ACTUALIZACIÓN Revista de la Facultad de MedicinaUniversidad Nacional de Colombia1999-Vol. 47 N°2.Págs. (82 - 88)

Influenza: agente etiológico, manifestaciones, diagnóstico, prevencióny control

Manuel Antonio Vargas Córdoba. Profesor Asociado, Departamento de Microbiología, Facultad de Medicina, Universidad Nacional deColombia.

La influenza es una entidad infecto-contagiosa causada por un virus cu-bierto de 80 a 120 nm de diámetro concápside de simetría helicoidal, que per-tenece a la familia Orthomyxoviridaefigura l.Ya que todos los subtipos deinfluenza A existen en aves acuáticasque sirven de reservorio, la enferme-dad no es erradicable; por lo tanto pri-man las medidas de prevención y con-trol (2, 3, 4).La entidad clínica fue des-crita desde la época de Hipócrates enel año 412 A.C (1).

Agente infeccioso: el virus influenzacontiene dos géneros: virus influenzaA y B Y virus influenza C. Es un virusque posee un genoma de tipo ARNsegmentado de polaridad negativa conun tamaño de l3.5 Kb Y codifica para12 proteínas. Los virus influenza A yB presentan ocho segmentosgenómicos, mientras que el virus in-fluenza C solo posee siete. El virus estácompuesto de 1% de ARN, 70% deproteínas, 20% de lípidos y 8% decarbohidratos. Por poseer un genomasegmentado se produce una alta tasade recombinación y reasociacióngenéticas.Las nuclecápsidesson sensiblesa las ARN asas. Existen ocho proteí-nas estructurales y cuatro proteínas noestructurales. Las proteínas estructu-rales son: la hemaglutinina ( HA), laneuraminidasa (NA), las proteínas dematriz MI y M2 (canal iónico), lasnucleoproteínas ( NP), una proteínaNS2 y un complejo trimérico depolimerasa ( PA, PB 1 Y PB2). En lascélulas infectadas se encuentra unaproteína no estructural denominada

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NS l. Los virus influenza A, B Y C pue-den diferenciarse con base en las dife-rencias antigénicas presentes en sunucleoproteinas y proteínas de matriz(1,5). Los subtipos están dados por di-ferencias de las glicoproteinas(hemaglutinina y neuraminidasa). LaHA del virus influenza A presenta unamayor variabilidad en sus secuenciasde aminoácidos que el virus influenzaB. En el caso de influenza C éste pre-senta una sola glicoproteínamultifuncional. Morfológicamente losvirus influenza A y B sonindistinguibles mientras que el virusinfluenza C presenta una distribuciónsimétrica de las glicoproteínas (l).Dado que el genoma viral no puede serleído directamente por los ribosomas(ARN de polaridad negativa), el agen-te infeccioso codifica y empaqueta supropia ARN transcriptasa ARN depen-diente. El ARNm es formado despuésque la partícula viral se ha denudadoen la célula blanco (l, 3).

La organización genética del virus, latalla de sus ARNm, el tipo de proteí-nas codificadas y el número de ellaspresentes por virión se resume en latabla 1.Los tipos A y en menor grado el B pre-sentan variaciones antigénicas. Loscambios antigénicos pueden ser de tipopuntual y moderado y son conocidoscomo cambios antigénicos menores(del inglés drift). Por su parte los cam-bios antigénicos mayores (del inglésshift) están determinados por larecombinación genética y son los res-ponsables de las grandes pandemiasque han azotado el globo terráqueo en1918, 1957 Y 1968. Los virus influen-za A y B están caracterizados por larápida e impredecible variaciónantigénica (5). El éxito que posee elvirus para mantenerse en la naturalezaes debido en gran parte a los cambiosantigénicos en la HA y en la NA lo quehace al sujeto susceptible a nuevas ce-pas virales a pesar de haber tenido ex-

PA

Figura. 1 Representación esquemática del virus Influenza.

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Tabla 1. Proteínas codificadas por los segmentos genámicos de virus influenza A y B.

Segmento Longitud b Proteína codificada Copia por Virion

1 2320 PB2 30-602 2320 PBI 30-603 2211 PA 30-604 1757 HA 5005 1540 NP 10006 1392 NA 1007 1005 MI 3000

315 M2 20-60276 ? -

8 868 NSI -

395 NS2 130-200

posición previa a virus relacionadosantigénicamente (5).La molécula de HA al igual de lo quese ha descrito en la glicoproteina gp120 del HIV, presenta una gran tasa decambio antigénico que no altera ni cau-sa pérdida de las funciones básicas; deotro lado esta proteína presenta unagran variabilidad antigénica que haceimpredecible los cambios antigénicosy la evolución que pueda presentarseen un futuro; por lo tanto no resultafácil el diseño de una vacuna que brin-de una protección universal (1, 5).Los virus influenza A y B son desig-nados con base en los subtipos dehemaglutinina y neuraminidasa quepresenten. Se han identificado 15 ti-pos de hemaglutinina y 9 deneuraminidasa lo que da lugar a 135posibles combinaciones; no todas es-tas posibles combinaciones han sidoreconocidas en la naturaleza (1, 5). Losvirus humanos tipificados poseen 3subtipos de hemaglutinina ( Hl, H2, YH3) Y2 subtipos de neuraminidasa (NIy N2. De esta forma un virus puede serdesignado como A/ Bangkok / 77 H3N2 si corresponde a un tipo A aisladoen 1977 con hemaglutinina subtipo 3y neuraminidasa subtipo 2 que es pro-totipo de la cepa Bangkok.Recientemente se aisló en Hong Kongun virus influenza de un paciente de 3años quien falleció luego de ser hospi-talizado en Unidad de cuidados inten-sivos con diagnósticos de: I.Síndomede Reye 2. Síndrome de dificultad res-piratoria y 3. Neumonía viral aguda porvirus influenza. En este caso se aislóvirus influenza A que fuesubtifipificado como H5Nl de origen

aviar; éste virus altamente patógenopara las aves causó enfermedad severaen el paciente por la administración deaspirina (6). De los 17 casos adiciona-les reportados se presentó mortalidaden 5 (29%) Y según lo muestran estu-dios filogenéticos de sus genomas, entodos fue muy clara la transmisión di-recta a partir de aves (7, 8). El virusinfluenza A (H5Nl) muestra claramen-te que no es muy eficiente su transmi-sión de hombre a hombre, de allí quela epidemia se halla autolimitado (7, 8).La influenza (en francés gripe) cursacomo una entidad epidémica opandémica con mayor incidencia en losmeses fríos y húmedos del año (distri-bución estacional en países de climastemplados). Los brotes epidémicos soncausados por virus producidos comofruto de la deriva antigénica. Laspandemias ocurren con intervalos delOa 30 años y son producidas por loscambios antigénicos mayores (9).

Cuadro clínico: en aves acuáticas sil-vestres el virus se transmite por vía oro-fecal. La infección inicial de porcinosy equinos se realiza probablemente porcontaminación fecal de aguas. Despuésde la transmisión al humano la disemi-nación se realiza predominantementepor vía respiratoria (2, 3). Las mani-festaciones son variables y pueden es-tar ausentes (curso asintomático) o serseveras con cuadros fatales de neumo-níaTiene un comienzo súbito, con un pe-ríodo de incubación de uno a tres días,dependiendo del inóculo y de la res-puesta inmune adquirida durante elcurso de exposiciones previas al agen-

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te. Los síndromes clínicos asociadosa la infección son: la rinitis, faringitis,traqueo bronquitis y neumonía. Lossíntomas predominantes son la fiebrede hasta tres días de duración y quepuede llegar a 41°C (promedio de 38-40°C) mialgias, altragias, malestar ycefalea. Los síntomas respiratorios de-penderán del síndrome clínico. Si elcuadro es compatible con una infec-ción respiratoria alta se asociará arinorrea, obstrucción nasal, estornudo,ardor de garganta, y aumento de lassecreciones faríngeas y nasales. En loscuadros de infección respiratoria bajason frecuentes la tos seca o producti-va con expectoración mucoide opurulenta. La tos puede persistir poruna a dos semanas. Desde el punto devista radiológico puede observarse uninfiltrado bronconeumónico alveolarfocal o las densidades de tipointersticial. También pueden observar-se sombras de tipo hiliar, nodular,reticular o perihiliar difuso o no mos-trar ningún tipo de alteraciónradiológica. La auscultación pulmonarpuede mostrar roncus o ser normal.Los síntomas constitucionales persis-ten por siete días y los síntomas gene-rales como la laxitud y malestar sepueden observar por dos a tres sema-nas adicionales 0, 3, 9, 10). La pér-dida de la cubierta mucociliar favore-ce la adherenciade bacteriaspresentesenel tracto respiratorioalto (Staphylococcusaureus, Streptococcus pneumoniae yHaemophylus injluenzae) y por ende lainfección bacteriana secundaria (3).

Respuesta inmune: El virus influen-za es un agente que causa infeccionesagudas con replicación viral confina-da al epitelio de las superficiesmucosas (3). Por esta razón la respues-ta inmune desencadenada durante elcurso de la infección se limita a nivelde las mucosas. Durante el curso de lainfección se producen anticuerposcontra las proteínas HA, NA, NP YM,los anticuerpos dirigidos contra lasproteínas HA y NA, son de tiponeutralizante, y se asocian a resisten-cia a la infección y/o enfermedad, noasí los dirigidos contra los antígenos

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MI YNP (1,3). En el curso de la infec-ción primaria se pueden detectar portécnicas de ELISA la presencia deinmunoglobulinas de tipo IgA, IgM eIgG en las secreciones nasales. El pre-dominio de estas inmunoglobulinas esmayor para la IgA y menor para la IgMe IgG.Durante el curso de una infección se-cundaria el isotipo IgA es también elpredominante. La IgA secretoria cons-tituye el pilar fundamental de la defen-sa natural. La IgA puede actuar no soloa nivel de la superficie mucosa neu-tralizando el virus, sino que tambiénpuede actuar a nivel intracelular du-rante el transporte que realiza estainmunoglobulina a través de las célu-las epiteliales (3). Se ha demostrado laexistencia de linfocitos B de memoria,de tal forma que cuando nosreexponemos al virus o al antígenoviral hay un rápido aumento de la IgAen la mucosa del tracto respiratorioalto. También se ha demostrado la pre-sencia de inmunoglobulinas de tipoIgA, IgM e IgG (1). Se ha podido de-mostrar una correlación entre los ni-veles séricos de IgG anti-virus influen-za maternos y la edad de presentaciónde un cuadro sintómatico de influenzaen el recién nacido. La duración de lainmunidad luego de infección naturalpuede variar entre dos y cuatro añosdependiendo de la deriva antigénicadel virus (1, 5, 9). El punto de vistaque predomina es que la inmunidadposexposición medida como la capa-cidad para limitar los síntomas clíni-cos puede durar varios años depués dela infección natural; sinembargo, pue-den ocurrir infecciones que cursen deuna forma subclínica, lo cual explicaen parte por que un mismo agente viralse asocia con infecciones respiratoriasaltas y bajas (1,9). La infección por vi-rus influenza no tiene un efecto dramá-tico sobre las poblaciones leucocitariasy solo puede una discreta linfocitosis enlos primeros tres días del cuadro clíni-co. En los primeros días puede obser-varse una disminución en las reaccio-nes de hipersensibilidad inmediata (1).Las células infectadas por virus in-fluenza pueden ser destruidas por

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anticuerpos y complemento, por lisiscelular mediada por anticuerpos o porlinfocitos T citotóxicos (LTC). EstosLT son de fenotipo CD8+ y tienen res-tricción de tipo HLA 1, aparecen ensangre periférica luego de 6-14 díasdespués de infección o vacunación ydesaparecen hacia el día 21. Los otrosLTC involucrados en la respuesta in-mune son los de fenotipo CD4+ y porlo tanto de tipo ayudador; es importan-te resaltar que estos linfocitos con se-lectividad para para antígenos NP o Mpueden colaborar con los linfocitos Bproductores de anticuerpos anti HAmejorando el tipo de respuesta de losanticuerpos protectores ( 1).El papel que juega la respuesta celularpresente en el tejido linfoide intrapitelialy la presentación antigénica a nivel delas mucosas no está muy bien estable-cido. Sin embargo, la replicación viralpuede terminar en 10- 14 tiempo muycorto para poder medir una respuestahumoral local o una respuesta prima-ria en las mucosas; esto sugiere o bienque la respuesta celular es importanteo que en este período se han dado cam-bios las células hospederas (pérdidasdel borde en cepillo, de receptores odescamación celular) que inhiben lareplicación (3).En modelos murinos en los cuales seadministró vacuna inactivada por víasubcutánea (50mg de proteína por do-sis ) en los días Oy 28 Yreto al día 56con 104 unidades formadoras de placa(p.f.u.) intranasales de virus influen-za, se demostró que los animalesinmunizados presentaban una francadisminucón en la replicación viral a ni-vel pulmonar, una disminucón de lareplicación viral en la tráquea y efectosolo parcial en la nasofaringe. En otrostérminos los animales vacunados pu-dieron ser infectados, pero la excreciónviral se disminuyó en 10-100 veces.Los animales inmunizados por víaintranasal no pudieron ser infectadosal día 56 (no se detectó virus en lostejidos analizados); también presenta-ron mejores niveles de IgA en saliva yniveles más bajos de Ig en suero (11).La respuesta a las vacunas de tipo vi-rus total, fragmentado y subunitario

estará en gran parte determinada porla experiencia previa que posea el pa-ciente contra el virus de la influenza Adel mismo subtipo (1). Durante la va-cunación de 1977 gran parte de la po-blación adulta menor de 24 años nohabía tenido contacto con el virus in-fluenza A HINl ya que este había cir-culado por última vez en 1957. Por estarazón, los menores de 24 años paralograr una respuesta serológica simi-lar requirieron de dosis vacunales máselevadas que aquellos ya expuestos,donde una dosis de hemaglutinina de20-30mg constituyen un excelente re-fuerzo inmunológico. Las dosis mayo-res se asocian a una mayor frecuenciade efectos secundarios (1).

Diagnóstico: el cuadro de infecciónpor virus influenza no es específico deeste virus y las manifestaciones son co-munes a toda una serie de agentesvirales. El especimen clínico que brin-da los mejores resultados diagnósticoses el aspirado nasofaringeo tomado enlos primeros 3 días de iniciado el cua-dro clínico. Para dar un diagnóstico decertitud de la etiología de infeccionesrespiratorias por virus influenza se em-plean técnicas que permitan el aisla-miento del virus, determinar la presen-cia de antígenos virales y por últimolas evidencias serológicas de infección(10, 12).El aislamiento viral requiere la utiliza-ción de diferentes líneas celulares yaque un solo tipo celular es insuficien-te para aislar los diferentes tipos,subtipos o cepas de virus. Clásicamen-te se emplearon los huevos embrionadospara aislar virus, actualmente solo seutilizan para la producción de virus confines vacunales (12). Clínicamente seemplean con mayor frecuencia culti-vos de células; entre las líneas celula-res utilizadas se encuentran la MDCK,LLC- MK2, HEP-2 YHELA. El espé-cimen clínico debe mantenerse duran-te su transporte a 4°C si el cultivo nodemora más de 4 días, en caso contra-rio debe congelarse a - 70°C. Es nece-sario resaltar que un paso de congela-ción puede disminuir hasta en un 60%el número de partículas viables (infec-

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ciosas) en una muestra, lo cual reducesensiblemente el éxito de aislamiento.El virus no induce efecto citopático,por lo cual se pone en evidencia me-diante técnicas de hemadsorción conglóbulos rojos humanos de tipo O ocon eritrocitos de pollo o pormarcacion con anticuerpos. (12, 13).Entre las técnicas empleadas para de-tección del antígeno viral se disponede técnicas rápidas por métodos deinmunofluorescencia indirecta en cé-lulas descamativas del epitelio respi-ratorio.Otro método para la detección deantígenos virales es el ensayoinmunoenzimático realizado en aspi-rados nasofafíngeos o a partir de célu-las obtenidas por escobillonaje de lanasofaringe (13). Las técnicas de en-sayo inmunoenzimático permiten unrápido tamizaje para el virus influen-za A; sinembargo, las muestras nega-tivas para la detección de antígenosvirales deben remitirse a un laborato-rio de virología para el cultivo con elfin de optimizar la sensibilidad de laspruebas y para lograr el aislamiento deotros virus (11, 12, 13).Las pruebas serológicas emplean téc-nicas de fijación de complemento o deinhibición de la hemaglutinación. Parael diagnóstico presuntivo es necesariocomprobar el aumento en los títulos deanticuerpos entre dos sueros pareados(tomados en fase aguda de la enferme-dad y 2 a 3 semanas después).Serológicamente es significativo unaumento de 4 veces en los títulos ha-llados en la fase aguda de la enferme-dad (12).Vigilancia epidemiológica: los pro-gramas de vigilancia epidemiológicaen casos de influenza tienen como fi-nalidades las siguientes(9, 14):1. -Determinar el período del año enel cual se producen casos, identificara las cepas circulantes y detectar loscambios antigénicos en los virus.2. -Realizar un monitoreo de los casosde enfermedad relacionados con in-fluenza.3. -Medir el impacto de la influenzaen la mortalidad.

En nuestro medio se comenzó a reali-zar diagnóstico virológico desde me-diados finales de la década de los 80 yexisten estudios realizados en pobla-ciones pediátricas (15, 16). Desdehace dos años y debido a la apariciónde un brote epidémico que popular-mente se designó como el abrazo delpato, se vienen realizando estudio de ca-sos y vigilancia epidemiológica median-te el diagnóstico virológico deespecímenes respiratorios forma pe-riódica. La información recolectadaresponde a las preguntas de dónde ycuándo ocurren los casos de influen-za y que tipos se encuentran circulan-do. Del comportamientoepidemiológico mundial por más de 40años podemos resaltar los siguientespuntos claves (9, 14):1. -Cada epidemia tiene un comporta-miento único.2. -Durante la época epidémica se pue-de infectar 10 a 20% de la población;sinembargo, las tasas de ataque sonvariables en los diferentes gruposetáreos.3. -1% de los infectados requiere hos-pitalizaci ón.4. -La mortalidad debida a influenzao sus complicaciones llega a un 8%entre los individuos hospitalizados.

Admitiendo que estos porcentajes ob-servados en las casuísticas mundialesse estimaría que para la población co-lombiana se presentarían entre 3.000y 6.000 casos fatales cada año por in-fluenza.Vacuna contra la influenza: existenciertas dificultades para la prevenciónde las infecciones respiratorias agudasvirales; estas dificultades las podemosclasificar en tres categorías: factoresasociados a la partícula viral, factoresinmunológicos y factores epidemio-lógicos (1). De los factores virales de-bemos mencionar la variabilidadantigénica ( influenza) y el alto núme-ro de serotipos (Rhinovirus yAdenovirus) presentes en algunosagentes infecciosos. Entre las dificul-tades de tipo inmunológico están: loscortos períodos de incubación que im-

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piden establecer una respuesta inmunesólida, la corta duración de la respues-ta de tipo IgA en las mucosas, la admi-nistración sistémica de vacunas que noinducen una respuesta inmune óptimaen las mucosas, el rápido aclaramientoviral cuando la vacuna se administra enlas mucosas y finalmente el hecho quealgunos virus inactivados al ser admi-nistrados en forma sistémica (RSV, sa-rampión) se han asociado a sensibili-zación a virus silvestres conpotencialización de los mecanismospatogénicos de la enfermedad. Desdeel punto de vista epidemiológico lasdificultades radican en que el virus sedisemina rápidamente, los síntomasiniciales no son característicos de cadaagente viral y finalmente existe falta declaridad y dificultad para definir la efi-cacia, prevención y mitigación de lasintomatología (1, 3, 8).Debido a las diferencias antigénicasque se presentan año tras año es nece-sario ajustar las cepas virales a los ais-lamientos y caracterizaciones que sehayan realizado de ellos durante la epi-demia inmediata anterior. En el perío-do comprendido entre septiembre de1997 y mayo de 1998 los laboratoriosvigias de la OMS estudiaron 87.063especímenes respiratorios. De estosfueron positivos 12.266 para virus in-fluenza (14%). El virus influenza A seencontró en 99.5% de los especímenespositivos (12.202 muestras) y el virusinfluenza B en 0.5% (64 muestras).3.111 aislamientos de influenza A fue-ron subtipificados y de ellos 99.8% co-rrespondieron a virus de tipo H3N2 y0.2% a virus de tipo H1N1. La carac-terización antigénica de 366 aislamien-tos influenza dio como resultado un16% de virus similar al Al Nanchangl933/95 que antigénicamente es idénti-co al componente Al Wuham/ 359195(H3N2) de la vacuna 1997-1998. El84% de los aislamientos caracterizadoscorrespondió a un virus similar al AlSidneyl 05/97 antigénicamente diferen-te al componente de la vacuna 1997-1998. Los 9 aislamientos de virus in-fluenzaB y los 6 de influenza A (HINl)fueron idénticos a los componentes de

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la vacuna 1997-1998 (14).En el caso de influenza A y B múlti-ples cepas genéticamente distintas pue-den cocircular por varios años. De estamanera las variantes epidémicas de in-fluenza A no siempre evolucionan di-rectamente a partir de las variantes epi-démicas previas (2,4,5).Con base en estos resultados la FDA yel Vacines and Related BiologicalProducts Advisorv Commitee(VRBPAC) ha recomendado como ce-pas a incluir en la vacuna de 1998-1999las cepas Al Beijingl 262/95 (HINl),la A/Sydneyl 5/97 (H3N2) Y la BIBeijingl 184/93. En Estados Unidos seemplea en lugar de la cepa BI Beijingl184/93 la cepa B/Harbinl 07/94 por susfavorables características de crecimien-to (14). Existen tres tipos de vacunasde tipo inactivado: el virión entero, lavacuna fragmentada y la vacunasubunitaria. Actualmente se trabaja enla producción de vacunas de tipo vivoatenuado mediante técnicas de trans-ferencia genética de los genes HA y NAde las cepas circulantes a un virus ate-nuado y adaptado al frío, la cepa NAnnArbor/6/60 (H2N2) (1,17).

Eficacia de la Vacuna: la eficacia serefiere a que el tipo de respuesta inmu-ne inducida por la vacuna sea adecua-da, protectora, y duradera (1,14). La efi-cacia de la vacunación puede variar deuna persona a otra ( 14). La efectivi-dad de la vacuna contra la influenzacambia año tras año dependiendo delgrado de similitud antigénica de las ce-pas vacunales (escogidas 9 a 10 mesesprevios al período epidémico) y las ce-pas que circulan durante el período quese quiere prevenir (1, 14). Las nuevasmutaciones que aparecen año tras añodisminuyen la habilidad de losanticuerpos por la vacuna de inhibir yneutralizar el nuevo virus circulante,por lo tanto disminuyen la eficacia (1).A partir de estudios realizados en adul-tos jóvenes sanos, se ha calculado quela eficacia de la vacuna de influenzapuede ser de 67- 92% (1). En un estu-dio de casos y controles se comprobóque la eficacia fue mayor para elsubtipo H3N2 esto es debido a la iden-

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tidad genética de la cepa vacunal y lascepas causante del brote epidémico(18). En personas ancianas que no con-viven en ancianatos la vacuna reducela hospitalización en un 70% y la mor-talidad asociada a influenza en un 80%.En ancianos que conviven enancianatos el riesgo de hospitalizaciónse reduce en un 50%, la neumonía enun 60% y la mortalidad en un 80%(19). La vacuna es menos efectiva enprevenir la enfermedad; sin embargo,la vacuna disminuye la severidad de lossíntomas mayores. La eficacia pareceser mayor depués de la administraciónde dosis repetidas de vacuna que des-pués de la primera dosis. La relaciónriesgo de mortalidad vs beneficio es de200 a 400 a favor de la vacunación. Esnecesario recalcar que personas que seencuentran incluidas dentro de los gru-pos a riesgo (ancianos, transplantadoso inmunosuprimidos) pueden desarro-llar una baja respuesta humoral a laaplicación de vacunas, disminuyendola eficacia de las mismas (1,13,19).

La vacuna por el hecho de serinactivada protege a la persona querecibe la vacuna. Si el individuo desa-rrolla una buena respuesta podrá limi-tar la infección y disminuir la severi-dad de la sintomatología. De otro ladoel individuo vacunado al excretar me-nos virus se hace menos infectante yelimina una menor cantidad de virus.Para lograr un efecto amplio sobre lapoblación y cortar un brote epidémicose requerirá de una vacunación masi-va en una comunidad (1, 14).

Recomendaciones de vacunación: porsu costo, eficacia, y característicasantigénicas ya señaladas, la vacuna esaconsejable por expertos de la ACIPen los siguientes casos (1, 14):1. -Personas mayores a 65 años.2. -Niños mayores de 6 meses o adul-tos con enfermedades crónicas de tipocardiovascular o pulmonar incluyendoel asma bronquial.3. -Niños mayores de 6 meses o adul-tos con enfermedades crónicas de tipometabólico incluyendo la diabetes, in-suficiencia renal, hemoglobinopatías o

inmunosupresión.4. -Niños de 6 meses a 18 años que seencuentren recibiendo tratamientosprolongados a base de aspirina a finde disminuir el riesgo potencial de Sín-drome de Reye.5. -Estudios han demostrado que la mu-jer embarazada puede tener riesgosmayores frente a la infección por virusinfluenza como resultado de cambiosfisiológicos que ocurren en el embara-zo (sobrecarga cardíaca, manejo exce-sivo de líquidos, consumo de oxígenoaumentado, disminución en la capaci-dad pulmonar y cambios en el tipo derespuesta inmune). Por estas razonesse recomienda a mujeres en segundo otercer semestre de embarazo y en ries-go de exposición al virus influenza. Secalcula que se puede prevenir 2 hospi-talizaciones por complicaciones delembarazo por cada 1.000 dosis aplica-das en este grupo.6. -Personal que labora en ancianatoso manejan pacientes consideradoscomo de alto riesgo (enfermeras, mé-dicos, residentes, terapistas).7. -Personas que convivan o esten encontacto continuo con pacientes dealto riesgo. Estas personas pueden es-tar infectadas de una forma clínica osubclínica o pueden transmitir el virusa las personas que cuidan o con quie-nes conviven.Finalmente, por su seguridad biológi-ca la vacuna podría ser suministrada apersonas no incluidas en los anterio-res grupos de riesgo que deseen verdisminuida la sintomatología general.En los últimos meses mediante cam-pañas de mercadeo se ha querido rea-lizar un uso indebido de las bondadesde la vacuna que pretenden promoverel uso amplio e indiscriminado de lavacunación para combatir elausentismo. Es conveniente señalarque estas conductas ambiguas merecenconceptos como el referido por el Dr.J Avicenne (htppll www. Positifs. Orglc/c- 21.htm) « j Querer limitar elausentismo secundario a las infeccio-nes invernales constituye una utopía yaque la gran mayoría de faringitis, bron-quitis, sinusitis y otitis no son causa-das por el virus influenza! De todas

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maneras combatir el ausentismo no hasido jamas el fin de una vacuna. Re-cordemos una vez más que la vacuna-ción se justifica para limitar la inciden-cia, más allá de un cierto nivel y limi-tar la aparición de formas graves deuna enfermedad dada en una pobla-ción»Dosis de vacunación y vía de admi-nistración: a pesar de que exista unnúmero limitado de tipos virales quecirculen en un momento dado, los con-tinuos cambios en la estructuraantigénica del virus y el hecho que larespuesta inmune se limite a nivel delas mucosas hace que suframos múlti-ples episodios de infección yreinfección en el transcurso de nues-tras vidas. La vacuna para ser 100%efectiva debería actuar mejor que la na-turaleza, cosa que ninguna de las va-cunas actualmente utilizadas es capazde hacer. Por estas razones las vacu-nas utilizadas son actualizadas año trasaño a los tipos y subtipos virales cir-culantes (14).La vacunación debe realizarse en do-sis única cada año, justificada esta fre-cuencia por los cambios antigénicos ypor que los anticuerpos inducidos porla respuesta inmune disminuyen rápi-damente a través del tiempo, siendomuy bajos al año (1, 14).Ya que la mayoría de ensayos clínicosse han realizado utilizando como es-quema la aplicación intramuscular, seha generalizado la inoculación en re-gión deltoida en adultos o la regiónanterolateral del muslo en niños me-nores. En niños para la primera vacu-nación se realiza la aplicación de dosdosis espaciadas por un período de unmes.Efectos secundarios de la vacuna:con las primeras vacunas en los años40s o 60s los síntomas que se asocia-ban eran mayores debido a las impu-rezas presentes en el inóculo, no eraninfrecuentes la fiebre, cefalea, mialgiasy fatigas. Estos síntomas en casos erantan severos que la persona creía habercontraído influenza. Otra complicaciónque se reporto en 1976 y en menor esca-la en 1991fue la polineuroradiculopatíaascendente (síndrome de GuillainBarré). Esta entidad se presentó den-

tro de las 10 semanas siguientes a lavacunación con una incidencia de uncaso por 100.000 dosis administradas,es decir entre cinco y seis veces ma-yor a la presentada en la población ge-neral. La mortalidad asociada aGuillain Barré fue del 5% y las secue-las estuvieron presentes en un 5-10%.Los nuevos productos son inocuos ytienen como efecto más frecuente lasmolestias locales (dolor, eritema,induración y sensibilidad) que puedenobservarse en las primeras 24 horasdespués de la aplicación en un 25- 50%de los casos. En un 5-10% de los va-cunados pueden presentarse síntomasgenerales como cefalea y febrícula decorta duración. Los efectos secunda-rios son mucho más frecuentes en lasvacunas de virus totales que en las va-cunas fragmentadas y subunitarias(1,14).Un estudio realizado conjuntamenteentre el CDC y la Cruz Roja America-na reveló que la vacuna contra la in-fluenza estaba asociada a reaccionesfalsas positivas para HIV, HTLV-l yHepatitis C en donantes de bancos desangre. El mecanismo propuesto es lapresencia de una respuesta IgM no es-pecífica. Si bien los resultados deELISA falsos positivos para HIV yHTLV-l son de corta duración se des-conoce la máxima duración de los fal-sos positivos para Hepatitis C. El ries-go de resultados falsos positivos esbajo~,7%. (20).

Contraindicaciones para la vacunación:la contraindicación mayor para la va-cunación es la alergia severa al huevo(hipersensibilidad de tipo anafilaxia).Otra contraindicación para la aplica-ción de la vacuna es la presencia deuna enfermedad febril (1, 14).

Uso de antivirales en la profilaxis ytratamiento: si bien la vacunación esel método aconsejado para el controlde las infecciones por virus influenza,es necesario anotar que existen agen-tes antivirales que pueden ser emplea-dos en la prevención y control de lasinfecciones por virus influenza tipo A(14,17,20,21).Los compuestos denominados

Rev Fac Med UN Col 1999 Vol. 47 N°2adamantanaminas (amantadina y larimantadina) pueden dar un nivel deprotección entre el 70 y el 90%, com-parable a el suministrado por la vacu-nación. Estos compuestos no son efec-tivos contra el virus influenza B ni con-tra otros patógenos virales respirato-rios (14, 20, 21). El mecanismo de ac-ción es variable y dependiente delsubtipo viral (20). En algunos casosinhibe tempranamente en el ciclo dereplicación viral durante la adherencia,penetración o denudamiento de la par-tícula viral, en otros casos tiene unaacción tardía durante la fase de madu-ración de la partícula viral. Estudiosde recombinación genética entre cepassensibles y resistentes han demostra-do que el gen que codifica para la pro-teína M2 es el principal factor deter-minante de resistencia. La proteína M2posee 97 aminoácidos y actúa comobomba iónica y de intercambio deprotones (20, 21). La proteína M2 tie-ne como funciones cambiar. el pH delos endosomas y del aparato de Golgi

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en las etapas de denudamiénto y demaduración de las hemaglutininas. Deesta manera las adamantanaminas im-piden los cambios conforrdacionalesen la hemaglutinina necesarios paraque ella proyecte su péptido de fusióna las membranas del endosoma y tam-bién la disociación de las proteínas dematriz (MI) de las ribonucleoproteínas,pasos necesarios para la entrada de loscomplejos de RNP al núcleo celular ydar inicio al ciclo de replicación(20,21).La amantadina y rimantadina son efec-tivas en un 70 a 90% previniendo laenfermedad causada por virus influen-za A. Está indicada en personas quehallan recibido la vacuna en fase tar-día del período epidémico puede seradministrada en espera de una respues-ta inmune por dos semanas en adultoso por seis semanas en niños (hasta dossemanas después de la segunda dosis).Estos medicamentos no interfieren conla respuesta inmune humoral. Tambiénestá indicada para personas que nopuedan vacunarse, o en brotes epidé-micos causados por variantes de in-fluenza A no incluido en la vacuna. Laamantadina y rimantadina también

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VARGAS. M. A.

pueden administrarse como terapiaprecoz (primeras 48 horas) de las in-fecciones por virus influenza A y porespacio de tres a cinco días. Se han ais-lado cepas virales resistentes a estosmedicamentos en pacientes que reci-ben el tratamiento o en aquellos en con-tacto con pacientes que benefician dela terapéutica; los virus resistentesemergen después de cinco a siete díasde tratamiento. En las cepas resisten-tes de ha podido comprobar mutacio-nes en los nucleótidos que codificanpara la porción transmembranal de laproteína M2. No hay evidencia que lascepas resistentes se diseminen en for-ma amplia dentro de la población.Tampoco se ha comprobado que la re-sistencia constituya un factor de viru-

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ca o renal o con historia de convulsio-nes.Los últimos antivirales (zanamivir,GS4104 y GS 4071) activos contra elvirus influenza tienen como blanco launión al sitio activo de la neuraminidasade una forma mas eficiente y estableque el ácido siálico que es el residuocontra el cual actúan en la naturaleza.Por estas características permitirían serusados en caso de infecciones por vi-rus influenza A y B (17).Otras medidas importantes para preve-nir la transmisión consisten en el lava-do de manos, el uso de guantes, más-caras y tapabocas. El personal médicoy de enfermería infectado debe perma-necer en casa a fin de evitar la trans-misión nosocomial.

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