INHIBIDORES DE LA SINTESIS DE PROTEINAS 50S

Mario Andrés Zamudio BurbanoEstudiante IX Medicina

Universidad de Antioquia

Cloranfenicol 1949 Inhibidor de la síntesis de proteínas Se distribuye en todos los líquidos y

tejidos incluyendo SNC, ojo, pacenta. H. influenzae resistente a ampicilina Tiamfenicol similar, no anemia aplásica Barato, técnica masa. Metabolismo hepático 90%

Se une reversiblemente a subunidad 50s.

Inhibe el paso de peptidil transferasa. No se forman enlaces peptidicos Mitocondrias 70s depresión de

medula ósea dependiente concentración.

Bacteriostático de gran espectro

Espectro

Gram + Gram –. Aerobios Anaerobios. Rickettsias. Neisseria meningitidis, Haemophilus

influenzae muy susceptible. No efecto contra Clamidias.

Resistencia

Gen cat. "cloranfenicol acetiltransferasa” Haemophilus spp., Shigella spp.y

Salmonella typhi. Epidemias fiebre tifoidea y disentería

resistentes a cloranfenicol. Disminución permeabilidad de la pared

bacteriana resistencia tetraciclinas. Modificación de la subunidad 50s

resistencia a macrólidos y clindamicina.

Indicaciones y dosis.

Por su potencial toxico, y efectividad de otros antibióticos no es muy usado sistémicamente.

Tratamiento rickettsias, tifo, fiebre de las montañas Rocallosas.

Niños si tetraciclinas contraindicadas. Meningitis meningocócica Dosis: 50mg/kg/día en 4 dosis. 25mg/kg/día neonatos 25mg/kg/12 horas lactante menor Mayor uso tópico infecciones oculares.

Niveles séricos

15-25ug/ml Meningitis 5-15ug/ml Otras 10-20ug/ml Toxicidad 40ug/ml

Datos importantes

Medicamento POS acuerdo 228Cloranfenicol 250 mg cápsula $680

Cloranfenicol 1% ungüento oftálmico  

Cloranfenicol (estearato o palmitato)

125 mg/5 mL (2,5%) suspensión oral

 

Cloranfenicol (succinato sódico)

1 g de base polvo para inyección

$6.000

Cloranfenicol succinato sódico

0,5 solución oftálmica  

Efectos Adversos

Trastornos Gastrointestinales Trastornos de la medula ósea Toxicidad en recién nacidos

Síndrome del niño gris, miocardio respiración tisular y fosforilación oxidativa

Interacciones: Inhibe enzimas microsómicas hepáticas Prolonga y concentra fenitoina tolbutamida

clorpropamida warfarina. Puede antagonizar penicilinas

aminoglucosidos.

Macrólidos

Macrólidos

Muy útil Puede reemplazar penicilina G Buen perfil de efectos adversos Claritromicina y azitromicina

ventajas. Actividad antiinflamatorias Chlamydophila pneumoniae Cardiopatía coronaria.

Eritromicina 1952-Filipinas. Mezcla de antibióticos- eritromicina A. Poco soluble en agua rápidamente

inactivada por ácidos gastricos. Recubierta entérica Capsulas de liberación retardada. Intravenosa Tópica acné, profilaxis conjuntivitis. Nunca Intramuscular

Mecanismo de acción

Inhibe síntesis proteica dependiente de ARN en la fase de elongación de la cadena

Dominio V del ARNr23s de la subunidad 50s

Peptidiltransferasa Inhibe la formación de la 50s Inhibe la unión de otros macrolidos

Actividad Antimicrobiana

Amplio espectro Gram+, Gram- Actinomicetos, micobacterias, treponemas,

micoplasmas, chlamydia, rickettsias, Neisseria. Bactericida, bacteriostático Efecto crece si pH 5.5 y 8.5 Neumococos y Estreptococos A Streptococcus pneumoniae alta resistencia.

Legionella pneumophila Mycoplasma pneumoniae Ureplasma urealyticum Rickettsia, Chlamydia trachomatis Chlamydophila pneumoniae

Resistencia Disminución de la penetración o expulsión del

fármaco. EnterobacteriaceaeIntrinseca Pseudomonas Acinetobacter.

Bombas ATP o protones. Alteraciones en el punto destinatario

Mutaciones 50s Inducible por concentraciones sub-inhibitorias. Inactivación del fármaco: fosfotransferasas

Actividad no antimicrobiana

Estimula motilidad digestiva Agonista receptor de motilina

intestino y vesícula biliar. Prokinetico – gastroparesia Antiinflamatorias menor producción

de oxidantes. NFkB AP-1 28 días de tratamiento

Indicaciones primera elección Bartonella henseale -A-E Bordetella pertussis -E-C-A Campylobacter jejuni -E-A Chlamydophila pneumoniae -A-C-E Chlamydia trachomatis -E Difteria -E Helicobacter pylori -C+O+Amoxi Haemophilus ducreyi -A Neumonía por Legionella spp. -A+R Mycobacterium avium -C-A+Etan+ri Uretritis no gonocócica –A-E

Indicaciones fármaco alternativo

Infección estreptocócica grupos A,C,G Streptococcus pneumoniae Moraxella catarrhalis Haemophilus influenzae respiratorias Salmonella typhi Shigella Profilaxis de fiebre reumática Linfogranuloma venéreo Acné vulgar

Efectos adversos Buen perfil de efectos adversos Colitis seudomembranosa, arritmias

ventriculares(IV) Dolor abdominal tipo cólico, oral como IV. Tromboflebitis diluir en 250ml pasar en

45-60min. Reacciones alérgicas, exantema fiebre y

eosinofilia Hepatitis colestásica raro. 20 dias.

Efectos adversos

Eleva aspartato aminotransferasa Hipoacusia transitoria concentración

seria, frecuente en mayores. Taquicardia ventricular polimórfica

prolongación QT. Estenosis pilórica infantil niños muy

pequeños, receptores de motilina- hipertrofia pilórica.

Interacciones farmacológicas

Eritromicina: Bromocriptina, buspirona, carbamazepina, ciclosporina, cilostazol, cisaprida, clomipramida, clozapina, colchocina, digoxina, fenitoína, lidocaína, loratadina, lovastatina, metilprednisolona, midazolam, quinidina, repaglinidam saquinavir sertralina, sildenafilo, simvastatina, tacrolimus, teofilina, valproato, verapamilo, warfarina.

Azitromicina Claritromicina

Mejor absorción oral Vida media prolongada Menos efectos secundarios

Gastrointestinales no obligan a terminar el tratamiento

Mayor espectro Eritro B, estolato no usar en embarazo. Claritro C, alto riesgo. Azitro B.

Interacciones Claritromicina Azitromicina

Claritromicina: Carbamazepina, digoxina, lidocaína, midazolam, lovastatina, repaglinida, sildenafilo, tacrolimus, teofilina, verapamilo, warfarina, zidovudina.

Azitromicina: Ciclosporina (un caso)

Cetólidos

Telitromicina Semisintéticos Mayor resistencia ácidos gástricos Mayor espectro Menor resistencia mediada metisilasa MLSb Similar mecanismo, mayor afinidad. Resistencia poco frecuente Neumonía extrahospitalaria Reactivación bronquitis crónica Toxicidad hepática no sinusitis 1 dosis diaria

Lincosamidas

Lincomicina y Clindamicina

1962 Nebraska Lincoln Muy similar a macrólidos pero

diferente composición. Mecanismos solapados cloranfenicol y

macrólidos. Unión al cromosoma 50s Bloquea el punto p. Disociación entre peptidil ARNt y los

ribosomas.

Actividad antimicrobiana, resistencia.

Clindamicina mas potente No activa contra:

Enterococcus H. influenzae N. meningitidis

Similar a eritromicina para: Estafilococos Neumococos S.pyogenes Estreptococo viridans

Actividad antimicrobiana y resistencia.

Mas activo contra: Bacterias anaerobias B. fragilis

Resistencia Alteraciones ribosomicas 50s Metilacion adenina en ARN 23s MLSb S.aureus B.fragilis Inactivación estafilococus 3-lincomicina-

4clindamicina-0-nucleotidiltransferasa. Intrínseca Enterobacteriaceae, pseudomonas,

Acinetobacter.

Indicaciones

Infecciones fuera del SNC B-fragilis Anaerobias resistentes a penicilina Polimicrobianas pélvicas Perforación intestinal Infecciones broncopulmonares

anaerobios Pacientes alérgicos Pneumocystis jiroveci en SIDA

Efectos Adversos e interacciones.

Alérgicas Eritema multiforme, anafilaxia raro Diarrea 20% Colitis seudomembranosa 0.01-10% Elevaciones reversibles

aminotransferasa IM, IV bien tolerada

Estreptograminas

Quinupristina-dalfopristina

Subunidad 50s segunda fase de elongación

Quinupristina como macrólidos fase posterior de síntesis proteica.

Diferentes pasos síntesis proteica sinérgica.

Actividad Antimicrobiana

Gram + excepto E.faecalis, algunos gram –

Bacteriostaticos si separados, juntos bactericidas.

Resistencia

Dos moléculas diferentes mecanismos.

Cambios en el punto destinatario (quinupristina)

Inactivación enzimática (quinupristina-dalfopristina)

Transporte activo de compuestos (quinupristina y dalfopristina)

Indicaciones

Efecto posantibiótico Tratamiento E. faecium resistente a

vancomicina Piel SAMS S. pyognenes Neumonía hospitalaria

estafilocócica?

Adversos

30% irritacion tisular en el lugar de inyección.

Artralgias 9.1% Mialgias 6.6% Niveles CPK normales. Nauseas vomito diarrea Situaciones sin alternativa usar

embarazadas. Fármacos metabolizados P-450 3A4 o

prolongar QTc no usarlos.

Oxazolidinonas

Linezolid

1978 síntesis orgánica Inhibe síntesis de proteínas Mecanismo único 50s, 30s Inhibe formación complejo 70s No inhiben ARNt Centro peptidiltransferasa

Actividad antimicrobiana

Gram + relevancia clinica Staphylococcus aureus resistentes a

meticilina Estafilococos coagulasa negativos E. faecium E. Faecalis resistentes a vancomicina. Corynebacterium Listeria

monocytogenes. Mycobacterium Tuberculosis

Uso clínico

2000 Infecciones E. faecium resistente a

vancomicina Neumonia por S.aureus, S.

pneumoniae Infecciones complicadas o no de

piel Neumonía extrahospitalaria

Resistencia

Relativamente reciente Ya ha cepas resistentes EVR

SAMR Mutaciones en la región del

dominio V de ARN 23S

Reacciones Adversas

Tolera bien Síntomas digestivos Cefalea e hipertensión Toxicidad hematológica, 10días

Mielosupresión Trombocitopenia Neutropenia menos común

Inhibición de la monoaminooxidasa Síndrome serotoninergico, leve aumento de

PA,

Bibliografía

Mandell, Douglas y Bennett. Enfermedades Infecciosas, Principios y practica sexta edición, 2006 capítulos 19, 24, 25, 29, 30.

Biomédica vol.25 no.4 Bogotá Dic. 2005 Staphylococcus aureus resistente a vancomicina Carlos Andrés Rodríguez, Omar Vesga

Bertram G Katzung. Farmacologia Basica y Clinica 9 edicion

Mendoza Patiño. Farmacologia Medica 2008 Goodman y Gilman. Las bases farmacológicas de la

terapeutica. 11 edición. 2007 Velázquez Farmacolgia Basica y Clinica 17 edicion 2004.

Gracias por su atención