Universidad de Carabobo

Facultad de Ciencias de la Salud

Escuela de Bioanálisis

Asignatura Hematología.

Hemoglobinas

Anormales.

• Mejías, Albany.

• Orlandy, Oleyna.

• Tortolero, Yaslin.

• Tovar, Juan.

• Ugas, Katlhen.

• Velásquez, Inés

Valencia, Mayo 2012.

1.- Catabolismo de la hemoglobina

Por lo general, la destrucción de los eritrocitos es resultado de la senectud celular, pues el reemplazo de constituyentes celulares mediante síntesis prácticamente no existe en el eritrocito maduro. El envejecimiento eritrocitario se caracteriza por un deterioro en los sistemas enzimáticos celulares, en especial aquéllos de la vía glicolítica, lo cual a su vez produce la disminución en la producción de ATP y pérdida de sistemas reductores adecuados. En consecuencia, la célula pierde la habilidad para mantener su forma, su deformabilidad y la integridad de su membrana. Cerca del 90% de la destrucción de eritrocitos envejecidos es extravascular y se lleva a cabo en las células histiocíticas del bazo, hígado y médula osea. El 10% restante se cataboliza por vía intravascular, donde el eritrocito libera hemoglobina directamente al torrente sanguíneo.

Catabolismo Extravascular

La mayor parte de la destrucción extravascular de eritrocitos se ubica en los macrófagos (histiocitos) del bazo. Los eritrocitos envejecidos tienen membranas más rígidas, con fugas, y se mueven lentamente y con dificultad a través de las pequeñas aperturas de los cordones alineados de macrofagos del bazo. Además, el suministro de glucosa en el bazo es bajo, limitándose los procesos productores de energía de glucólisis dentro del eritrocito. Los eritrocitos envejecidos por lo regular tienen un aumento en la permeabilidad de los cationes y las células disminuyen rápidamente el valor celular de ATP al intentar mantener un equilibrio osmótico mediante el bombeo de estos cationes en exceso, fuera de la célula. Por tanto, el medio esplénico está bien preparado para eliminar los eritrocitos envejecidos.

Dentro del macrófago, la molécula de hemoglobina es fragmentada en hierro, hem y globina. Los elementos esenciales, hierro y globina, se conservan y reutilizan para síntesis de nueva hemoglobina u otros proteínas. El hierro hem puede ser almacenado como ferritina o hemosiderina dentro del macrófago, pero la mayor parte es liberado a la proteína de transporte, la transferrina. Si se libera hacía la transferrina, el hierro es enviado a los normoblastos en desarrollo en la médula ósea. Este intercambio de hierro endógeno es responsable de cerca del 80% del hierro que pasa a través del fondo común de transferrina. De está manera el hierro derivado del proceso de envejecimiento del eritrocito se conserva y se reutiliza. La fracción de globina de la molécula de hemoglobina es fragmentada y reciclada dentro del fondo común de aminoácidos.

Posteriormente, el hem es catabolizado y excretado en heces. El puente α-metano del anillo del porfirina se une, produciendo un mol de monóxido de carbono se libera hacía el torrente snaguíneo, donde se transporta por los eritrocitos como carboxihemoglobina a los pulmones, y se exhala. La porción restante del anillo porfirínico, la biliverdina, es rápidamente reducida dentro de la célula a bilirrubina. La bilirrubina, es liberada desde el macrófago, es unida en complejo con la albumina

plasmática y llevada al hígado. Después de asimilarse por el hígado, la bilirrubina se conjuga a bilirrubinglucurónido por la enzima bilirruna UDP-glucuronil transferasa, presente en el RE del hígado. Una vez conjugada, la bilirrubina se vuelve polar e insoluble en lípidos. La bilirrubinglucurónido se excreta a la bilis y llega al tracto intestinal donde es convertido en urobilinógeno por la flora bacteriana intestinal. La mayor parte del urobilinógeno se excreta en las heces, donde es rápidamente oxidado a urobilina o estercobilina. Una pequeña parte del urobilinógeno se reabsorbe desde el intestino, ingresa a la circulación portal y es excretada hacía el intestino por el hígado. Parte del urobilinógeno reabsorbido se filtra por el riñon y aparece en la orina.

Degradación de Hemoglobina Extravascular

Histiocito

Sangre

Heces

Hemoglobina Hem + Globina

Proteína plasmática y reserva de

aminoácidos

Biliverdina + CO + Fe

Pulmones

Transferrina + Fe Médula ósea

Bilirrubina

Bilirrubina – Albúmina (no conjugada)

Albúmina plasmática

Diglucurónido de bilirrubina (conjugado)

Hígado

Conducto biliar al duodeno

Urobilinógeno + estercobilinógeno

Riñón

Urobilinógeno (orina)

Urobilinógeno

Catabolismo Intravascular

La pequeña cantidad de hemoglobina liberada al torrente sanguíneo periférico a través de la descomposición intravascular del eritrocito, experimenta una disociación de dímeros α-β. Estos dímeros son unidos rápidamente a la proteína plasmática haptoglobina (Hp), en una relación 1:1. La haptoglobina es una α2-globulina presente en el plasma a una concentración de 50 a 200 mg/dl. El complejo HpHb evita el filtrado de dímeros de la hemoglobina por el riñón gracias al tamaño del complejo. La haptoglobina se procesa dentro del hepatocito de un modo parecido al de la hemoglobina en la destrucción extravascular.

El complejo HpHb es depurado rápidamente del torrente sanguíneo, con un ritmo de desaparición T1/2 entre 10 y 30 minutos. La concentración de haptoglobina logra disminuir con gran rapidez en estados hemolíticos agudos, debido a que el hígado es insuficiente para sintetizar haptoglobina a níveles compensatorios. Sin embargo, la haptoglobina es un reactante de fase aguda y suelen encontrarse concentraciones aumentadas en padecimientos inflamatorios, infecciosos o neoplásicos. Por tanto, pacientes que padecen de anemia hemolítica acompañada por un proceso inflamatorio o infeccioso subyacente, pueden tener valores de haptoglobina normales. Cuando ésta se agota, como en la hemólisis graves, los dímeros α y β libres logran ser filtados por el riñon y reabsorbidos por la células del túbulo proximal a un ritmo máximo de 1.4 mg/minuto. Aquellos dímeros que pasan a través del riñon y que exceden la capacidad de absorción de las células tubulares aparecerán en la orina como hemoglobina libre. Los dímeros reabsorbidos por la células son catabolizados a bilirrubina y hierro, los cuales finalmente ingresarán al plasma. Sin embargo, algunos de restos de hierro permanecen en las células tubulares y se unen en complejo a las proteínas de almacenamiento formando ferritina y hemosiderina. Por último, las células tubulares cargadas con hierro se descaman y son excretadas en la orina. Las inclusiones de hierro suelen ser observadas con tinción de azul de prusia. Por lo tanto, la presencia de hierro en la orina (hemosiderinuria) es signo de reciente hemólisis intravascular aumentada.

En ausencia de haptoglobina, la hemoglobina no excretada por el riñon es depurada directamente por el consumo hepático o puede ser oxidada a metahemoglobina. El hem se disocia de la metahemoglobina y se une a una glucoproteína β-globulina, la hemopexina. Ésta es sintetizada en el hígado y se combina con en el en una relación 1:1. El complejo hemopexina-hem se depura lentamente del plasma con una eliminación de T1/2 de 7 a 8 horas. Cuando la hemopexina se termina, el hem disociado oxidado se combina con la albúmina plasmática en una relación 1:1 para formar metalbúmina. La depuración hepática de matalbúmina también es muy lenta. De hecho, la metalbúmina suele ser sólo una forma combinante transitoria del hem, hasta que están disponibles más hemopexina o haptoglobina. El hem quizás se transfiera de metalbúmina a hemopexina por depuración hepática y se encuentra, por lo tanto, disponible. Cuando están presentes

en grandes cantidades los complejos de metalbúmina y hemopexina-hem proporcionan un tono café al plasma. La prueba de Schumm está diseñada para detectar estos compuestos anormales mediante espectrofotometría.

Degradación Intravascular

1.

Hemopexina

Hgb libre en sangre

Haptoglobina (102mg/dl)

Albúmina Metalbúmina

Hemopexina-hem

Albúmina

Hem

Células RE en hígado

Hgb-haptoglobina Hígado (catabolismo parecido al extravascular)

Hem (Fe+++)

Exceso de Hgb respecto a

haptoglobina

Metahemoglobina

Dímeros αβ

Riñón

Hgb Urinaria

Reserva de aminoácidos

Reabsorción tubular

Globina

Hemosiderina Urinaria

2. 2.- Productos finales de la degradación de la hemoglobina.

Hierro: El cual en su mayor parte (80%), se une a la transferrina para ser transportado a la medula ósea donde es utilizado por los normoblastos en maduración. Además, las células epiteliales tubulares poseen la capacidad de almacenar el hierro de la hemoglobina en forma de ferritina y hemosiderina que al descamarse pueden ser detectadas en orina, presentándose una condición denominada hemosiderinuria.

Bilirrubina: Este compuesto pasa a la sangre donde se une con la albúmina plasmática para ser transportada al hígado (la concentración normal de bilirrubina en plasma es de <1mg/dl). Allí sufre una serie de transformaciones hasta convertirse en el compuesto polar diglucoronido de bilirrubina que es excretado en la bilis para pasar al conducto digestivo, sitio en el cual es transformado a urobilinógeno por las bacterias de la flora intestinal normal, que luego de ser excretado en su mayor parte, se oxida rápidamente hasta formar urobilina o estercobilina.

Monóxido de Carbono (CO): El cual pasa al torrente sanguíneo y se une a la hemoglobina de eritrocitos circulantes para ser transportado como carboxihemoglobina hasta llegar a los pulmones y ser espirado en el proceso de ventilación pulmonar.

Globinas: La globina liberada de la degradación de la hemoglobina, pasa a formar parte del pool de las proteínas plasmáticas o es desnaturalizada a sus aminoácidos constituyentes.

3.- Proteínas transportadoras de los productos de degradación de la Hb

-La haptoglobina: es una proteína de fase aguda y una proteína transportadora. Transporta a la hemoglobina (Hb) libre hasta su sitio de degradación en el sistema reticuloendotelial. Es una proteína con polimorfismo genético: esencialmente hay tres fenotipos Hp 1-1, Hp 2-1 y Hp2-2. Es una glicoproteína compuesta por cuatro

cadenas polipeptídicas 2 cadenas livianasy2cadenasß.

La haptoglobina puede unir oxihemoglobina, metahemoglobina, dímeros /ß y hemoglobina H sin hemo. Su función fisiológica es prevenir la pérdida renal de hemoglobina y así, de hierro formando un complejo Hb-Hp de alto peso molecular que no es filtrado a nivel glomerular.

La hemoglobina liberada intravascularmente en el proceso de hemólisis fisiológica se une a la haptoglobina, luego es fagocitada como complejo Hb-Hp en el sistema retículo-endotelial y eliminado en el término de 8 minutos.

Cuando hay una hemólisis anormal, por una capacidad elevada de los sitios de degradación o por destrucción aumentada de glóbulos rojos, la hemoglobina liberada intravascularmente se une primariamente a la haptoglobina. Si aumenta mucho la cantidad de hemoglobina con relación a la haptoglobina, la concentración de haptoglobina disminuye como un signo de hemólisis. Si simultáneamente hay un proceso inflamatorio, la concentración de haptoglobina plasmática permanece dentro del intervalo de referencia debido a que su consumo aumentado se compensa por su aumento como reactante de fase aguda (dependiendo de la función hepática).

-La hemopexina: es una proteína insoluble en agua que forma parte de las globulinas específicamente de las beta globulinas, es la encargada de transportar al grupo hemo de la hemoglobina al hígado, en caso de que la haptoglobina le falle.Los valores normales en adultos de ambos sexos son de 0,5-1,15 g/L por nefelometría o de 0,5 a 1,5 g/L por electroforesis, y en los recién nacidos hasta el primer año de vida es aproximadamente de 0,3 g/L.

-La albúmina: es una proteína que se encuentra en gran proporción en el plasma sanguíneo, siendo la principal proteína de la sangre y a su vez la más abundante en el ser humano. Es sintetizada en el hígado.La concentración normal en la sangre humana oscila entre 3,5 y 5,0 g/dl y supone un 54,31% de la proteína plasmática. El resto de proteínas presentes en el plasma se llaman en conjunto globulinas. La albúmina es fundamental para el mantenimiento de la presión oncótica, necesaria para la distribución correcta de los líquidos corporales entre el compartimento intravascular y el extravascular, localizado entre los tejidos. La albúmina tiene carga eléctrica negativa. La membrana basal del glomérulo renal, también está cargada negativamente, lo que impide la filtración glomerular de la albúmina a la orina. En el síndrome nefrótico, esta propiedad es menor, y se pierde gran cantidad de albúmina por la orina.

Mantenimiento de la presión oncótica. Transporte de hormonas tiroideas. Transporte de hormonas liposolubles. Transporte de ácidos grasos libres. (Esto es, no esterificados) Transporte de bilirrubina no conjugada. Transporte de muchos fármacos y drogas. Unión competitiva con iones de calcio. Control del pH. Funciona como un transportador de la sangre y lo contiene el plasma Regulador de líquidos extracelulares, efecto Donan.

Causas de la deficiencia de albúmina.

Cirrosis hepática: Por disminución en su síntesis hepática. Desnutrición. Síndrome nefrótico: Por aumento en su excreción. Trastornos intestinales: Pérdida en la absorción de aminoácidos durante la

digestión y pérdida por las diarreas. Enfermedades genéticas que provocan hipoalbuminemia, que son muy raras. Algunos procedimientos médicos, como la paracentesis.

Tipos de albúminas:

Seroalbúmina: Es la proteína del suero sanguíneo. Ovoalbúmina: Es la albúmina de la clara del huevo. Lactoalbúmina: Es la albúmina de la leche.

Metabolismo de la albúmina:

En el organismo hay aproximadamente 500 g de albúmina, con una producción diaria de 15 g, que puede aumentar al doble cuando hay pérdidas y el hígado funciona normalmente. La vida media de la albúmina es de 20 días. La medición de la albúmina en sangre es un buen indicador de la función sintética del hígado, es decir, de la capacidad del hígado de formar las proteínas que normalmente produce.

4.- Hemoglobina A2

Es un tipo de hemoglobina, que representa en el adulto el 2,5 % y en el feto el 0,5 % de la hemoglobina total. Está formada por dos cadenas de globina alfa y dos cadenas globinas delta, que aumenta de forma importante en la Beta talasemia al no poder sintetizar la globina Beta.

Cuantificación de la hemoglobina A2.

La estimación de la hemoglobina A2 es útil en el diagnóstico del rasgo de B- talasemia. En este trastorno la hemoglobina A2 puede aumentar hasta constituir 7 % de la hemoglobina total. La hemoglobina A2 se puede separar de otras hemoglobinas por electroforesis en acetato de celulosa, pero su cuantificación es más confiable cuando una banda de la A2 es objeto de elución del acetato de celulosa y se mide espectrofotométricamente. La cromatografía en columna también proporciona resultados precisos y reproducibles.

Métodos de estudio:

Electroforesis:

La electroforesis de Hemoglobina es un examen que mide los diferentes tipos de Hb y permite identificar varios tipos de ella, muchas de los cuales clínicamente pueden implicar una enfermedad hemolítica. Es probablemente el método de laboratorio de más ayuda para separar y medir hemoglobinas normales y ciertas anormales. La razón por las que se realiza este examen es cuando existe sospecha de un problema asociado con formas anormales de hemoglobina, lo que se conoce como hemoglobinopatía.

La electroforesis es el movimiento de moléculas cargadas en un campo eléctrico. Un aparato de electroforesis consiste de un ánodo (+) y un cátodo (-) separado por acetato de celulosa en el cual migran las moléculas de hemoglobina. Cuando una corriente eléctrica pasa a través del medio permite que las diferentes moléculas de la hemoglobina con cargas eléctricas diversas migren a lo largo de la tira a velocidades diferentes. Después de un período especificado, la tira se retira y se tiñe. La cantidad de hemoglobina en cada banda se cuantifica mediante densitometría y luego son comparadas con la muestra normal. Las variantes de hemoglobina anormal tienen alteración en las cargas debido a sustituciones únicas de aminoácido en sus cadenas de globina y este cambio en la carga eléctrica permite la separación entre la mayor parte de las variantes anormales de la hemoglobina y la hemoglobina A en un pH alcalino.

En la práctica, el laboratorio puede cambiar el medio (de acetato de celulosa a gel de almidón) o su pH (de 6.2 a 8.6) para separar claramente las hemoglobinas y expandir el rango de esta prueba más allá de las hemoglobinas que se diagnostican rutinariamente.

La hemoglobina como cualquier proteína posee un punto isoeléctrico.

pH por encima de su punto isoeléctrico = - migrará al ánodo. pH por debajo de su punto isoeléctrico= + migrará al cátodo.

Cromatografía

Se puede cuantificar mediante cromatografía de intercambio aniónico. La resina de intercambio aniónico es un preparado de celulosa pareado de manera covalente con moléculas pequeñas cargadas positivamente, de esta manera la resina atrae moléculas cargadas negativamente. Las hemoglobinas, como otras proteínas, contienen cargas positivas y negativas debido a las propiedades ionizantes de los aminoácidos componentes.

En la cromatografía de intercambio aniónico de la hemoglobina A2, los valores de la fuerza iónica del amortiguador y del pH se controlan para hacer que hemoglobinas distintas posean cargas negativas netas diferentes. Estas proteínas cargadas negativamente son atraídas a la celulosa que está cargada positivamente y se enlazan con concordancia.

El porcentaje de hemoglobina A2 se determina comparando la absorbancia de la fracción de hemoglobina A2 con la fracción de hemoglobina total a 415 nm con el uso de un espectrofotómetro.

Hb A2Volumen Normal 1 mlVolumen Pediátrico 0.2 mlAlmacenamiento Refrigerada: 1 semanaContraindicaciones Muestra conservada a temperatura ambiente o

congelada. Utilidad Investigar anemia microcítica, para

Hemoglobinopatias, especialmente Talasemia, en particular beta-talasemia.

Limitaciones Transfusiones sanguíneas antes del análisis pueden dar interpretaciones inconsistentes. Niveles altos de hemoglobina F, generalmente están acompañados por niveles bajos de hemoglobina A2. El rango de células con rasgo falciforme es de 1.7 a 4.5% de hemoglobina A2. La presencia de hemoglobina S o Hb C podría interferir con los métodos de cromatografía con columna. La presencia de Hb C interfiere con los métodos electroforéticos. La cuantificación de Hb A2 por densitometría o patrón electroforético puede dar resultados erróneos altos, si el método no es confiable.

Método Cromatografía con dietilaminoetil de celulosa.Información Técnica Los niveles de Hb A2 tienen especial aplicación en

el diagnóstico de beta-talasemia, la cual puede estar presente aún en el extendido de sangre periférica.(Este refleja el delgado espectro genético de la beta-talasemia el cual en realidad es un complejo de 20-30 condiciones diferentes y sobre 50 mutaciones distintas). La microcitosis y otros cambios morfológicos de la beta-talasemia debe ser diferenciado de la deficiencia de hierro. La mayoría de los pacientes con beta-talasemia presenta PVC

bajo pero no diferencia entre estos y los pacientes con deficiencia de hierro. Pueden encontrarse niveles bajos de Hb A2 en la deficiencia de hierro no tratada. Si la beta-talasemia está asociada a la deficiencia de hierro, el nivel de Hb A2 decae, y se hace aún más difícil su diferenciación. La evidencia definitiva para la presencia de beta-talasemia es el estudio familiar genético, aunque presenta dificultades de tipo técnico, por lo que las sondas de genes son el método definitivo, pués identifica los portadores sanos.

Información adicional

La Hb A2 es el componente mínimo de la sangre de un adulto normal. Si un individuo con beta-talasemia tiene también deficiencia de hierro, puede tener rango normal de Hb A2, y se debe repetir el examen después de terminar la terapia con hierro. La Hb A2, Hb C, Hb E y la Hb O co-eluyen en este procedimiento; además la Hb A2 no se mide en presencia de ninguna de esas variantes. Cualquier nivel de Hb A2 mayor de 10% indica la presencia de Hb C, Hb E o Hb O.

Valores Normales:

Se requiere una muestra de sangre venosa de 5 a 7 mL en un tubo lavanda con EDTA.

En los adultos estas moléculas de hemoglobina a continuación hacen el total de hemoglobina:

Hb A1: 95% a 98% Hb A2: 2% a 3% Hb F: 0,8% a 2% Hb S: 0% Hb C: 0%

Aunque se han descrito muchas moléculas diferentes de hemoglobina, las más comunes son HbA1, HbA2, HbF, HbS, HbC, Hgb H y Hgb M. En adultos normales, sólo la HbA1 y la HbA2 están presentes en niveles significativos. Se pueden presentar pequeñas cantidades de HbF (que es la mayor Hb presente en el feto), pero no ocasionan consecuencias, a menos que sus niveles sean superiores al 2% del total.

Se considera que valores de 3.8 y 8 % son indicadores de rasgo de Beta talasemia, valores superiores a 8 % indican presencia de variantes de hemoglobina adicionales, tales como S, C, E, O, D híbrida S-G y PHHF, que sufren elución con hemoglobina A2.

5.- Hemoglobina fetal: También conocida como hemoglobina F o Hb F es la hemoglobina normal del feto, formada durante la eritropoyesis del hígado y la medula ósea fetal y que en su mayor parte se degrada en los primeros días de vida del niño siendo sustituida por la hemoglobina A. La hemoglobina fetal (Hb F) es un tetrámero estructural de tipo alfa 2 gama2, con cualidades muy particulares. Se destaca su alta afinidad por el 02 dada por su estructura y su baja interacción con el 2,3 difosfoglicerato, característica que le confiere su importante papel funcional en la vida intrauterina, en donde existe una baja tensión de oxígeno en el ambiente placentario. Durante toda su vida el sujeto normal produce pequeñas cantidades de hemoglobina F. Esta hemoglobina tiene mayor afinadad por el O2, provocando desplazamiento a la izquierda de la curva de disociación.

Métodos de Estudio: La forma de identificar la hemoglobina fetal es por electroforesis. En la actualidad, existen varios métodos para la cuantificación de la hemoglobina fetal, basados la mayoría en la característica relevante de esta hemoglobina de ser resistente a la desnaturalización por álcalis. Otros procedimientos son cromatográficos, por inmunodifusión radial (IDR), y radioinmunoensayo. También existen técnicas citoquímicas, que permiten evaluar la presencia y distribución de esta hemoglobina en los eritrocitos. Una de ellas es de tipo eminentemente fisicoquímico y otra lo es de carácter inmunocitológico. Ambas se utilizan tanto para la evaluación de hemorragias materno-fetales, como para establecer fenotipos en diversos trastornos hemoglobinopáticos, tales como síndromes talasémicos y los de la persistencia hereditaria de hemoglobina fetal.

La hemoglobina fetal se determina cuantitativamente por la técnica de desnaturalización alcalina y su distribución en los eritrocitos puede ser determinada por elusión en medio acido. La técnica de desnaturalización alcalina se fundamenta en que las hemoglobinas fetales son más resistentes a la desnaturalización por álcalis que las demás hemoglobinas. Preparación: Se lisa un volumen conocido de sangre, el hemolizado se mezcla con hidróxido de sodio; luego se agrega sulfato de amonio hasta media saturación (donde precipita la HbA, quedando solo la HbF), y se filtra la hemoglobina desnaturalizada. Se mide la absorbancia de dicho filtrado a 540nm; Esta absorbancia reflejara la concentración de la hemoglobina fetal en la sangre. El porcentaje de la concentración de HbF se calcula como un cociente entre la absorbancia del material tratado y no tratado multiplicado por cien (100).

La Elución ácida (Prueba de Betke-Kleihauer) es una prueba de tinción especial  que busca determinar la presencia de células fetales  en la sangre venosa de la madre para conocer la cantidad de globulina inmune Rh que una mujer Rh-negativa debe recibir

para prevenirla de los anticuerpos o proteínas anormales en vías de desarrollo contra su feto. Preparación: la hemoglobina A y sus variantes son eludidas de los eritrocitos fijados en un frotis mediante una solución buffer de acido cítrico-fosfato disódico a pH 3,3, quedando la hemoglobina F dentro de las células. Luego que se colorea con eosina, las células que contienen hemoglobina F se tiñen de rosa, mientras que las que contenían hemoglobina A aparecen como células vacías (fantasmas)

Valores Normales de la hemoglobina Fetal: La hemoglobina fetal constituye de un 90% a 95% de la producción total de hemoglobina en el feto hasta las 34 a 36 semanas de gestación. Tiempo a partir del cual esta constituye del 50% al 85% de la hemoglobina total. Después del nacimiento el porcentaje de hemoglobina A aumenta con la edad del niño hasta que alcanzan los valores normales del adulto al final del primer año de vida. La producción de hemoglobina constituye menos del 2% del total de la hemoglobina del adulto.

6.- Hemoglobinopatia: Enfermedad de la sangre debida a una anomalía de la hemoglobina, que se transmiten de padres a hijos (hereditarios), que altera la estructura de la hemoglobina provocada por:

Consecuencia de una anomalía en la estructura de una de las cadenas polipeptídicas de la hemoglobina. (hemoglobinopatía cualitativa)

Distribución distinta de las cadenas polipeptídicas que constituyen la molécula de la hemoglobina, teniendo aquéllas una estructura normal, relacionada con un defecto del gen regulador de la hemoglobina. (hemoglobinopatía cuantitativa).

Un ejemplo del primer tipo de hemoglobinopatía es la drepanocitosis con la hemoglobina S, y un ejemplo del segundo tipo (hemoglobinopatía cuantitativa) es la talasemia.

7.- Hemoglobinas anormales.

La mayoría de las hemoglobinas anormales difiere de la normal en que apenas un aminoácido de la globina ha sido sustituido por otro. Las primeras hemoglobinas descubiertas recibieron nombres de letras, como por ejemplo las Hb S, C, D, E, M (Metahemoglobinemias) y H.

8.- MECANISMO DE HERENCIA DE HEMOGLOBINAS ANORMALES Y DISTRIBUCION GEOGRAFICA DE LAS HEMOGLOBINAS ANORMALES MÁS FRECUENTES.

HEMOGLOBINOPATIAS:

˙ Hemoglobinopatía S (Hb S): también llamada anemia Falciforme o Drepanocítica. En 1949, Pauling descubrió que en la anemia falciforme había alteración en la molécula de Hb. Es una enfermedad hereditaria, autosómica recesiva, ya que es necesario que el individuo sea homocigoto para tener la enfermedad. “Sickle cell disease”: conjuntos de desórdenes genéticos autosómicos recesivos caracterizados por la presencia de hemoglobina S. Esta enfermedad que se encuentra con frecuencia en personas de raza negra y su mestizaje), debido a que son portadoras de la hemoglobina S en su forma homocigoto (HbSHbS). Sin embargo, también puede presentarse como heterocigoto, es decir HbA y HbS produciendo tan sólo el rasgo falciforme y una resistencia a la malaria. La HbS presenta una incidencia de entre un 40% y 50% en algunas regiones de África, el 25% en Turquía, Arabia Saudí, Israel y sur de la India, y el 32% en algunas zonas muy restringidas del sur de Europa (Sicilia, Chipre, Grecia). La HbS y la HbC pueden afectar también la raza blanca y su incidencia es variable en diferentes regiones del área mediterránea como, por ejemplo, Grecia, Chipre, sur de Italia, Sicilia, España y Portugal.

En esta patología se produce un cambio de aminoácido en la posición 6 de beta globina normal, cambiando ácido glutámico por valina, lo que disminuye la solubilidad de la proteína, de tal manera que la hemoglobina S forma polímeros produciendo un glóbulo rojo en forma de hoz, cuando han liberado el oxigeno. Estos glóbulos rojos falciformes no son flexibles y forman tapones en los vasos sanguíneos pequeños, produciendo una interrupción de la circulación de la sangre que puede dañar los órganos de cualquier parte del cuerpo. En un estudio realizado por Robert Hebbel y sus colaboradores, demostraron que el componente hemo de la hemoglobina tiende a liberarse de la proteína debido a episodios repetidos de la polimerización de la hemoglobina S. Algunos de estos grupos hemo libres tienden a alojarse en la membrana de los hematíes, el hierro de este grupo promueve la formación de componentes muy peligrosos llamados especies reactivas de oxígeno. Estas moléculas dañan los componentes lipídicos y proteicos de la membrana de los glóbulos rojos, produciendo su destrucción (hemólisis).

Por lo tanto, en la anemia falciforme se incrementa la hemólisis y desciende el valor de la hemoglobina y el hematocrito, es decir que se presenta como una anemia hemolítica crónica, donde las manifestaciones clínicas se inician a los seis meses de edad. Hay un mayor número de reticulocitos en sangre a causa de la hemólisis. El balance entre vasoconstrictores y vasodilatadores se altera a favor de los primeros y el flujo de la sangre se hace lento. También se observan trastornos en el crecimiento y desarrollo del niño. Generalmente se observan retardos en la maduración sexual. La

vaso Oclusión posee manifestaciones diversas: isquemia dolorosa, microinfartos, crisis de secuestro esplénico (que puede ser causa de muerte súbita en niños), neovascularización, necrosis de órganos isquémicos afectados, entre otras.

˙ Hemoglobinopatía C (Hb C): se caracteriza por la sustitución del ácido glutámico de la posición 6 de la cadena beta por lisina. Es una hemoglobinopatía propia del África Occidental, característica de la raza negra. El estado homocigoto (CC) se caracteriza por una ligera anemia hemolítica crónica con esplenomegalia; la vida media del eritrocito esta disminuida y en la circulación se forman microesferocitos. El estado heterocigoto (AC) no produce trastorno alguno. Las manifestaciones clínicas incluyen anemia hemolítica leve y crónica, con esplenomegalia. El rasgo de hemoglobina C es asintomático. Los datos de laboratorio incluyen células blanco y a veces hipocromía leve. Electroforeticamente es mas lenta que la Hb A, tiene reducida solubilidad en condiciones fisiológicas, favoreciendo la formación de estructuras paracristalinas.

˙ Hemoglobina SC: este trastorno se debe a la herencia de un gen para Hb S de uno de los padres y un gen para Hb C de otro. Por lo general, la evolución de esta enfermedad es mas leve que la enfermedad de células falciformes, aunque la Hb C tiende a agregarse y potenciar la deformación falciforme de la hemoglobina S. los signos y síntomas clínicos son similares a la anemia e las células falciformes leve. El examen de laboratorio del frotis de sangre periférica suele revelar células blanco, eritrocitos plegados y a veces cristales intracelulares.

˙ Hemoglobina D: La hemoglobina D tiene diversas variantes. Resultado de la sustitución del acido glutámico 121 de la cadena β por glicina. Su distribución geográfica se localiza mayoritariamente en países como la India , África y Turquía. Los pacientes homocigotos o heterocigotos son asintomáticos. Si ambos padres tienen rasgos de Hb D hay un 25% de tener: un hijo con la enfermedad de Hb D; Si un padre tiene rasgos de Hb D y otro de células falciformes hay un 25% de tener un hijo con la enfermedad de células falciformes; Si un padre tiene el rasgo de Hb D y otro de beta talasemia hay un 25% de tener un hijo con HbD/Beta talasemia.Se pueden ver algunas células blanco en el examen de un frotis de sangre periférica. La hemoglobina D migra a la misma posición que las hemoglobinas S y G e un pH alcalino, pero migra como la A en un pH acido.

˙ Hemoglobina E: esta hemoglobinopatia ocurre con mayor frecuencia en el sureste de Asia. Sustitución del acido glutamico en la posición 26 por la lisina en la cadena β. Ahora, la enfermedad por hemoglobina E-talasemia es un problema clínico en todo el mundo. Es la tercera Hemoglobina más frecuente en el mundo. Se encuentra en mayor proporción en personas asiáticas y de raza negra. En algunas áreas de

Tailandia, la frecuencia del rasgo de Hb E es casi el 50%. Los síndromes por Hb E se presentan en formas homocigóticas (E/E) y heterocigóticas (A/E), y como compuestos heterocigóticos en combinación con , talasemias y otras variantes estructurales. Además de las pruebas para diferenciar la anemia Hb E, se puede usar la electroforesis (en celulosa, acetato, pH básico).en EUA, la mayoría de los casos de Hb E y sus síndromes se descubre en programas para detección prenatal y neonatal en poblaciones de alto riesgo. (p. ej., sureste de Asia).

˙ Hemoglobina H: la enfermedad por hemoglobina H es una anemia hemolítica crónica grave. La enfermedad suele ser resultado de la ausencia de tres de los cuatro genes para globina Esta variante de hemoglobina afecta sobre todo a personas de todo el sureste asiático, las islas del mediterráneo y partes del Medio oriente. A causa del intenso flujo de inmigrantes del sureste de Asia e los últimos 20 o 30 años, la prevalencia de enfermedad por hemoglobina H en EUA aumentó mucho. La hemoglobina H migra a una velocidad alta en un pH alcalino durante la electroforesis de ésta.

HEMOGLOBINOPATIAS EN VENEZUELA.

En venezuela, hace 50 años, Arends (1956,1960,1961,1962), determino que la Hb S en forma heterocigota muestra, dependiendo de la mezcla etnica de las comunidades (Arends,1971), una frecuencia variable que va desde un 19% en poblaciones formadas por descendientes de esclavos africanos o emigraciones donde un grupo se africanos se dirigeron a la zona costera de venezuela; ademas se demostro que estas zonas con mayor frecuencia, la hemoglobinopatia S constituye un problema de salud publica. Tambien se encontraron las hemoglobinopatias C y D, pero en menor frecuencia (Arends, 1962), y se determino la frecuencia de las hemoglobinopatias en niños venezolanos.

Bibliografía

-McKenzie, Shirlyn B. Hematología Clínica. 2da Edición. Editorial El Manual

Moderno 2000.

-Louise Turgeon M. Hematologia clínica, Teorias y procedimientos; editorial: Manual moderno. Mexico, D.F 2006. pag 179 -191.

-Brandan, Nora. HEMOGLOBINA. Cátedra de Bioquímica – Facultad de Medicina - UNNE 2008 http://www.med.unne.edu.ar/catedras/bioquimica/pdf/hemoglobina.pdf

- Arends A; Chacin M. Hemoglobinopatias en Venezuela; Asociación Interciencia Agosto 2007; Caracas Venezuela. http://redalyc.uaemex.mx/pdf/339/33932804.pdf

-http://salud.doctissimo.es/diccionario-medico/hemoglobinopatia.html

-http://www.portalesmedicos.com/diccionario_medico/index.php/Hemoglobinopatia