wcm/@sop/@smd/documents/downloadable/ucm_462019.pdf (accessed 22 Feb 2016)

29 % de DM con edad≥40 años tienen

retinopatía diabética3

16 % de las personas con

edad >65 años con DM mueren por

AVC4

60 % de las amputacionesno traumáticas de

extremidades inferioresocurren en DM con edad

≥20 años3

50-80 % de diabéticos mueren

por enfermedad CV2

44 % de nuevoscasos de

insuficiencia renal son en pacientes

DM3

ERD, enfermedad renal diabética; DM2, diabetes tipo 21. Toth-Manikowski S & Atta MG. J Diabetes Res 2015;2015:697010; 2. Stewart JH et al. Nephrology 2007;12:520; 3. Thomas MC et al. Nat Rev Nephrol 2016;12:73; 4. Reidy K et al. J Clin Invest 2014;124:2333; 5. USRDS. Am J Kidney Dis 2003;42:1; 6. National Kidney Foundation. 2015. www.kidney.org/atoz/content/diabetes (accessed 22 Feb 2016)

Diabetes es la causa más frecuente de progresión a insuficiencia renal avanzadaen muchas partes del mundo1-3

ERD es un potente predictor de mortalidaden pacientes con diabetes4,5

ERD ocurre como consecuencia de múltiples vías patogénicas en el riñóndiabético1

Hiperglucemia tiene un papelimportante, pero no exclusivo

Pacientes DM tienen un riesgoelevado de enfermedad renal

Hasta un 40 % de los DM2 podrán tener insuficiencia

renal2,3,6

10-40 %

Patrones típicos de lesión renal en pacientes DM2

Glomérulo de un paciente con estructura renal casi normal

Glomérulo de un paciente con patologíarenal diabética típica

Mínima expansión mesangial Expansión mesangial difusa

Hialinosisarteriolar avanzada

Fibrosis intersticialligera

DM2, diabetes mellitus tipo 2Fotografías cortesía del Dr Fioretto Fioretto P et al. Diabetologia 1996;39:1569

CV, cardiovascular; ESRD, end-stage renal disease; MI, myocardial infarctionAdapted from Gregg EW et al. N Engl J Med 2014;370:1514

La mejoría del tratamiento de DM se ha asociado con mejoría de pronóstico CV, pero no de complicaciones renales

Year

0

50

100

150

1990 2000 2010

Even

ts p

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MI Stroke ESRD

IECA, inhibidores del enzima convertidor de angiotensina; ARA2, antagonistas del receptor de la angiotensina 2; PA, presión arterial; ERD, enfermedad renal diabética; HbA1c, hemoglobina glicosilada1. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis 2012;60:850; 2. NICE. Clinical guideline: Type 2 diabetes (CG87), May 2009

En ERD se recomienda una intervenciónmultifactorial

Glucosa

PA

Lípidos

IECA/ ARA2

Individualización objetivo HbA1c, pero generalmente ~7%1

Objetivo <130/80 mmHg2

Usar IECA o ARA2 cuando la excreción de albúmina ≥30 mg/g1

Se recomiendan hipolipemiantes para reducir el riesgo de episodios ateroscleróticos; no se recomiendan las estatinas en pacientes en hemodiálisis1

Wanner D, et al. NEJM 2016; DOI: 10.1056/NEJMoa1515920

Pronóstico renal en EMPA-REG

Wanner D, et al. NEJM 2016; DOI: 10.1056/NEJMoa1515920

Episodios renales en EMPA-REG

29

Implicaciones clínicas: guías ADA 2016

Professional Practice Committee. Diabetes Care 2016;39(Suppl. 1)

30

Implicaciones clínicas: guías ADA 2018

Professional Practice Committee: Standards of Medical Care in Diabetes—2018. Diab Care 2018;41 Suppl 1

Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee. Can J Diabetes. 2015;39(4):250-2

Implicaciones clínicas: guías canadienses

Guías de prevención CV ESC 2016

Piepoli MF, et al. Rev Esp Cardiol. 2016;69(10):939.e1-e87

Algoritmo de tratamiento

Grupo de trabajo de DM. Sociedad

Española de Cardiología

Conclusiones

La DM es una entidad muy presente en Cardiología: 30 %-40 % de los pacientes lo son

Los iSGLT2 confieren una protección cardiovascular que no se había visto hasta la fecha con fármacos antihiperglucemiantes

Los mecanismos de acción de los iSGLT2 que producen beneficio cardiovascular todavía son motivo de controversia

Las guías de práctica clínica en Cardiología han adoptado esta familia de fármacos como una de las opciones preferentes