INFORME DE EVALUACIÓN CIENTÍFICA BASADA EN LA … · microambiente medular y deposición reactiva...

SubsecretaríadeSaludPúblicaDivisióndePlanificaciónSanitariaDepartamentoEvaluacióndetecnologíasSanitariasySaludBasadaenlaEvidenciaySaludBasadaenEvidencia

INFORMEDEEVALUACIÓNCIENTÍFICABASADAENLAEVIDENCIADISPONIBLE

CondicióndeSalud:Mielofibrosis

TecnologíaSanitariaEvaluada:DeferasiroxyRuxolitinib

SistemadeProtecciónFinancieraparaDiagnósticosyTratamientosdeAltoCosto.LeyNº20.850.“LeyRicarteSoto”.

INFORMEDEEVALUACIÓNCIENTÍFICABASADAENLAEVIDENCIADISPONIBLE.MIELOFIBROSIS

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MinisteriodeSalud.InformedeEvaluaciónCientíficaBasadaenlaEvidenciaDisponible.CáncerRenal.Santiago,MINSAL2018.Todos los derechos reservados. Este material puede ser reproducido total o parcialmente para fines dediseminaciónycapacitación.Prohibidasuventa.Fecha1ªEdición:Agosto2018


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ÍNDICE1.INTRODUCCIÓN.......................................................................................................................................................4

2.SOLICITUDESENEVALUACIÓN................................................................................................................................5

3.CONDICIÓNDESALUDANALIZADA.........................................................................................................................5

4.TECNOLOGÍASSANITARIASANALIZADAS................................................................................................................5

5.RESUMENEJECUTIVO..............................................................................................................................................5

AnálisisEconómico.................................................................................................................................................6

Implementaciónyefectosenlasredesasistenciales.............................................................................................6

6.DESCRIPCIÓNDELAENFERMEDAD.........................................................................................................................7

Diagnósticoeidentificacióndesubgrupos.............................................................................................................7

7.ALTERNATIVASDISPONIBLES...................................................................................................................................9

8.DESCRIPCIÓNDELOSTRATAMIENTOS..................................................................................................................10

Ruxolitinib.............................................................................................................................................................10

Deferasirox...........................................................................................................................................................10

9.ANÁLISISCRITERIOSDEINGRESO..........................................................................................................................12

10.EFICACIAYSEGURIDADDELOSTRATAMIENTOS................................................................................................13

10.AEFICACIADELOSTRATAMIENTOS................................................................................................................13

Deferasirox...........................................................................................................................................................13

Ruxolitinib.............................................................................................................................................................16

10.B.SEGURIDADDELOSTRATAMIENTOS...........................................................................................................21

Deferasirox...........................................................................................................................................................21

Ruxolitinib.............................................................................................................................................................23

11.ANÁLISISECONÓMICO........................................................................................................................................26

Resultadosydescripcióndelaevidenciaencontrada..........................................................................................26

Recomendacionesdeotrasagencias....................................................................................................................28

Acuerdosderiesgocompartido............................................................................................................................28

Preciomáximoindustrial......................................................................................................................................28

Costoporpaciente...............................................................................................................................................29

Impactopresupuestario.......................................................................................................................................29

12.IMPLEMENTACIÓNYEFECTOSENLASREDESASISTENCIALES............................................................................31

13.REPERCUSIONESÉTICAS,JURÍDICASYSOCIALES................................................................................................34

14.ALCANCEYPLAZODELAEVALUACIÓN...............................................................................................................37

15.CONCLUSIÓN.......................................................................................................................................................38

16.REFERENCIAS.......................................................................................................................................................39

17.ANEXO1..............................................................................................................................................................42


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MIELOFIBROSIS1.INTRODUCCIÓNSe considerarán para su evaluación aquellas solicitudes realizadas conforme al Reglamento queestableceelprocesodestinadoadeterminarlosdiagnósticosytratamientosdealtocostoconsistemade protección financiera, según lo establecido en los artículos 7° y 8° de la Ley N° 20.850. EstassolicitudesnosonvinculantesparaelMinisteriodeSalud,debiendo,sinembargo,tomarespecialmenteen cuenta aquellas solicitudes y opiniones que hayan sido realizadas por sus comisiones técnicasasesorasyporlasasociacionesdepacientesincluidasenelRegistrodeAsociacionesdePacientesquecrealaLey20.850.De igual forma, para ser incorporadas en el proceso de evaluación científica de la evidencia, cadaintervencióndebecumplirconloscriteriosestablecidosenelArtículo6ºdelReglamentomencionado,segúnloindicadoenelNumeral9delpresenteinforme.


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2.SOLICITUDESENEVALUACIÓN- Deferasirox- Ruxolitinib

3.CONDICIÓNDESALUDANALIZADAMielofibrosis4.TECNOLOGÍASSANITARIASANALIZADASRuxolitinibparaeltratamientodelaesplenomegaliaolossíntomasrelacionadosconlaenfermedadenpacientesadultosconmielofibrosisprimaria(tambiénconocidacomomielofibrosisidiopáticacrónica),Deferasiroxparaeltratamientodelasobrecargaférricacrónicadebidaatransfusionessanguíneas5.RESUMENEJECUTIVOLa mielofibrosis es una neoplasia mieloproliferativa crónica, caracterizada por la proliferacióndesregulada de células mieloides de variable madurez morfológica y eficacia hematopoyética. Estacondición tiene como resultado eritropoyesis ineficaz, producción de citocinas dentro delmicroambientemedularydeposiciónreactivadefibrosasdetejidoconectivo(reticulinaocolágeno)enlamédulaósea.Lamielofibrosisocurreprincipalmenteenadultosdemedianaedadyadultosmayores,conunaligerapreponderanciaenhombres(60%).Lasobrevidaa3añosesalrededordel50%,conunamedianade69meses.Suincidenciavaríaentre1a1,5por100.000habitantes,mientrasquesuprevalenciaseríade3por100.000habitantes.Este informeevalúaruxolitinibparaeltratamientosintomáticodepacientesadultosconmielofibrosisprimaria,ydeferasiroxparapacientesconsobrecargaférricadebidoatransfusionessanguíneas.Estacondicióndesaludnocuentaconcoberturafinancieraenlaactualidad.EficaciadelostratamientosDeferasiroxNo se identificaron revisiones sistemáticasni ensayosqueevaluaranel efectodeusardeferasiroxenpacientes diagnosticados con mielofibrosis, con sobrecarga férrica crónica debida a transfusionessanguíneas. Se pesquisó una revisión sistemática sobre una evaluación similar, que se estimó podíaconstituirevidenciaindirecta(enpacientesconmielodisplasia),peroéstanoidentificóningúnestudio.


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RuxolitinibSe identificaron 2 ensayos aleatorizados y 1 revisión sistemática que evaluaban los efectos de usarruxolitinib en comparación a la mejor alternativa de tratamiento disponible en personas conmielofibrosisprimaria,postpolicitemiaveraoposttrombocitosisesencial.Deacuerdoaestaevidenciaseobservóqueelusode ruxolitinibpodríadisminuir lamortalidad; sinembargo,podríaaumentarelriesgodetrombocitopeniayprobablementeaumentaelriesgodeanemia.Noestáclarosimejora lossíntomasdelaenfermedadolacalidaddevidadelpaciente.AnálisisEconómicoLasagencias internacionalesensumayoría recomiendan lautilizaciónderuxolitinibenpacientesconmielofibrosis, cuando se encuentra en etapa intermedia-avanzada o muestran síntomas deesplenomegalia, siempre y cuando exista una buena oferta económica por parte de la industria, oesquemasdeaccesoparalospacientes.Un estudio de costo-efectividad realizado en Chile, para pacientes con mielofibrosis, mostro queruxolitinibenunescenariobasenoseríacostoefectivo, superandoelumbralplanteadode3PIB.Sinembargo, almomentode realizarundescuentodel25%y50%, se consideraría comocostoefectivo,conunICERqueiríaentre1a3PIB.Elimpactopresupuestarioparaelaño2019asciendea$MM4.427pararuxolitinib.ImplementaciónyefectosenlasredesasistencialesExiste red de atención suficiente para dar respuesta a este problema de salud. No se identificaronbrechasrelevantes.CuadroresumencumplimientoetapasdeevaluaciónProblemadeSalud

Tratamientosolicitado

Favorable/Nofavorable

Etapaenqueseexcluye

Observaciones

Mielofibrosis Deferasirox Nofavorable Eficacia Tratamientonomuestraeficacia

Mielofibrosis Ruxolitinib Favorable Noseexcluye


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6.DESCRIPCIÓNDELAENFERMEDADLamielofibrosisesunaneoplasiamieloproliferativacrónica,generalmenteidiopática,caracterizadaporlaproliferacióndesreguladadecélulasmieloides(incluyendomegacariocitosyprogenitoresmieloidesyeritroides)enlamédulaósea,devariablemadurezmorfológicayeficaciahematopoyética.Esta condición tiene como resultado una eritropoyesis ineficaz, producción de citocinas dentro delmicroambientemedularydeposiciónreactivadefibrosasdetejidoconectivo(reticulinaocolágeno)enlamédula ósea, amenudo con osteosclerosis. En estadios fibróticos posteriores, la sangre periféricamuestra eritrocitos en forma de lágrimas (es decir, dacrocitos), glóbulos rojos nucleados y formasmieloides tempranas (esdecir,una tríadadenominada leucoeritroblastosis).Además, comoresultadode la hematopoyesis extramedular, se produce aumento de volumen de otros órganos, generandofrecuentementehepatomegalia(1,2)yesplenomegalia(1–3).Los síntomas comunes de la mielofibrosis son la presencia de fatiga (4), fiebre, dolor óseo y sudornocturno (1). Sin embargo, esta condición de salud frecuentemente se presenta de maneraasintomática,siendomotivosfrecuentesdeconsultalaesplenomegalia,hepatomegalia,ohemogramaalterado.Lamielofibrosisocurreprincipalmenteenadultosdemedianaedadyadultosmayores,conunaligerapreponderanciaenhombres(60%)(5).Lamedianadediagnósticoesde67años(6),ysoloel5%sondiagnosticadosantesde los40años (1). Loscasos infantiles sonmuyraros (7). Lasobrevidadeestospacientesa3añosesalrededordel50%(6),conunamedianade69meses,siendolaprincipalcausademuertelatransformacióndelamielofibrosisaleucemiamieloideaguda(8).En cuanto a su epidemiología, se ha estimado que su incidencia varía entre 0.4 a 1,5 por 100.000habitantesalaño(6,9,10),mientrasquesuprevalenciaseríade3por100.000habitantes(9).DiagnósticoeidentificacióndesubgruposLasneoplasiasmieloproliferativasrelacionadascontrombocitemiaesencial(ET)ypolicitemiavera(PV)puedensufrirunretrasoenlatransformacióndelaenfermedadenunestadofibróticollamadopost-ETmielofibrosis(post-ETMF)opost-PVMF,respectivamente,loquesedenominamielofibrosissecundaria(11). De esta forma, los pacientes con mielofibrosis primaria (MFP) deben ser en primer lugardistinguidosdelosqueevolucionandealgunapatologíahematológica.Luego de evaluar la sintomatología clínica y sospechar de MFP (incluyendo la presencia deesplenomegalia palpable) (12), se descarta la presencia de leucemiamieloide aguda, a través de unexamenFISHounRT-PCRPARABCR-ABL1.Porúltimo,serealizaaspiraciónybiopsiademédulaóseaparaevaluarlapresenciafibrosis(12,13).


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Además, los pacientes con MFP frecuentemente presentan anemia severa (alrededor de un 40% almomento de diagnóstico), por lo que reciben frecuentemente transfusiones sanguíneas (14), lo quepodríallevaraunasobrecargaférrica.Pacientesconmutacionesgenéticas(generalmentedetipoJAK2,CALRyMPL)reducendrásticamentesusobrevida(15).Estasmutacionessonimportantesparalaeleccióndelostratamientos,yserealizanestudiosmolecularesapartirde lamismabiopsiade lamédulaósea realizadaparadiagnosticarestacondición de salud. De esta forma, parte del diagnóstico de MFP, y su identificación por sobretrombocitemiaesencialopolicitemiaverasonelestudiodeestasmutaciones(16).


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7.ALTERNATIVASDISPONIBLESLos pacientes con un riesgo intermedio o alto y menores a 65 años son candidatos a transplantealógenodemédulaósea,loqueseconsideraunaterapiacurativadelaenfermedad(16,17).Enmuchoscasos, se utilizan inhibidores JAK1/JAK2 paramejorar la condición del pacientes y hacerlo elegible atransplante(17).Engeneral,lamayoríadelospacientesconmielofibrosispresentaráanemiaseveraenalgunaetapadela enfermedad. Para el tratamiento de la anemia, los pacientes conmielofibrosis cuentan con variasalternativas, de acuerdo al grado de severidad. Se recomienda realizar transfusión sanguínea enpacientes con anemia severa (16,17). Luego, pacientes con anemias moderadas sin esplenomegaliaimportantesonelegiblesparaagentesestimulantesde laeritropoyesis (eritropoyetina,darbepoetina)enprimerlugar(16,17),andrógenos(principalmentedanazol,testosteronayfluoximesterona)(16,17),einmunomoduladores(talidomida,lenalidomidaypomalidomida),comoalternativas(17).Enpacientescontransfusionessanguíneas,unaproporciónimportantenecesitaráagentesquelantesdehierroporpresentarsobrecarga férrica.Paraestegrupodepacientes, lasalternativasde tratamientoseríandeferasirox,deferoxaminaydeferiprona(17).Engeneral, los síntomasconstitucionalesdeestaenfermedad (fundamentalmente laesplenomegalia)se tratan con ruxolitinib. Como alternativa terapéutica, se ha utilizado de manera anterior agentescitorreductorescomohidroxiureaohidroxicarbamida(16,17).Lairradiaciónesplénicayesplenectomíasoloserecomiendatraslafallaaestostratamientosiniciales(16,17).Porúltimo,enelcasoderuxolitinib,sibiensumecanismodeacciónimplicalamutacióndeltipoJAK,eltratamientoseutilizaigualmenteenpacientesnegativosparaestamutación,porlaunióndelfármacositiosdiferentesdedondeseencuentraestamutación.Actualmente,lastransfusionessanguíneassongeneralmentecubiertasporlospresupuestoshistóricosdeloshospitalespúblicos,mientrasquelostrasplantesdemédulaóseasonincluidosenProgramadePrestacionesValoradas (PPV). Los tratamientospara síntomas constitucionalesde laenfermedady laesplenomegalianocuentanconningúntipodecobertura.


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8.DESCRIPCIÓNDELOSTRATAMIENTOSRuxolitinib es un Inhibidor selectivo de las quinasas asociadas a Janus (JAK) JAK1 y JAK2. RuxolitinibinhibelatransduccióndeseñalesdeJAK-STATylaproliferacióncelular.EldeferasiroxesunligandotridentadoqueseunealFeconunaaltaafinidad,enunaproporciónde2:1.PromuevelaexcrecióndeFe,principalmenteporheces.Ruxolitinib

RegistroeIndicaciónRuxolitinibcuentaconregistroenelISPeindicaciónparalacondiciónevaluada.PresentacionesRegistro Nombre FechaRegistro Empresa

F-21873/15 JAKAVICOMPRIMIDOS10mg 28-05-2015 NOVARTISCHILES.A.F-19702/17 JAKAVICOMPRIMIDOS15mg 04-12-2012 NOVARTISCHILES.A.F-19703/17 JAKAVICOMPRIMIDOS20mg 04-12-2012 NOVARTISCHILES.A.F-19701/17 JAKAVICOMPRIMIDOS5mg 04-12-2012 NOVARTISCHILES.A.

LaboratorioJakavi®(Novartis).PosologíaLadosisinicialrecomendadaporlaEMAderuxolitinibenMielofibrosis,esde15mgdosvecesaldíaparapacientesconunrecuentodeplaquetasentre100.000/mm3y200.000/mm3yde20mgdosveces al día para pacientes con un recuento de plaquetas >200.000/mm3. La dosis inicialrecomendadaderuxolitinibenPVesde10mgadministradosporvíaoraldosvecesaldía.

Deferasirox

RegistroeIndicaciónDeferasiroxcuentaconregistroenelISP.Estecasolaindicaciónparalacualregistrada,noesparalapatologíaanalizadadirectamenteenesteinforme,esunaco-morbilidadasociadaalamielofibrosis.


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Presentaciones

Registro Nombre FechaRegistro EmpresaF-15362/15 EXJADECOMPRIMIDOS

DISPERSABLES125mg2005-12-30 NOVARTISCHILE

S.A.F-15363/15 EXJADECOMPRIMIDOS


S.A.F-15364/15 EXJADECOMPRIMIDOS


S.A.F-23846/18 FerasiroComprimidos

dispersables125mg05-06-2018 CYDLTDA.

F-23847/18 FerasiroComprimidosdispersables250mg

05-06-2018 CYDLTDA.

F-23848/18 FerasiroComprimidosdispersables500mg

05-06-2018 CYDLTDA.

LaboratorioExijade®(Novartis)Ferasiro®(CYDLtda)

PosologíaLa EMA recomienda iniciar el tratamiento después de la transfusión de aproximadamente 20unidades (unos 100 ml/kg) de concentrado de hematíes (CH) o cuando exista evidencia desobrecarga férrica crónica a partir de la monitorización clínica (p.ej.: ferritina sérica >1.000microgramos/l).Lasdosis(enmg/kg)debensercalculadasyredondeadasaltamañodelcomprimidoenteromáspróximo.


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9.ANÁLISISCRITERIOSDEINGRESOLastecnologíasevaluadasenelpresenteinformecumplenloscriteriosestablecidosenelartículon.º6del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos dealtocostoconsistemadeprotecciónfinanciera,segúnloestablecidoenlosartículos7°y8°delaLeyN°20.850.Estosson:

1. Cobertura por la Ley 20.850: Las solicitudes de incorporación sólo pueden versar sobrediagnósticosotratamientosbasadosambosenexámenesdiagnósticosydeseguimientoy,enelcasodetratamientos,ademásenmedicamentos,elementosdeusomédicooalimentos.

2. Pertinenciade la indicación: Losdiagnósticos y tratamientosevaluadosdeberán, almomentodelasolicitud,contarconregistrooautorizaciónconlaindicaciónparalaquehasidopropuestalaevaluación,enalgúnpaísquecuenteconunaautoridadregulatoriadealtavigilanciasanitaria(Instituto de Salud Pública, Agencia Europea de Medicamentos, FDA). Esta información fueextraídacon fechamáximael29de juniode2018,del sitioelectrónicodel InstitutodeSaludPública.

3. Seguridad:Losdiagnósticosytratamientosevaluadosnodeberántenerreportesdereaccionesadversasseriasquehayan implicadounarecomendaciónderestriccióndeusoenelgrupodepacientesaevaluarohayansidocanceladososuspendidoslospermisosoregistrosporalgunaautoridad regulatoria de referencia (Instituto de Salud Pública, Agencia Europea deMedicamentos,FDA).Estainformaciónfueprovistaporel InstitutodeSaludPúblicamedianteOrdinarioN.º591del05dejuniode2018.

4. Umbral:Sólopodránserobjetodeevaluaciónaquellosdiagnósticosytratamientoscuyocostosea igual o superior al umbral nacional al que se refiere el artículo 6º de la ley y que seencuentrafijado,alafechadeelaboracióndeesteinforme,en$2.418.399,segúnconstaenelDecretoN.º80del23deoctubrede2015,delosMinisteriosdeSaludyHacienda.

5. DisponibilidaddelFondo:Lospresupuestosestimadosdediagnósticosytratamientoevaluadosno deben superar el 110% del fondo disponible que fija elMinisterio deHacienda, previo alproceso de solicitud de información a proveedores. Para efectos de la determinación delcumplimientodeestecriterio,seutilizó ladisponibilidadpresupuestariapreliminar informadaporelMinisteriodeHaciendaatravésdelOrdinarioN.º659del24deabrilde2018,fijándoseungastomáximode$5.905Millonesdepesos(110%delfondodisponible)paraelaño2019.


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10.EFICACIAYSEGURIDADDELOSTRATAMIENTOS10.AEFICACIADELOSTRATAMIENTOSEn esta sección se evalúa la eficacia de ruxolitinib y deferasirox en relación a las alternativas detratamientoidentificadasporespecialistasenlapatología.

Deferasirox

Enpacientesdiagnosticadosconmielofibrosis,consobrecargaférricacrónicadebidaatransfusionessanguíneas¿Sedebeusardeferasiroxencomparaciónanousar?

Análisisydefinicióndeloscomponentesdelapregunta

Población: Pacientesdiagnosticadosconmielofibrosis,consobrecargaférricacrónicadebidaatransfusionessanguíneas

Intervención: DeferasiroxComparación: PlaceboDesenlaces(outcomes): Disminucióndelaferritina.

Disminucióndeldepósitodefierroenlosórganosobjetivados(detectadaatravésderesonancianuclearmagnética).Insuficienciahepática.Insuficienciacardiaca.Efectosadversos3y4(fallarenalysangradodigestivo).

ResultadosdelabúsquedadeevidenciaNoseidentificaronrevisionessistemáticasevaluandolapreguntadeinterés.Tampocoseidentificaronensayosrelevantesenlabúsquedaadicional.Enausenciadeevidenciadirecta,seevaluólaevidenciadeuso de deferasirox para el manejo de la sobrecarga férrica en otras patologías hematológicas. Seidentificaron revisiones sistemáticasdealta calidaden talasemia (18) anemia de células falciformes(19) ymielodisplasia (20). Soloestaúltima fue juzgada comoposibleevidencia indirectaquepudieseinformar ladecisión clínica sobre lapreguntade interés. Sinembargo, esta revisión concluyóquenoexistíanestudiosadecuadossobredeferasiroxenmielodisplasia(20).


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Tabla1.Característicasdelaevidenciaencontrada

Cuáleslaevidenciaseleccionada

Noseidentificaronrevisionessistemáticasniensayospertinentes.Sepesquisóunarevisiónsistemáticasobreunapreguntarelacionada,queseestimópodíaconstituirevidenciaindirecta(20).Sinembargo,éstanoincluyóningúnestudio.

Quétipodepacientesincluyeronlosestudios

Noaplica

Quétipodeintervencionesincluyeronlosestudios

Noaplica

Quétipodedesenlacessemidieron

Noaplica

Fuentedefinanciamientodelosestudiosseleccionados

Noaplica


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ResumenderesultadosTabla2.Resumendeevidenciadelefectodedeferasiroxencomparaciónanousarenpersonasconpacientesdiagnosticadosconmielofibrosis,consobrecargaférricacrónicadebidaatransfusionessanguíneas.

Pacientes Mielofibrosis,consobrecargaférricacrónicaIntervención DeferasiroxComparación Placebo

DesenlacesEfectorelativo(IC95%)

Efecto

Certezadelaevidencia(GRADE)

Mensajesclaveentérminossencillos

Desenlacesclínicos

Noseidentificaronensayos

Noseidentificóevidenciapararesponderaestapregunta --- ---

GRADE:gradosdeevidenciadelGRADEWorkingGroup.Otrasconsideracionesparalatomadedecisión

● Aquiénseaplicayaquiénnoseaplicaestaevidencia

Noseidentificóevidenciaparainformaraestapregunta.

● SobrelosdesenlacesincluidosenesteresumenNose identificóevidenciapara informaraestapregunta.Encasodehaberse identificado, sehabrían considerado desenlaces críticos para la toma de decisión a aquellos relacionados aldesarrollode insuficienciahepáticae insuficienciacardiaca,y laaparicióndeefectosadversosseveros.Algunos desenlaces sustitutos podrían haberse considerado para informar la decisión, enausenciade información sobre losdesenlaces críticos, tales comodisminuciónde la ferritina,disminucióndeldepósitodehierroenlosórganosobjetivados(porejemplo,detectadoatravésderesonancianuclearmagnética).

● DiferenciaentreesteresumenyotrasfuentesNoseidentificóevidenciaparainformaraestapregunta.

Dadoquenoseencontróevidenciapertinentey,enconformidadconelTítulo IIIDe lasEvaluacionesFavorables de la Norma Técnica N° 0192 del Ministerio de Salud, sobre el proceso de evaluación


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científica de la Evidencia establecido en el artículo 7° de la ley N°20.850, no se continúa con laevaluación.RuxolitinibEnpacientesconmielofibrosisconesplenomegaliasintomáticaosíntomasconstitucionalesseveros¿Se

debeusarruxolitinibencomparaciónamejortratamientodisponible?

Análisisydefinicióndeloscomponentesdelapregunta

Población: Pacientesconmielofibrosisconesplenomegaliasintomáticaosíntomasconstitucionalesseveros.

Intervención: Ruxolitinib.Comparación: Mejortratamientodisponible.Desenlaces(outcomes): Mortalidad.

Calidaddevida:EvaluadaatravésdeEuropeanOrganizationforResearchandTreatmentofCancerCoreQualityofLifeQuestionnaire(EORTCQLQ-C30).Efectosadversosgrado3y4:Anemia,trombocitopeniaehipertensión.

ResultadosdelabúsquedadeevidenciaSeidentificaron3ensayosaleatorizados(21,22)(23)queeranpertinentespararesponderlapregunta.

Tabla3.CaracterísticasdelaevidenciaencontradaCuáleslaevidenciaseleccionada

Seidentificaron6revisionessistemáticas(24–29)queincluyen32referenciasaestudiosprimarios,deloscuales,25correspondenareferenciasde2ensayoscontroladosaleatorizados(COMFORT-1yCOMFORT-2(21,22)).Estatablayelresumenengeneralsebasanenestosúltimos,dadoquelosestudiosobservacionalesnoaumentabanlacertezadelaevidenciaexistente,nientregabaninformaciónadicionalrelevante.Tambiénseidentificóunarevisiónsistemáticasevaluandolosefectosadversosderuxolitinibenunconjuntomásampliodeenfermedades,lacualfueutilizadaconelfindecomplementarlatabladeresumenderesultados(23).1

1VerMatrizdeEvidencia,dondeseobservantodaslasrevisionessistemáticasasociadasalatecnologíaevaluadaylosensayoshttps://www.epistemonikos.org/matrixes/5b1a88767aaac8017b944bbc


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Quétiposdepacientesincluyeronlosestudios

CriteriosdeinclusiónLosestudiosCOMFORT-1(21)yCOMFORT-2(22)incluyeronapacientesmayoresde18añosconmielofibrosisprimaria,postpolicitemiaveraoposttrombocitosisesencial,definidaporloscriterioslaOrganizacióndelaSaluddelaño2008;riesgointermedio(2factores)oalto(mayoroiguala3factores)segúnlaescalaIPSS(InternationalPrognosticScoringSystem-queincluyelossiguientesfactorespronósticos:edad>65años,niveldehemoglobina<10g/dl,recuentodeleucocitos>25x109/L,≥1%mieloblastoscirculantes,ypresenciadesíntomasconstitucionales),yquerequiriesentratamiento.Además,seexigióquetuvieran:estadofuncionalECOGde3omenos(EasternCooperativeOncologyGroupperformancestatus);bazopalpable(≥5cmbajoelrebordecostal);recuentodeblastosensangreperiférica<10%;recuentoperiféricodeCD34+>20×106/L;recuentodeplaquetas>100.000x106/L;expectativadevidamayoroiguala6meses;resistentesorefractarios,intolerantesonocandidatosparalasterapiasdisponibles(incluyendotrasplantealogénicodecélulasmadre).LoscriteriosdeinclusiónnoconsideraronelestadodelamutaciónJAK2V617F.Característicasbasales− Laedadpromediodelospacientesfue68añosenelCOMFORT-1y66añosenelCOMFORT-2.

− EnelCOMFORT-1laetiologíafue50%mielofibrosisprimaria,31%postpolicitemiaveray18%trombocitosisesencial,yenelCOMFORT-253%,30%y17%respectivamente.

− 61%delospacientesteníancategoríaIPSSdealtoriesgoenelCOMFORT-1y60%enelCOMFORT-2(riesgointermedioen39y40%respectivamente).

− Eltamañodelbazopalpablefuedeunamedianade16cmenelCOMFORT-1y14,5cmenelCOMFORT-2,mientrasquelamedianadelvolumenfuede2580cm3enCOMFORT-1y2363cm3enCOMFORT-2.

− ElestadodepositividadparaJAK2V617Ffuede76%enelCOMFORT-1y71%enelCOMFORT-2.

− Lamedianaderecuentoplaquetariofuede250.000x106enelCOMFORT-1y236.000x106enelCOMFORT-2.

− Lamedianadehemoglobinafue10,5g/dlenelCOMFORT-1,yenelCOMFORT-2sereportóque49%delospacientesteníanHbmenora10g/dl.

− 62%delospacienteshabíanutilizadohidroxiureapreviamenteenelCOMFORT-1y72%enelCOMFORT-2.


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Quétipodeintervencionesincluyeronlosestudios

IntervenciónEnambosensayos(21,22)ladosisinicialderuxolitinibfuede15o20mgcada12horas,segúnelrecuentobasaldeplaquetas(100–200x109/L,or>200x109/L,).Ladosissepodíaajustara5-25mgcada12horas,enbasealaeficaciaytolerabilidadyalniveldeplaquetas.ComparaciónElCOMFORT-1comparócontraplacebo,yelCOMFORT-2contralamejorterapiadisponible,lacualconsistióconmayorfrecuenciaenhidroxiureaenel46,6%delospacientes,seguidodeprednisona/prednisolonaenun12,3%.Laduracióndeltratamientofue24semanasenelCOMFORT-1y48semanasenCOMFORT-2.

Quétipodedesenlacessemidieron

Eventosadversos,mejoríaclínica,reduccióndeltamañodelbazo,scoredesíntomastotales(modifiedMyelofibrosisSymptomAssessmentForm-MFSAF),Escaladeevaluaciónfuncionaldeltratamientodelcáncer-Linfoma(FunctionalAssessmentofCancerTherapy–Lymphoma-FACT-Lym),calidaddevidaGlobalHealthStatus/QualityofLifeScaleoftheEuropeanOrganizationfortheResearchandTreatmentofCancerQualityofLifeQuestionnaire(EORTCQLQ-C30),pesocorporal,EasternCooperativeOncologyGroup(ECOG)PerformanceStatus,Sobrevidalibredeprogresión,sobrevidalibredeleucemia,histomorfologíadelamédulaósea.

Fuentedefinanciamientodelosestudiosseleccionados

Ambosestudiosfueronfinanciadosporlaindustriafarmacéutica:Incyte(COMFORT-1)yNovartisPharmaceuticals(COMFORT-2).IncyteyNovartisanunciaronunacuerdodecolaboraciónen2009.ElCOMFORT-2fueauspiciadoporNovartisydiseñadoporIncyte.


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ResumenderesultadosTabla4.Resumendeevidenciadelefectoderuxolitinibencomparaciónamejorterapiadisponibleenpersonasconmielofibrosisprimaria,postpolicitemiaveraoposttrombocitosisesencial.

Pacientes Mielofibrosisprimaria,postpolicitemiaveraoposttrombocitosisesencialIntervención RuxolitinibComparación Mejorterapiadisponible*

Desenlaces Efectorelativo(IC95%)

Efectoabsolutoestimado**Certezadelaevidencia(GRADE)

MensajesclaveentérminossencillosSIN

RuxolitinibCON

RuxolitinibDiferencia(IC95%)

MortalidadA12mesesaprox.

RR0,50(0,34a0,75)(2ensayos/528pacientes)(21,22)

207por1000

104por1000

103personasmenos(ME:52a137

menos)

⊕⊕◯◯1,2Baja

Ruxolitinibpodríadisminuirlamortalidad,perolacerteza

delaevidenciaesbaja.

Reducciónen50%enlossíntomas(MFSAFmodificadaoFACT-Lym)Almáximodeseguimiento(24-48semanas)

Los ensayos utilizaron escalas diferentes para medir este desenlace, y noreportaron losdatosdemaneraquepudieran sermetanalizados.Describenquehubo una mejoría de 50% o más en los síntomas en un 45,9% versus 5,3%;P<0,001 (21) y que tuvieron una reducción en los síntomas asociados amielofibrosis(22).

⊕◯◯◯2,3Muybaja

Noestáclarosiruxolitinibmejoralossíntomas,porquelacertezadelaevidenciaes

muybaja.

Calidaddevida(EORTCQLC-30)***Almáximodeseguimiento(24-48semanas)

Losensayosnoreportaronlosdatosdemaneraquepudieransermetanalizados.Unensayodescribeunamejoríasignificativaenelestadodesaludglobalyenlassubescalasdefuncionamiento(21).Elotroensayoreportaquehubounamejoríaglobalenlasmedidasdecalidaddevida(22).

⊕◯◯◯2,3Muybaja

Noestáclarosiruxolitinibmejoralacalidaddevida,porquelacertezadelaevidenciaesmuybaja.

AnemiaGrado3y4Almáximodeseguimiento(24-48semanas)


228por1000

417por1000

189personasmás(ME:25a460

más)

⊕⊕⊕◯2,4Moderada

Ruxolitinibprobablementeaumentaelriesgodeanemia

TrombocitopeniaGrado3y4Almáximodeseguimiento(24-48semanas)


31por1000

100por1000

69personasmás(ME:18menosa

745más)

⊕⊕◯◯2,4Baja

Ruxolitinibpodríaaumentarelriesgodetrombocitopenia,

perolacertezadelaevidenciaesbaja.

Otrosefectosadversos:Infecciones

Unarevisiónsistemáticaevaluandoelriesgodeinfecciónconruxolitinibenungrupomásampliodeenfermedades,concluyóquesibienlaevidencianoessuficiente,losdatospublicadossugierenqueelriesgodeinfecciónpodríaser

clínicamenterelevante(23).

Noestimable --

ME:Margendeerror(Intervalodeconfianzadel95%).//RR:Riesgorelativo.//GRADE:gradosdeevidenciadelGRADEWorkingGroup.*Considerandoquelamejorterapiadisponible(mayorfrecuenciaenhidroxiurea,seguidodeprednisona/prednisolona)tieneunefectoqueprobablementenoesmuygrande,sedecidióincluirlainformacióndelCOMFORT-1(ruxolitinibversusplacebo)enelmetaanálisis.**LosriesgosSINruxolitinibestánbasadosenlosriesgosdelgrupocontrolenlosestudios.ElriesgoCONruxolitinib(ysumargendeerror)estácalculadoapartirdelefectorelativo(ysumargendeerror).***LaescalaEORTCQLQ-C30esunaescalaautoadministradadecalidaddevidaparapacientesconcáncer.Tiene5subescalasfuncionales(física,rol,emocional,cognitivaysocial)yescalasdesíntomasindividuales(porej.Fatiga,dolorynáuseas).1Sedisminuyóunniveldecertezadeevidenciaporriesgodesesgo,debidoalaausenciadeciegodelCOMFORT-2,ydatosincompletosenelCOMFORT-1.2Sedisminuyóunniveldecertezadeevidenciaportratarsedeinformaciónindirecta,enparticularenelestudioCOMFORT-1,enelqueseobservóelmayorefecto,sinembargo,lacomparacióncontraplacebonoreflejalasituaciónclínicareal,yaqueexistenalternativasdisponiblesparaestaenfermedad.ElhechodequeelbeneficioseamenorenelCOMFORT-2reforzaríaestaconclusión.Eneldesenlacetrombocitopeniasedisminuyerondospuntosporestefactor,porqueademáshuboheterogeneidadimportante(I2=82%)3Sedisminuyóendosniveleslacertezadelaevidenciaporriesgodesesgo,yaquesetratadedesenlacesmuysusceptiblesasesgodedesempeñoydetección.Además,existesesgodereporte,yaquelosresultadosnosepublicandeunamaneracompletaquepermitaunanálisisapropiado.4Nosedisminuyólacertezadelaevidenciaporriesgodesesgo,yaquedenohaberexistido,probablementelaconclusiónhubiesesidomásclaramenteenladirecciónquesepresenta.


20

Otrasconsideracionesparalatomadedecisión

● AquiénseaplicayaquiénnoseaplicaestaevidenciaEl presente resumen aplica a pacientes con mielofibrosis, ya sea primaria o post trombocitosisesencial/policitemia vera, que tengan un riesgo intermedio o algo (2 omás factores de riesgo en laclasificación IPSS) yqueno sean candidatos a trasplante autólogode célulasmadre. Los juicios en latabladeresumenderesultadosy lasconclusionespresentadascorrespondena lacomparaciónconlamejor terapia disponible, que, si bien es variada, y sus efectos no han sido establecidos en ensayosaleatorizados, existe amplio consenso en que constituye un pilar fundamental del manejo de estospacientes.

● SobrelosdesenlacesincluidosenesteresumenSehan seleccionado los desenlaces críticos para la tomadedecisión, de acuerdo a la opiniónde losautoresdeesteresumen,oasugerenciadelMINSALolosexpertosdesignadosporellos.Existediscrepanciaentrelosdesenlacesseleccionadoscomocríticosparalatomadedecisiónparaesteresumeny losdesenlacesprimariosdefinidospor los autoresde los ensayos, que según los reportesprincipalesfuelaproporcióndepacientesquelogranunareducción≥35%enelvolumenesplénico(ElCOMFORT-1reportóensuregistroenclinicaltrials.govquesusdesenlacesprimarioseranelnúmerodeparticipantes con eventos adversos y el porcentaje de participantes con mejoría clínica, pero en elreporteprincipalfuesustituidoporeste).Estollevaadiferenciassustantivasenlainterpretacióndelosresultados.

● DiferenciaentreesteresumenyotrasfuentesSibientodaslasrevisionessistemáticasidentificadasanalizanlosmismosdosensayos,estasdifierenensusconclusiones;algunasplanteanqueruxolitinibesunaterapiaefectivaysegura(25,29).Tambiénenesta línea se encuentraun análisis exploratoriopor el equipo investigadorde los estudiosCOMFORT(30),enelquereportanquelosdatosagregadosa5años,inclusoalcorregirporelmomentoenelcuallospacientessecruzarondetratamiento,tambiéndemostróunaumentodesobrevidaencomparaciónconel control (medianade sobrevida,5,3vs2,4años;HR [ruxolitinibvs censoredat crossover],0,53[95%CI0,36a0,78];P=0,0013).Sinembargo,el restode las revisiones identificadassoncoincidentesconelpresentereporte,yaqueplantean que puede ser una terapia promisoria, pero que aún existen dudas en el balance entrebeneficios y riesgos (27), o en la certeza de la evidencia (24,26,28) La revisión Cochrane esparticularmentecríticaenrelaciónalaslimitacionesdelacertezadelaevidencia(24).


21

10.B.SEGURIDADDELOSTRATAMIENTOSDeferasiroxTabla5ReaccionesadversasreportadaporlaEMATrastornosdelasangreydelsistemalinfático

Frecuencianoconocida: Pancitopenia1,trombocitopenia1,empeoramientodelaanemia1,neutropenia1

Trastornosdelsistemainmunológico

Frecuenciano Reaccionesdehipersensibilidad(incluyendoreacciones

conocida: anafilácticasyangioedema)1

Trastornosdelmetabolismoydelanutrición

Frecuencianoconocida: Acidosismetabólica1

Trastornospsiquiátricos

Pocofrecuentes: Ansiedad,alteracionesdelsueño

Trastornosdelsistemanervioso

Frecuentes: Cefalea

Pocofrecuentes: MareoTrastornosoculares

Pocofrecuentes: Catarata,maculopatía

Raras: Neuritisóptica

Trastornosdeloídoydellaberinto

Pocofrecuentes: Sordera

Trastornosrespiratorios,torácicosymediastínicos

Pocofrecuentes: Dolorlaríngeo

Trastornosgastrointestinales

Frecuentes: Diarrea,estreñimiento,vómitos,náuseas,dolorabdominal,distensiónabdominal,dispepsia


22

Pocofrecuentes: Hemorragiagastrointestinal,úlceragástrica(incluyendoúlcerasmúltiples),úlceraduodenal,gastritis

Raras: EsofagitisFrecuencianoconocida: Perforacióngastrointestinal1,

pancreatitisaguda1Trastornoshepatobiliares

Frecuentes: AumentodetransaminasasPocofrecuentes: Hepatitis,colelitiasis

Frecuencianoconocida: Insuficienciahepática1,2

Trastornosdelapielydeltejidosubcutáneo

Frecuentes: Erupción,prurito

Pocofrecuentes: Trastornosdelapigmentación

Raras: Reacciónamedicamentosconeosinofiliaysíntomassistémicos(DRESS)

Frecuencianoconocida: SíndromedeStevens-Johnson1,vasculitisporhipersensibilidad1,urticaria1,eritemamultiforme1,alopecia1,necrólisisepidérmicatóxica(NET)1

TrastornosrenalesyurinariosMuyfrecuentes: AumentodecreatininaséricaFrecuentes: Proteinuria

Pocofrecuentes: Trastornotubularrenal2(síndromedeFanconiadquirido),glucosuria

Frecuencianoconocida: Insuficienciarenalaguda1,2,nefritistubulointersticial1,nefrolitiasis1,necrosistubularrenal1

TrastornosgeneralesyalteracionesenellugardeadministraciónPocofrecuentes: Pirexia,edema,fatiga

1 Reaccionesadversasnotificadasdurantelaexperienciapos-comercialización.Provienendeinformesespontáneosparaloscualesnosiempreesposibleestablecerdeformafiablelafrecuenciaolarelacióncausalconlaexposiciónalfármaco.

2 Sehannotificadoformasgravesasociadasaalteracionesenlaconscienciaenelcontextodeunaencefalopatíahiperamoniémica


23

ElISPnotifica5reaccionesadversasadeferasiroxentre2015y2017,delascuales3sonevaluadasdealtagravedad(ictericia,parocardiorespiratorioyfallarenalaguda).Estainformaciónesentregadaporlafarmacovigilancia,peronopuedeestablecerseunarelacióncausalentrelasreaccionesadversasyelusodelmedicamento.RuxolitinibTabla6.ReaccionesadversasreportadaporlaEMAReacciónadversaalmedicamento

CategoríadefrecuenciaparapacientesconMF

CategoríadefrecuenciaparapacientesconPV

Infeccioneseinfestaciones

InfeccionesdeltractoMuyfrecuente Frecuente

urinarioa,d

Neumonía Frecuente -

Herpeszostera,d Frecuente Frecuente

Sepsis Frecuente -

Tuberculosise Pocofrecuente -

Trastornosdelasangreydelsistemalinfáticob,d

Anemiab - -

Grado4CTCAEc(<6,5g/dl) Muyfrecuente Pocofrecuente

Grado3CTCAEcMuyfrecuente Pocofrecuente

(<8,0–6,5g/dl)

CualquiergracoCTCAEc Muyfrecuente Muyfrecuente

Trombocitopeniab

Grado4CTCAEc(<25.000/mm3) Frecuente Pocofrecuente

Grado3CTCAEcFrecuente Frecuente

(50.000–25.000/mm3)

CualquiergradoCTCAEc Muyfrecuente Muyfrecuente

Neutropeniab

Grado4CTCAEc(<500/mm3) Frecuente -

Grado3CTCAEcFrecuente -

(<1.000–500/mm3)

CualquiergradoCTCAEc Muyfrecuente -


24

Hemorragia(cualquierhemorragiaincluyendointracraneal,ygastrointestinal, Muyfrecuente Muyfrecuente

hematomasyotrossangrados)Hemorragiaintracraneal Frecuente -Hemorragia

Frecuente -gastrointestinalHematomas Muyfrecuente MuyfrecuenteOtrashemorragias(incluyendoepistaxis,hemorragiapostquirúrgica Frecuente Muyfrecuente

yhematuria)Trastornosdelmetabolismoydelanutrición

Aumentodepesoa Muyfrecuente Frecuente

HipercolesterolemiabMuyfrecuente Muyfrecuente

Grados1y2CTCAEc

HipertrigliceridemiabGrado1CTCAEc - Muyfrecuente

Trastornosdelsistema

nervioso

Mareoa Muyfrecuente Muyfrecuente

Cefaleaa Muyfrecuente -

Trastornos

gastrointestinales

Flatulenciaa Frecuente -

Estreñimientoa - Frecuente

Trastornoshepatobiliares

Aumentodealanino

aminotransferasab

Grado3CTCAEc(>5x–20xULN) Frecuente Pocofrecuente


Aumentodeaspartato

aminotransferasab



25

Trastornosvasculares

Hipertensióna - Muyfrecuente

aLafrecuenciaestábasadaendatosdeacontecimientosadversos.- Unindividuoconmúltiplescasosdeunareacciónadversaalmedicamento(RAM)se

cuentasólounavezenestacategoríadeRAM.- LasRAMsnotificadasseobservanduranteeltratamientoohasta28díasdespuésdela

fechadefinalizacióndeltratamiento.bLafrecuenciaestábasadaenvaloresdelaboratorio.

- UnindividuoconmúltiplescasosdeunaRAMsecuentasólounavezenestacategoríadeRAM.

- LasRAMsnotificadasseobservanduranteeltratamientoohasta28díasdespuésdelafechadefinalizacióndeltratamiento.

c“CommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents”(CTCAE)versión3.0;grado1=leve,grado2=moderado,grado3=grave,grado4=amenazavitaldEstasRAMssecomentaneneltexto.eLafrecuenciaestábasadaentodoslospacientesexpuestosaruxolitinibenlosensayosclínicos(N=4755).El ISPnotifica5reaccionesadversasaruxolitinibentre2016y2017,de lascuales2sonevaluadasdealtagravedad(sangradogastrointestinalehipertensiónpulmonar).Esta informaciónesentregadaporlafarmacovigilancia,peronopuedeestablecerseunarelacióncausalentrelasreaccionesadversasyelusodelmedicamento.


26

11.ANÁLISISECONÓMICOEnestaetapaseanalizóeconómicamenteruxolitinibparaeltratamientodelamielofibrosisprimaria,demedioyaltoriesgosintomático.En el caso de deferasirox no se evaluó esta dimensión, en conformidad con el Título III De lasEvaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 del Ministerio de Salud, sobre el proceso deevaluacióncientíficadelaEvidenciaestablecidoenelartículo7°delaleyN°20.850,yaquenodemostróeficaciaenmortalidad,encomparaciónalasalternativasdetratamiento.ResultadosydescripcióndelaevidenciaencontradaPara ruxolitinib, se cuenta con una evaluación económica para el contexto chileno, realizada por laPontificiaUniversidadCatólicadeChile.Esteestudiodetermina lacosto-utilidadderuxolitinib versusmejorterapiadisponible(Inmunomoduladoresyantineoplásicos)(31).EsteestudioutilizaunmodelodeMarkovpararepresentar lahistorianaturalde laenfermedad.Paradeterminar la sobrevida de los pacientes en los diferentes estados de salud se utilizaron curvas desobrevida Kaplan-Meier, las que se obtuvieron a partir de los datos de pacientes de los estudiospivótales de ruxolitinib que reportan eficacia hasta 144 semanas. Además, la perspectiva fue delsistema público y los costos y beneficios fueron descontados a una tasa anual de 3%. El Anexo 1muestraendetalleesteestudio.Para los estudios bases de efectividad que son los estudios pivotales COMFORT-I y COMFORT -II, seencontróqueexistíaCross-Over,estoocurrecuandoapacientesenelgrupocontrol,selesadministraelmedicamentointervenciónantesdeterminarelestudio,debidoalosresultadospositivosobtenidosporelmedicamento.Parapoderestimarlaefectividadpresentada,elestudiodecosto-utilidadseutilizóel ajuste por cross over, Rank Preserving Structural Failure Time (RPSFT), la cual es la metodologíavalidadaporNICE(32).Ruxolitinibestaríasobreelumbralde3PIBenelescenariobase, locualno loharíacostoefectivoenesteescenario.Sinembargo,enelescenariode25%y50%dedescuentoestaríaentreelumbralde3-a1PIB,locualloharíacostoefectivo.

Tabla7.ResumendelasevaluacioneseconómicasencontradasRCEI:Razóndecostoefectividadincremental.RU:Ruloxitnib,BAT:MejorTerapiaDisponible

Autor(Año)

País,moneda,año.

Población Comparación PerspectivaHorizontetemporal

Costodeltratamiento

RCEIAnálisisdesensibilidad

FinanciamientoUmbraldepagodelpaís

Conclusionesdelestudio

RUXOLITINIBEspinozaetal2016(31)

ChileCLP2015

PacientesconmielofibrosisprimariapostETypostPV,entreintermediaygrave

RUvsBAT Sistemapúblicodesalud

Deporvida

CostoanualporpacienteconRU:$15.450.075CostoanualporpacienteconBAT:$3.498.730

$38.116.974.porQALY

ElRCEIfuesensiblealospreciosdeltratamiento,asícomotambiénalosresultadosdesobrevida.Enunescenarioconun25o50%dedescuentoelRCEIseríade$26.513.000y$14.910.000porQALY,respectivamente.

FinanciadoporNovartis

Nodefinido.Comosugerenciaseutiliza1a3PIB

RUseríacostoefectivoconundescuentodeentre25y50%enelpreciodeltratamiento.


28

RecomendacionesdeotrasagenciasLasrecomendacionesencontradasenotrasagenciasdeevaluacióndetecnologíassanitarasson:Inglaterra, NICE: Ruxolitinib se recomienda como opción de tratamiento para pacientes conmielofibrosis,tipointermedia-2odealtoriesgo,ysoloenelcasoquelaempresa,logreunacuerdodedescuentoodisminucióndeprecioparalospacientesCanadá,CADTH:Recomienda lautilizacióndeRuxolitinib , luegode recibirunadisminucióndeprecioimportanteporpartedelaempresaproductora,conestoenconsideración,selogróalcanzarunvalordecostoefectividadqueseconsideróaceptable,estemedicamentoestáaprobadoparapacientesconmielofibrosisconmediooaltoriesgodesíntomas,opacientesquemuestrenesplenomegalia.Australia,PBAC:RuloxtinibnoestácubiertoporelPBS,debidoalaltopreciomostradoporlaempresaproductora,ademásdelICERmostradoparasuincorporación,elcualfueconsideradocomoirrealistaalapoblaciónplanteada.Brasil,ANVISA:noseencontraronrecomendaciones.Uruguay,FNR:noseencontraronrecomendaciones.Colombia,IETS:noseencontraronrecomendaciones.AcuerdosderiesgocompartidoSe buscaron acuerdos de riesgo compartido en los países que se referencian en la sección derecomendacionesdeagenciasinternacionales,peronoseencontraron.Ellaboratorioproveedordeltratamientoevaluadoofreceunabonificaciónadicionalvíanotadecrédito.PreciomáximoindustrialPara calcular el preciomáximo industrial, sepresentael costomínimode ruxolitinib considerandoelprecioencompraspúblicas,referenciainternacional,yofertasrecibidasporlaboratorios.Enelcasodelascompraspúblicas,sepresentaelcostomínimodeadjudicaciónen2017pararuxolitinib(Jakavi®) 5, 10, 15 y 20 mg. No se encontraron licitaciones de CENABAST para los tratamientosevaluados.EstospreciosfueronreajustadosporIPCde2017.En el caso del precio de referencia internacional, se utilizó el promedio de los 3 menores preciosobtenidosdeArgentina,Brasil,Colombia,MéxicoyPerú,seleccionándose lospreciosprovenientesdeBrasil,MéxicoyColombia,loscualesfueronconvertidosaUSD2017.


29

Porúltimo,elpreciodelasofertasentregadasporproveedoresseutilizólacotizaciónrecibidaatravésdelprocesodesolicituddeinformaciónaproveedores.Tabla8.PrecioMáximoIndustrialdelostratamientosevaluadosTratamiento Mercado

PúblicoPreciodereferenciainternacional

Cotizaciones PrecioMáximoIndustrial

Ruxolitinib5mgcomprimido

$23.520 $24.426 $23.681 $23.520


$47.040 $49.346 $47.362 $47.040


$47.040 $47.070 $47.362 $47.040


$47.040 $47.374 $47.362 $47.040

CostoporpacienteSe considera la posología recomendad por la EMA (15mg diarios 2 veces al día hasta finalizartratamientooveravanceenlaenfermedad)(33)queeltratamientoseentregaraconunmáximode2,4años,yaquelosestudiospivótalesnomostraronotrosavancesdespuésdeestetiempo(seestimaqueun paciente recibirá este medicamento todos los días hasta 2,4 años después de comenzado eltratamiento, además de que un 40% de los pacientes dejaría el medicamento por inefectividad elprimerañoyun21%lopodríadejarlosañossubsecuentes).ElpreciopromediodeventasenIMSentreJulioydiciembrede2017, fuede$52.144 (IVA incluido)porcapsulade Jakavi®,entregandouncostoanualde$25.784.883porpacientes.ImpactopresupuestarioConsiderando la población del país según la estimación del último censo (17.373.831),se estimó unaincidenciaanualdemielofibrosisde0,5x100.000habitantes(losestudiosestimanla incidenciaentre0,1 a 1 x 100.000 habitantes) y una prevalencia de 0,51 x 100.000 habitantes (34,35). De estospacientes,seestimaqueaproximadamenteun70%presentaranunamielofibrosisderiesgointermedioo alto (NICE reporta 78%enNICE TA386),mientras que expertos señalanun70%), y un40% seríancandidatos para la utilización de este medicamento, considerando que no sufren anemia,trombocitopeniaseveraycuentanconsíntomasconstitucionalesy/oesplenomegalia,deacuerdoa laopinióndeexpertos.Conesto,habríauntotalaproximadode176pacienteselprimeraño,deloscualesun44%dejaríandeutilizarruxolitinibelprimerañopornorespuesta,ylosañossiguientesun21%,deacuerdoalosestudiospivotalesylosestimadoresdecostosdelaNICE(36).Pararealizar laproyeccióna5años,seconsideraunaumentopoblacionaldel1,06%deacuerdoa losresultadosdelcensodel2017yunaumentodel3%anualdelosprecios,cifraconsistenteconlametadeinflaciónqueposeeelBancoCentraldeChile.


30

Tabla9.OfertasrecibidasporpartedellaboratorioTratamiento PrecioofertadoRuxolitinib5mgcomprimido $18.944ruxolitinib10mgcomprimido $27.778ruxolitinib15mgcomprimido $27.778ruxolitinib20mgcomprimido $27.778No se contemplóque exista undiagnóstico que signifiqueunabarrera de entrada a algunode estostratamientos, por lo que no se consideró en la estimación del impacto presupuestario. Con esto, laproyecciónpresupuestariadeestostratamientoseslasiguiente:Tabla10.Proyecciónpresupuestaria

Año1 Año2 Año3 Año4 Año5

Ruxolitinib $4.427 $3.316 $3.256 $3.334 $3.464

Millonesdepesoschilenos


31

12.IMPLEMENTACIÓNYEFECTOSENLASREDESASISTENCIALESNombrePatología:Mielofibrosis

Garantía:Ruxolitinib

TipoGarantía:Tratamiento

Víadeadministración:oral

Especificación:

• Ruxolitinib para el tratamiento de la esplenomegalia o síntomas relacionados con laenfermedad,enpacientesconmielofibrosis

Especialidadesrequeridas:Hematólogo,Oncólogo,Radiólogo,Anatomopatólogo

EquipoProfesionaldeApoyo:QuímicoFarmacéuticoparaFarmacovigilanciaydispensacióndemedicamentos,Enfermeraparaevaluacióndepacienteyeducaciónsobreterapia,TecnólogoMédicoparaelapoyodeImagenología.

ExámenesAsociados:RNM,Biopsia yaspiracióndemédulaósea.

Brechas:Ofertaespecialistas,exámenesdiagnósticos.

Estrategiaparaabordarestabrecha:UsodeTeleradiologíaparainformesderadiologíacompleja,formacióndeespecialistas.

RedPotencialdeAtención:


32

PotencialRedPública

SERVICIODESALUD ESTABLECIMIENTODEALTACOMPLEJIDADServiciodeSaludArica HospitalDr.JuanNoéCrevanni(Arica)

ServiciodeSaludIquique HospitalDr.ErnestoTorresGaldames(Iquique)ServiciodeSaludAntofagasta HospitalDr.LeonardoGuzmán(Antofagasta)

ServiciodeSaludCoquimboHospitalSanJuandeDios(LaSerena)HospitalSanPablodeCoquimbo

ServiciodeSaludValparaísoSanAntonio HospitalCarlosVanBuren(Valparaíso)

ServiciodeSaludViñadelMarQuillotaHospitalDr.GustavoFricke(ViñadelMar)HospitalSanMartín(Quillota)

ServiciodeSaludDelLibertadorB.O'Higgins

HospitalRegionaldeRancagua

ServiciodeSaludDelMaule HospitalDr.CésarGaravagnoBurotto(Talca)ServiciodeSaludÑuble HospitalClínicoHermindaMartín(Chillán)

ServiciodeSaludBiobío ComplejoAsistencialDr.VíctorRíosRuiz(LosÁngeles)ServiciodeSaludConcepción HospitalClínicoDr.GuillermoGrantBenavente(Concepción)

ServiciodeSaludTalcahuano HospitalLasHigueras(Talcahuano)ServiciodeSaludAraucaníaSur HospitalDr.HernánHenríquezAravena(Temuco)ServiciodeSaludValdivia HospitalClínicoRegional(Valdivia)

ServiciodeSaludOsorno HospitalBaseSanJosédeOsorno

ServiciodeSaludDelReloncaví HospitaldePuertoMonttServiciodeSaludMagallanes HospitalDr.LautaroNavarroAvaria(PuntaArenas)

ServiciodeSaludMetropolitanoCentral HospitalClínicoSanBorja-Arriarán(Santiago,Santiago)

ServiciodeSaludMetropolitanoNorteComplejoHospitalarioSanJosé(Santiago,Independencia)

InstitutoNacionaldelCáncerDrCaupolicánPardoCorreaServiciodeSaludMetropolitanoSur HospitalBarrosLucoTrudeau(Santiago,SanMiguel)

ServiciodeSaludMetropolitanoOriente HospitalDelSalvador(Santiago,Providencia)ServiciodeSaludMetropolitanoOccidente

HospitalSanJuandeDios

ServiciodeSaludMetropolitanoSurOriente

ComplejoHospitalarioDr.SóterodelRío(Santiago,PuenteAlto)HospitalPadreAlbertoHurtado(SanRamón)

HospitalClínicoMetropolitanoLaFlorida


33

PotencialRedPrivada

ConclusiónRecomendaciónmedia con observaciones, existe brecha de especialistas y limitaciones para realizarexámenesdiagnósticosloquepuederetrasarelprocesoclínicoenlaetapadiagnósticayseguimiento.

SEREMI NombreEstablecimiento

SEREMIRM ClínicaSantaMaría

SEREMIRM ClínicaINDISA

SEREMIRM HospitalClínicoUniversidadCatólica

SEREMIRM FundaciónArturoLopezPerez

SEREMIRM ClínicaLasCondes


34

13.REPERCUSIONESÉTICAS,JURÍDICASYSOCIALESRepercusioneséticasRespecto de la presencia de conflictos de interés en los estudios considerados en el análisis de laeficaciadeRuxolitinib,losestudiosutilizadosfueronfinanciadosporNovartis.Porotraparte,elestudiode costo-utilidad usado fue también financiado por Novartis, mediante el Centro de InvestigacionClinica(CICUC).RepercusionessocialesDado que los pacientes con mielofibrosis tratados con ruxolitinib responden de buena manera,teniendomejoríaenmortalidad,estotendríaimpactoeneldesarrollodelospacientesenlasetapasdelavidadondeparticularmenteseconcentraestacondicióndesalud:adultezmediaymayor.Debidoaque la enfermedad se presenta en población adulta, el tratamiento podría permitir, eventualmente,quepuedaninsertarsedemejormaneraenelmercadolaboral.Sinembargo,algunosefectosadversos(por ejemplo, anemia y trombocitopenia) podrían complicar igualmente los beneficios socialesmencionados. Por otra parte, debido a que podría aumentar la autonomía de algunos pacientes, elapoyorequeridoporfamiliaresuotrasredesdeapoyopodríadisminuirse,loquetendríaunimpactoensuentornosocialcercano.RepercusionesJurídicasDeferasirox

Mediodeverificación Criterioenevaluación SÍ/NO

InformaciónrecibidaporelMINSALporpartedeISAPREsoSuperintendenciadeSalud.

Existenciadeacuerdosextracontractualesolitigios.

DeacuerdoaloinformadoporIsapreBanmédica,CruzBlancayVidaTres,sóloBanmédicaregistraunasentenciaparaelotorgamientodeDeferasirox,peroendichocasoelmedicamentofuesolicitadoparaeltratamientodeAnemiarefractariaconsideroblastosanillados.


35

Artículo12delreglamento.

Sujeciónalanormativaaplicable.

Seevalúantodosloscriteriosestablecidosenelartículo12.

Porfaltadeevidencianecesaria,nosecompletaelprimeranálisissecuencial,porloquenoseevalúantodosloscriteriosestablecidosenelartículo12.


ViabilidaddelaOferta.

Laofertaeconómicaanalizadafuepresentadaencumplimientoalosrequisitosformalesestablecidosenelartículo17delreglamento.

Sí,laofertaespresentadaenpesosylavigenciaesmayoralarequerida,porloqueseconsideraviabledesdeelpuntodevistajurídico.

Artículo19delreglamento.Fijacióndelpreciomáximoindustrialdeacuerdoalasnormasestablecidasenelartículo19delreglamento.

Porfaltadecumplimientodelosrequisitosnecesariosparaavanzarenlasetapasdeevaluación,nosellegóadeterminarepreciomáximoindustrialparaDeferasirox.

Ruxolitinib

Mediodeverificación Criterioenevaluación SÍ/NO

InformaciónrecibidaporelMinsalporpartedeIsapresoSuperintendenciadeSalud.

Existenciadeacuerdosextracontractualesolitigios.

DeacuerdoaloinformadoporIsapreBanmédica,CruzBlancayVidaTres,sóloCruzBlancaregistra2(dos)sentenciasparaelotorgamientodeRuxolitinib,peroendichoscasos,elmedicamentofuesolicitadoparalaenfermedadde


36

Eritroleucemiadebasey,enelotrolitigio,paralaenfermedaddeLinfomaNoHodgkin.


Sujeciónalanormativaaplicable.

Seevalúantodosloscriteriosestablecidosenelartículo12.

Sí,elinformeseajustaaderecho.


ViabilidaddelaOferta.

Laofertaeconómicaanalizadafuepresentadaencumplimientoalosrequisitosformalesestablecidosenelartículo17delreglamento.

Sí,laofertaespresentadaenpesosylavigenciaesmayoralarequerida,porloqueseconsideraviabledesdeelpuntodevistajurídico.

Artículo19delreglamento.Fijacióndelpreciomáximoindustrialdeacuerdoalasnormasestablecidasenelartículo19delreglamento.

Sí


37

14.ALCANCEYPLAZODELAEVALUACIÓNLapresenteevaluaciónseráactualizadaenunplazomáximodehasta5añosoalpresentarsealgunadelascondicionesestablecidasenelsubtítuloII.iiAlcanceyplazoderevisióndelaevaluación,delaNormaTécnica N° 0192 del Ministerio de Salud, sobre el proceso de evaluación científica de la Evidenciaestablecidoenelartículo7°delaleyN°20.850.


38

15.CONCLUSIÓNParadarcumplimientoalartículo28°delReglamentoqueestableceelprocesodestinadoadeterminarlosdiagnósticosytratamientosdealtocostoconSistemadeProtecciónFinanciera,segúnloestablecidoen los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decretoN°13 delMinisterio de Salud, seconcluye que el presente informe de evaluación se considera no favorable para deferasirox, deacuerdoaloestablecidoenelTítuloIII.delasEvaluacionesFavorablesdelaNormaTécnicaN°0192deestemismoministerio.Paradarcumplimientoalartículo28°delReglamentoqueestableceelprocesodestinadoadeterminarlosdiagnósticosytratamientosdealtocostoconSistemadeProtecciónFinanciera,segúnloestablecidoen los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decretoN°13 delMinisterio de Salud, seconcluyequeelpresenteinformedeevaluaciónseconsiderafavorablepararuxolitinib,deacuerdoaloestablecidoenelTítuloIII.delasEvaluacionesFavorablesdelaNormaTécnicaN°0192deestemismoministerio


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17.ANEXO1ResumenejecutivodeevaluacióneconómicaLaMielofibrosisesunaenfermedadcuyaprevalenciavaríaentrelasdistintaszonasdelmundo.Seestimaque laprevalenciadeMFesde2.7cada100,000habitantes.EnChilenoexistenestudiosepidemiológicosquecalculenlaincidenciayprevalencia,perosegúnlosdatosinternacionalesdelaGuía de Práctica Clínica de la Sociedad de Hematología de Chile, se estima que cada año sepresentan85nuevoscasos,siendoun78%deellosclasificadoscomoriesgomoderadoosevero.LasobrevidamediareportadaporelInternationalWorkingGroupforMyelofibrosisResearchandTreatmentesde11añosparapacientesdebajo riesgo,entre8y4añospara lospacientesconriesgointermedioy2añosparapacientesdealtoriesgo.Históricamenteeltratamientodeestapatologíasehacentradoenaliviarlossíntomas,yaquenoexistía un tratamiento específico. Uno de los medicamentos más comúnmente utilizados paratratar la esplenomegalia y hematopoyesis extramedular es la Hidroxicabarmida, sin embargoexistenpocosestudiosclínicosquerespaldensuefectividad.SehanidentificadodiferentesmutacionespresentesenpacientesconMFqueactivanlavíaJAK,loqueproduceunadesregulacióndeestavía.Enelaño2005seidentificólamutacióndeJAK2V617Fcomolamutacióngenéticamásfrecuenteencontradaen lasneoplasiasmieloproliferativas[1].Apartir de este descubrimiento se desarrolló Ruxolitinib (RU) (también llamado INC424 yINCB18424),uninhibidorselectivodelosreceptoresJAK1yJAK2.EnestudiosfaseIyIIsereportóquepacientesconMFpresentaronreduccionessignificativasypersistenteseneltamañodelbazo,al igual que aumento de peso y reducción de los síntomas debilitantes asociados con estapatología, independiente si presentaban o no la alteración genética JAK2 V617F. Además seobservo un aumento en la calidad de vida de estos pacientes. Evidencia reciente ha aportadomayor información en el efecto positivo del tratamiento en sobrevida y calidad de vida al sercomparadoderectamenteversusplaceboomejortratamientodisponible.RuxolitinibrecibiólaaprobaciónporlaFDAylaEMAparaelmanejodepacientescondiagnosticodeMF,yaseaprimariaosecundaria,deriesgointermediooalto.Enelaño2012fueaprobadosuusoenChileporelISPparaelmanejoclínicodeestospacientes.Actualmenteel sistemadesaludpúblicochilenonocubreel tratamientode laenfermedadynocuentaconunaguíaclínicaparaelmanejodepacientesconMFniconunprotocoloestablecidodetratamiento.Este estudio pretende determinar la costo-efectividad de Ruxolitinib versus la mejor terapiadisponibleparaeltratamientodelaMielofibrosisenpacientesderiesgointermedioyaltodesdelaperspectiva del sistema de salud público Chileno. Para ésto se adaptó un modelo de Markov


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desarrollado en Microsoft Excel® para obtener costos esperados, años de vida y QALYs porpaciente.Serealizóunacomparacióndirectaparaobtener losestimadoresdeefecto (HR)de loscomparadores relevantes.Adicionalmentese incluyóevidencia reciente respectoa laefectividaddel tratamiento corrigiendo el efecto del cambio de terapia (desde el grupo de control hacia elgrupodeintervención)realizadaenlosestudiospivotalesCOMFORTIyII.Laproporcióndepacientesencadaunodelosestadosdesaludsecalculóenbasealafuncionesdesobrevidaglobal,alaproporcióndepacientesquerespondieronalaterapiayalaproporciónde pacientesquedesarrollaronleucemiaaguda.LascurvasdeKaplan-MeierseobtuvieronapartirdelosdatosdepacientesdelosestudiospivotalesdeRuxolitinib.Losefectosensobrevidamásalládelperiodode seguimiento fueronestimadosutilizando ladistribuciónparamétricaexponencial,que asume riesgos constantes en todo el período de extrapolación. Los costos fueronmedidoslocalmenteylasutilidadesfueronobtenidasdeunarevisióndelaliteratura.Loscostosybeneficiosfuerondescontadosaunatasadeun3%anual,considerandounhorizontedetiempodeporvida.ElprecioparaRuxolitinibenelcasobasalcorrepondealpromediodelaslicitacionesrealizadasenMercadoPúblicoal30deAbrilde2016($2.850.00/cajade60comprimidos).ElcostototalpromediodetrataraunpacientediagnosticadoconMFsiguiendocomotratamientolamejorterapiadisponibletieneuncostoesperadoexpresadoenvalorpresentede$31.998.345.Al ser tratadoconRuxolitinibel costoesperadoporpacienteexpresadoenvalorpresenteesde$69.289.271 (costo incremental de Ruxolitinib versus BAT de $37.290.926). Respecto a losbeneficios en salud, la terapia BAT genera 3.02 años de vida ajustados por calidad (QALY), y laterapiaRuxolitinibgenera3.99añosdevidaajustadosporcalidad(QALY)(beneficioincrementalencalidad de vida es 0.98 años de vida ajustados por calidad). La razón incremental de costoefectividad (ICER)paraelcasobasalesde$38.116.974/QALY, indicandoqueparael tratamientoRuxolitinobgenerarunañodevidaajustadoporcalidadtieneuncostode$38.116.974.EstecostoporQALYganadodebecompararseconelumbraldecostoefectividadsugeridoporelMinisteriodeSaludenlaguíametodológicaparaevaluacionesensalud[2],elcualdebesituarseentre1y3PIBpercápitaparaserconsideradocomounaalternativacostoefectivadesde laperspectivadelsistemapublicodesalud.Se exploraron escenarios alternativos asumiendo un 25% y 50% de descuento sobre el preciobasal.Enelcasodeun25%dedescuentosobreelpreciobase,larazónincrementaldeRuxolitinibversusModelodedecisiónPara la representación de la historia natural de la enfermedad se usó un modelo de Markovproporcionado por la empresaNovartis y validado por la unidad de tecnologías sanitarias de laPontificiaUniversidadCatólicadeChile.ElmodelosimulaunacohortehipotéticadepacientesconMFylossigueenlosdistintosestadosdelaenfermedadhastasumuerte.Alolargodeltiempo,elmodelopermitelacapturadeelementosasociadosalcostodelaenfermedadyalacalidaddevida


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que los pacientes vayan experimentandodependiendode su transición en los distintos estados.Losestadosdesaluddefinidosparaelmodelofueron:

• Pacienteconrespuestaatratamiento

• Pacientesinrespuestaatratamiento

• Transformaciónaleucemiaaguda

• MuerteLa respuesta al tratamiento fue condicionada a la presencia de dos elementos simultáneos:ausencia de síntomas clínicos y disminución del tamaño del bazo al menos en un 35% de suvolumenoriginal.Unpacienterespondedorpuedepermanecereneseestadoatravésdetiempoobientransitaranorespuesta(pierdesucapacidadderesponder),avanzaraleucemiaagudaomorir.Un paciente sin respuesta puede permanecer sin respuesta, avanzar a leucemia aguda omorir.Cabe destacar que el modelo no permite a los pacientes simulados que no respondieron altratamiento volvera serunpaciente respondedor. Enel estadodepacienteno respondedor seincluyenlascomplicacionesdelaesplenomegaliaenlasdimensionesdecalidaddevidaycostodelostratamientosasociadosadichacondición.El estadode transformación a leucemia agudapermite a los pacientespermanecer enél o bientransitaralestadodemuerte,elcualsedefiniócomoestadodeabsorción.

UnarepresentacióngráficadelmodelosepuedeobservarenlaFigura1.


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Figura1.ModelodeMarkov

Lastransicionesentre lasdistintasalternativasquepresentaelmodelofueronestimadasapartirde la evidencia presentada en los estudios COMFORT I y II, y se representaron como laprobabilidadqueunpaciente tienede transitar (opermanecer)entre losdistintosestadosen lamedidaqueavanzaeltiemposimulado.La estructura temporal del modelo fue definida en ciclos de 12 semanas y el horizonte deevaluaciónfuedeporvida.AnálisisdeSobrevidaLaevidenciaentregadaporlosestudiosCOMFORTIyIIfuelabaseparaestimarlasobrevidadelospacientes simulados en elmodelo. Para estimar la proporción de pacientes en cada uno de losestados,seutilizoelestudioCOMFORTIIquediocuentadelainformaciónnecesariaparaestimarlasprobabilidadesdetransicióndelmodelopropuesto.Porotrolado,lamortalidadfueestimadaapartir de la parametrización de los análisis de sobrevida de los estudios COMFORT I y II. EstosestudiosreportanlafunciónderiesgosbajoelsupuestoderiesgosconstantesyproporcionalesdeCox,representadacomoHazardRatio (HR).El riesgo(hazard)se interpretacomolaprobabilidaddequeocurraeleventodeinterésenlasiguienteunidaddetiempoΔtdadoqueel individuohasobrevivido hasta el tiempo t. El HR es la razón de los riesgos de que un individuo sufra undeterminadoeventoenuntiempodeterminadobajoeltratamientoArespectodeltratamientoB.


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Para proyectar más allá de este periodo de seguimiento, se utilizo la distribución paramétricaExponencial,queasumeriesgosconstanteseneltiempoyquecuyaformaestadeterminadaporunparámetroLambda(λ),quedeterminalaformadelacurva[18].Lasprobabilidadesdetransitarentrelosestadosestándadasporlascurvasdesobrevidaydependerándelgrupoderiesgodelospacientes simulados en el modelo. En las Figura 2 y Figura 3 se muestran en las curvas desobrevidaparapacientesderiesgointermediotantoparalaramatratadaconRuxolitinibcomolaramademejortratamientodisponible.

Figura2.Curvadesobrevidapacientesriesgointermedio,ramaRuxolitinib

MuereTransformaaLeucemiaNoresponde

Responde

Ciclos(semanasdetratamiento)

700 600 500 400 300 200 100 0

1

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0

Curvadesobrevida-Ruxolitinib

Prob

abilida

d

Figura3.Curvadesobrevidapacientesriesgointermedio,ramamejortratamientodisponibleEscenariocondescuentoenpreciobasalLos escenarios alternativos explorados fueron asumiendo un 25% y 50% de descuento sobre elprecio basal. En este caso las diferencias en la razón incremental de costo efectividad (ICER)solamenteafectanelnumerador(costoincremental),yaquelosbeneficiosincrementalesensaludnosufrenvariación.Enelcasodeun25%dedescuentosobreelpreciobase,larazónincrementaldeRuxolitinibversusBATesde$26.513.000yenelcasodeundescuentode50%sobreelpreciobase es de $14.910.000. La representación gráfica del caso basal como de los 2 escenarios condescuentopuedeobservarseenlaFigura4.

Curvadesobrevida- BAT1

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0

0 100 200 300 400 500 600 700Ciclos(semanasdetratamiento)

Responde NoResponde TotalLT Muere

Prob

abilida

d


48

Figura4.Planocostoefectividadcasobaseyescenariosdedescuento

SepuedeobservarenlaFigura4 lostresescenariosexploradorsugiriendodistintospreciosdelaterapia.Adicionalmenteseharepresentadoporlazonaensombrecida,elrangoquerepresentaelumbralde costoefectividadentre1 y3PIBper capita. Sibienel escenariobasequeda sobre lazona de costo efectividad, los escenarios explorados en los que se incluyen descuentos altratamiento ya entran dentro de la zona. Esta exploración entrega información relevante altomadordedecisión anteuneventualprocesodenegociaciónparalacoberturadeltratamiento.AnálisisdesensibilidaddeterminísticoSerealizóunanálisisdesensibilidaddeterminísticodeunavíaparaevaluarelefectodelavariacióndeparámetros ingresadosalmodelo.Enestamodalidaddeexploraciónderesultados losvaloresvanvariandounoauno,yalmomentodevariar,losdemásparámetrossemantienenconunvalorconstante.Elobjetivo fue identificar losparámetroscuyavariación impactamásenelvalor finaldel ICER.Según ladisponibilidadde información, seusaron los intervalosdeconfianza (95%),encasocontrariosehicieronvariar±20%respectodesuvalororiginal.Larepresentacióngráficadelos resultadossemuestranenelgráficodetornadodelaFigura5.


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Figura5.Gráficotornadoanálisissensibilidad1vía

Lainterpretacióndelgráficodetornadoindicaqueaquelparámetroquealcambiardevalortuvomayor influenciasobre larazónincrementaldecostoefectividad(ICER)vaubicadoen laprimerafila del gráfico, y hacia abajo los parámetros se ordenan de acuerdo al impacto sobre la razónincrementaldecostoefectividad.Los resultados indican que el mayor impacto en la razón incremental de costo efectividad seproduce al variar la tasa de descuento y el costo por ciclo de la terapia Ruxolitinib, seguido delhazardratioydeladosificaciónenlaramadeRuxolitinib.

$ 48,192,432

$ 47,399,598

$ 43,771,524

$ 42,758,286

$ 43,749,560

$ 40,400,694

$ 28,834,351

$ 32,960,601

$ 34,848,341

$ 34,327,033

$ 33,475,663

$ 34,986,798

$ 35,924,947

$ 28,669,269

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