Infecciones invasivas por Streptococcus pyogenes

en niños con varicelaen niños con varicela

Declaracion de conflictos de interes

No conflicto de interés con industria farmacéutica

relacionado a la presente conferencia

Objetivos de Aprendizaje

�Describir la epidemiologia de las infecciones

bacterianas invasivas por Estreptococo del

grupo A en niños con Varicela

�Reconocer las manifestaciones clínicas de la

fascitis necrotizante y síndrome de shock tóxicofascitis necrotizante y síndrome de shock tóxico

�Discutir las opciones terapéuticas para el

manejo de las infecciones invasivas por Strep A

�Describir el impacto de la vacunación contra la

Varicela

María de 4 años de edad, previamente sanas, inicio brote

de varicela 5 días previos a su admisión. Al 3er día

manifestó dolor localizado en 1/3 medio de muslo derecho

que aumento progresivamente en intensidad asociado a

tumefacción, leve eritema e incremento de T° > 39°C.Evaluada por medico con Dx Celulitis quien le indica

Caso Clinico

Evaluada por medico con Dx Celulitis quien le indica

cefalexina 50 mg/K/d. Al 5to persiste febril con malestar

general, dolor persistente en muslo y progresión de lesión

eritematosa a violácea con aparición de bulas sero-

hemática.

Vacunas PAI completas, contacto con varicela en el CEI.

Medicada con ibuprofeno para manejo de fiebre y dolor

Examen Clinico

Irritable,hidratada, llenado

capilar < 2”

FC: 160/min FR: 36/min

PA:100/40 and T: 38.5°CPA:100/40 and T: 38.5°CRash scarlatiniforme

predominantemente en

tronco

Laboratorio

CBC: Hto 29%, WBC 18,000 with 3% bands , 76% seg and150,000 platelets.

CRP:43 mg/dl, PT 1.39 PTT 1.6 Fibrinogen: 230 mg/dl

G:85 mg/dl U:50 mg/dl Creat: 1.35, Na: 130 meq /lt, K: 4.3meq/lt

TGO: 58 U/l, TGP 72 u/L, Alb:3.2 gr/dl/Glob 2.1 gr/dlTGO: 58 U/l, TGP 72 u/L, Alb:3.2 gr/dl/Glob 2.1 gr/dl

LDH: 1200 mg/dl, CPK-CK: 48 , Orina: Hb ++

Hemocultivo en curso

Varicela es la enfermedad exantemática másfrecuente motivo de consulta y hospitalización enniños previamente sanos en el Perú

COMPLICACIÓN Nº CASOS

Sepsis/shock 24

Fascitis necrotizante 21

Causas de muerte en niños con Varicela

Neumonía 16

CID 5

Encefalitis viral 2

Laringotraqueobronquitis 1

Fuente: Servicio de Infectología ISN , Lima 1986-93

Fuenrte: Oficina Estadística INSN 1986 a 1992

80

100

120

Casos hospitalizados por complicaciones de varicela por grupo etareo, INSN 2011

Total: 213

0

20

40

60

Menor

1a

1a - 4a 5a - 9a 9a - 14a 15a -

más

Nº Casos

Candela J. Complicaciones de varicela motivo de hospitalización en niños

previamente sanos. INSN, 2011.

Varicela Complicada en un Hospital Pediátrico de Referencia,

Perú 2001-2011

Miranda E, Candela J, Díaz P et al. Rev de Salud Pub y Med Exp.

Cultivo de secreciones y tejido obtenido durante desbridamiento en SOP: Streptococus pyogenes (Strep A)

Mortalidad global por patógeno infeccioso específico

� Enfermedad Severa por Strept A:

� Cardiopatia reumatica

� Glomerulonefritis post-estreptococica

� Enfermedad invasiva

� Faringitis e infecciones de piel y tejidos

blandos

World Health Report 2004 (http//www.who.int)

Infección invasiva por Strep A: Epidemiologia

CDC. Incidencia 2 a 3 casos/100 000 habitantes x año

•85% Ocurrencia esporadica en la comunidad

•10% Adquirido en el hospital

•4% Estancia prolongada en centros de cuidados

•1% Contacto cercano

Tasa de ataque secundario en contactos domiciliarios es 2.9 casos per 1000 contactos

Mortalidad: 30% a 80% en adultos y 5% a 10% en niños

American Academy of Pediatrics. Severe Invasive Group A Streptococcal Infections: A subject Review. Pediatrics

1998, 101 (1): 136-140

Centers for Disease Control and Prevention. Active Bacterial Core Surveillance (ABCs). ABCs Report: group A

Streptococcus, 2012. www.cdc.gov/abcs/reports-findings/survreports/gas12.html (Accessed on August 06, 2014)

Numero estimado de casos y muertes por enfermedad

invasiva por Strep A

http//infection.thelancet.com Vol5 Nov 2005

Factores de riesgo

�Varicela Zoster� Influenza

� Trauma, cirugía y quemadura

� Inmunosupresión o inmunodeficiencia

� Malignidad

Fuentes de bacteriemia: más frecuente piel/tejidos blandos.Otros: faringe (raro), pulmones (influenza) y osteoarticular. En25% de casos no se identifica la fuente.

Laupland KB, Davies HD, Low DE, et al. Invasive group A streptococcal disease in children and association

with varicella-zoster virus infection. Ontario Group A Streptococcal Study Group. Pediatrics 2000; 105:E60.

Lamagni TL, Neal S, Keshishian C, et al. Severe Streptococcus pyogenes infections, United Kingdom,

2003-2004. Emerg Infect Dis 2008; 14:202.

� Infantes

� Usuarios de drogas endovenosas

Re-emergencia y virulencia de Strep A “Bicho carnivoro” (1985-1994)

Proteína M: Facilita adherencia y tiene actividad anti-

fagocítica

M-1 and M-3

Exotoxinas: SPE-A, SPE-B, SPE-C, SSA, NDAaseExotoxinas: SPE-A, SPE-B, SPE-C, SSA, NDAase

“Superantigenos”

Huésped: Falta de anticuerpos tipo específicos

contra proteína M y exotoxinas de Strep A

Schwartz B, Facklam RR, Breiman RF. Changing epidemiology of group A streptococcal infection in the USA.

Lancet 1990; 336:1167.

Stevens DL, Tanner MH, Winship J, et al. Severe group A streptococcal infections associated with a toxic

shock-like syndrome and scarlet fever toxin A. N Engl J Med 1989; 321:1.

Superantigen / Células T

Masiva activación policlonal de Cel T

Liberación masiva de citoquinaLiberación masiva de citoquina

(TNF-alpha, IL-1, IL-6, others)

Capillary leakage

Expresión clinica

(Fiebre, injuria tisular, rash, hypotension, shock)

Destrucción fulminante de tejidos, signos de

toxicidad sistémica asociada a alta mortalidad

Infección Necrotizante (celulitis, miositis and fascitis)

� Día de 1ra manifestación (dolor localizado): 2,8 d ( 1-5d )

� Exan escarlatiniforme: 42% casos

� Hallazgos locales a la admisión en emergencia:

� Dolor desproporcionado para la apariencia clínica: 33% casos

Fascitis necrotizante en niños previamente sanos

con Varicela, INSN 1995-2001

apariencia clínica: 33% casos

� Tumefacción más extensa que eritema: 28%

� Lesión violácea con o sin bulas serohemáticas: 17% casos

� Lesión necrótica: 50%.

López I, Candela J. Fasciits necrosante en niños con varicela. Congreso Peruano de Pediatría 2002

�Signos de toxicidad sistémica ( < 24 h de admisión): 62% �Síndrome Shock Toxico: 5/24 casos ( <24 h de admisión): 20%

Test SCORE

C-reactive protein

>= 15 mg/dl 4

Total with blood cell count (mm3)

15,0000 a 25,000 1

>25,000 2

Hemoglobin (gr/dL)

Indicadores laboratoriales de riesgo para Fascitis Necrotizante

Score >= 6: PPV 92% y NPV 96%Deberian ser evaluados parainfección nercrotizante de piel ytejidos blandos

Otros hallazgos:13.5 a 11 1

<11 2

Sodium (mmol/L)

<135 2

Creatinine (mg/dL)

>1.6 2

Glucose (mg/dL)

> 180 1

Otros hallazgos:� Hipoalbuminemia� Incremento de DHL� Incremento de CPK� Hemoglobinuria sin hematuria

Napolitano MN. Severe soft Tissue Infections

Infect Dis Clin N Am 23(2009) 571-591

� Rayos X (evidenciar presencia de gas en tejidos blandos)

� Ultrasonido( identificar abscesos profundos)

� TEM ( Engrosamiento asimétrico de fascia, presencia de gas o abscesos)

� MRI podría ayudar a identificar lesion necrotizante en

Otras pruebas diagnosticas

� MRI podría ayudar a identificar lesion necrotizante en extremidades

� Punción aspiración con aguja (Gram y cultivo)

� Biopsia: Infiltrado PMN en fascia y tejidos blandos, y cultivo

Estudios de imágenes no deberían retrasar la intervenciónquirúrgica cuando hay crepitación , evidencia de compromisoprogresiva o áreas difíciles de desbridar (cuello, abdomen, tórax )

� Shock y falla orgánica múltipletemprana

� Presente en 30% de casos deinfección invasiva por Strep A

� Tasa de fatalidad 30% a 60%

� No puerta de entrada evidente en

Síndrome de Shock Toxico por Streptococo Grupo A (SSTS)

� No puerta de entrada evidente en45% casos

� Síndrome Influenza like: 20% casos

� Exantema escarlatiniforme en 10%casos

� Alteración del estado de conciencia eincremento de creatinina precedehipotensión (40 to 50% casos)

Diagnostico de Strep A SSTS

� Aislamiento de Strep A en sitios normalmente estériles (sangre, LCR, fluido peritoneal, infección de herida, especímenes de biopsia)

� Hipotensión: PS< 90 mmHg o <5th percentil/edad o shock

Más 2 o más de los siguientes:

� Alteración función renal: creatinina > 2 veces VMN/edad

� CID o plaquetas < 100,000 /mmm3

� Disfunción hepática: > 2 veces VMN de TGP, TGO, o bilirrubina

� ARDSA

� Exantema escarlatifinorme

� Necrosis de tejidos blandos (incremento en CK)

Working Group on Severe Streptococcal Infection

Organismo Staphylococcus

aureus

Streptococccus

pyogenes

Meningococo

Toxin TSST-1,

enterotoxin

Pyrogenic

exotoxin

Endotoxin

Asociación

Epidemiologia

Menstruación con

uso de tapón

Varicela Defict

complemento

Clinica

Comparación de Síndromes de Shock Bacterianos en

niños

Rash Escarlatiniforme Escarlatiniforme Purpúrico

Lengua “fresa” “fresa” Normal

Coagulopatia Leve Leve Severa

Infección focal Uso de tampón

Abscesos

Fasciitis

necrotizante

Usualmente

ausente

Tratamiento Oxaciln+clindamici Oxaciln+clindamic Cefp 3er+ aminogl

Cirugía Drenar foco Desbridamiento Tardía (si necrosis)

Todd J. Toxic Shock Syndrome. Pediatric Infectous Disease Texbook. Sarah Long 2004

Tratamiento: Especialistas en cuidados críticos,

cirujano e infectólogo

� Tratamiento del shock y complicaciones:

� Altas cantidades de fluidos endovenosos

� Vasopresores

� Desbridamiento quirúrgico:

� Exploración temprana, cirugía agresiva, y/o � Exploración temprana, cirugía agresiva, y/o

desbridamientos seriados

� Urgente: inestabilidad hemodinámica y

extensión a otras áreas de difícil desbridamiento

(cabeza, cuello, tórax y abdomen)

� Fasciotomía, amputación o histerectomía

� Strep A permanece susceptible a :

Dosis: Penicillin 200 000 a 400 000 u/k/d

• Efecto inoculo (Eagle, 1952):

“En infecciones por Strep A severas y con alto inoculobacteriano; la replicación y la expresión de la PBP esta disminuidapor lo que la eficacia clínica dela penicilina esta disminuida”.

Terapia antibiotica

por lo que la eficacia clínica dela penicilina esta disminuida”.

� La clindamicina debería ser asociada porque no es afectada porel efecto inoculo, inhibe la síntesis de Proteína M y exotoxinas,y tiene un efecto post-antibiótico más prolongado

Penicillin-binding protein expression at different growth stages determines penicillin efficacy in vitro and in vivo: an explanation for inoculum effect. J Infect Dis, 1993 Jun, 167(6):1401-5

•Stevens DI et al. The Eagle effect revisited: efficacy of clindamycin, erytromycin, and penicillin in the treatment of streptococcal myositis. J Infect Dis. 1988 Jul;158(1):23-8

•Mascini IM et al. Penicillin and clindamycin differentially inhibit the production of pyrogenic exotoxins A and B by group A streptococci. Int J Antimicrob Agents, 2001 Oct:18(4):395-8

•Coyle E et al. Influence of linezolid, penicillin, and clindamycin, alone and in combination, on Streptococcal Pyrogenic Exotoxin A Release. Antimicrob Agent and Chemothe, May 2003: 1752-55

Antibiótico

Proporción de evolución favorable

Superficial Profunda

Inhibidor de pared celular

12/25 (48%) 1/7 (14%)

Evolución por tipo de terapia antibiotica inicial

independiente de la intervención quirurgica

celular

Inhibe sintesis proteíca con o sin inhibidor de pared celular

10/12 (83%) 10/12 (83%)

Probability 0.07 0.004

Zimbelman J, Palmer A, Todd J. Improved outcome of clindamycin compared with betalactam antibiotic treatment for invasive Streptococcus pyogenes infection. Ped Infect J. 1999 Dec,18(12):1096-100

Terapia empírica antibiotica inicial:

� Pen/inh BL + Clindamicina

� Agregar Vancomicina si sospecha de MRSA-CA

de acuerdo a epidemiologia local

� No monoterapia con clindamicina pór variación en

la susceptibilidad geografica (MLS)

•Ikebe T et al. Antimicrobial susceptibility survey of Streptococcus pyogenes isololated in Japan from patients with severe invasive group A streptococcal infections. Antimicrob Agents Chemother, 2005 Feb,49(2):788-90•Kaplan EL et al. Susceptibility of group A beta-hemolytic streptococci to thirteen antibiotics: examination of 301 strains isolated in the United States between 1994 and 1997. Pediatr Infect Dis J. 1999 Dec;18(12):1069-72.

la susceptibilidad geografica (MLS)

� Adecuar con resultados de cultivos(24 a 48 hour)

Duración del tratamiento antibiotico

� Individualizar

� Bacteriemia, mínimo 14 días

� Necrosis de tejidos blandos,

14 días desde el último cultivo14 días desde el último cultivo

positivo obtenido durante el

desbridamiento quirúrgico

� Terapia combinada:

� No consenso en duración

� Afebril, no clínica de SSTS

o tejido necrótico

Immunoglobulina IV como terapia adjunta en enfermedad

invasiva severa por Strep A GAS(IGIV): 2gr/kg

Study Design N° of Patients Case Fatality Rate (%)

NF and myonecrosis, case

series- active survillance

IGIV: 10

No IGIV: 4

19

25

NF, case series- active

survillance

IGIV: 10

No IGIV: 67

10

37

STSS, multicenter placebo

RCT

IGIV: 10

Placebo: 11

10

36

•Kaul R et al. Intravenous immunoglobulin therapy for streptococcal toxic shock syndrome--a comparative observational study. The

Canadian Streptococcal Study Group. Clin Infect Dis. 1999 Apr;28(4):800-7.

•Norrby-Teglund A et al. Successful management of severe group A streptococcal soft tissue infections using an aggressive medical

regimen including intravenous polyspecific immunoglobulin together with a conservative surgical approach. Scand J Infect Dis.

2005;37(3):166-72.

•Sriskandan Sh et al. Human intravenous imnoglobulin for experimental streptococcal toxic shock: bacterial clearence and modulation of

inflamation. J Antimicrob Chemother 2006, 58, 117-124

• Norrby-Teglund A and Low DE. Myositis, Pyomyositis,and Necrotizing Fasciitis. Pediatric Infectous Disease Texbook. Sarah Long 2009

Inhibición de la actividad de superantígenos a travésanticuerpos neutralizantes, opsonización a través deanticuerpos contra proteína M y efecto anti-inflamatorio general

RCT Placebo: 11 36

STSS, case control study IGIV: 21

No IGIV: 32

33

66

VACUNA VARICELA

Vacuna a virus vivo atenuado ( cepa OKA, Japón 1974)

Dosis de 0.5 ml contiene no menos de 1,000 y 35000

UFP de VZV.

Esquema: AAP 1995 USAEsquema: AAP 1995 USA

•Niños 12 meses a 12 años 1 dosis.

•Niños 13 años y mayores 2 dosis ( 0, 1-2 mes).

Vía subcutánea

VACUNA VARICELA

PRE LICENCIA:

•Prevenir enfermedad: 70 % a 90%

EFECTIVIDAD con 01 dosis, USA

•Prevenir formas severas: 95%

POST LICENCIA:

•Prevenir enfermedad: 84% a 86%

•Prevenir formas severas: > 97%

Impacto de la vacunación contra varicela:

(Vigilancia post licenciatura de la vacuna, USA

1995 a 2001)

Reducción:Reducción:

Casos de varicela en un 80 a 85 %

Hospitalizaciones en 72%

Muertes en 75%

DURACION DE INMUNIDAD

Estudios de seguimiento en niños inmunizados

•USA: Protección por lo menos 11 años.

•Japón: Protección por lo menos 20 años.•Japón: Protección por lo menos 20 años.

* Experiencia con otras vacunas a virus vivos

atenuados (MMR) sugieren que la inmunidad

permanece de por vida.

RECOMENDACIONES AAP, 1996

•Inmunización rutinaria en niños y adolescentes sin

una contraindicación.

•Inmunización adultos susceptible.•Inmunización adultos susceptible.

•Niños con infección VIH y CD4 igual o mayor 15%

y no categoría C.

•Inmunización post exposición de contactos dentro

de los 3 a 5 días de la aparición del rash en el

caso índice.

Varicela en Vacunados

• La enfermedad por fallo a la vacuna: Infección por virussalvaje que ocurre 42 días posterior a vacunación

• Más benigna• Exantema atípico: Generalmente maculopapular con

escasas vesículas (promedio 50 lesiones)escasas vesículas (promedio 50 lesiones)• Menos fiebre, curso más corto y recuperación más rápida• 25% de los casos no son leves y son similares a varicela

en no vacunados• Un tercio de contagioso que los no vacunados

Racionalidad de 2 dosis de vacuna:En años recientes han continuado ocurriendo brotes de varicelaentre niños escolares.

En brotes de escuelas: 11 a 17% de los niños vacunadosdesarrollaron varicela

Varicela en el niño vacunado es leve pero contagiosaVaricela en el niño vacunado es leve pero contagiosa

Efectividad de 2 dosis de vacuna es 98%

Receptores de 2 dosis tiene 3.3 veces menos riesgo de varicelaen vacunados

Advisory Committee on Inmunization Practice CDC, Junio 2006

Advisoy Committee on Inmunization Practice

CDC, Junio 2006

Recomendación:

2da dosis de vacuna contra varicelaen niños de 4 a 6 años de edad(intervalo entre dosis 3 meses enmenores de 13 años)

Niños, adolescentes y adultos querecibieron una sola dosis debenrecibir una 2da dosis

Administración simultanea con otras vacunas

� Puede ser administrada simultáneamente con otrasvacunas del calendario excepto la de fiebre amarilla

� Si no se administro simultáneamente con la vacunasarampión-papera-rubeola, el intervalo mínimo es de 4semanas

� El intervalo mínimo entre las dosis de vacunas cuádruple� El intervalo mínimo entre las dosis de vacunas cuádruplesarampión-papera-rubeola-varicela es 3 meses

� Después de 1ra dosis de vacuna cuadruple viral, se espera1 caso adicional de convulsión febril x 2,300 a 2,600 niñosinmunizados comparado con SPR y varicela por separado

Vacunas contra Varicela

Nombre Tipo de vacuna

Cepa (UFP) Disponibilidad en América

latina

Varivax (MSD) Virus vivo

atenuado

OKA (1,500) Sí

atenuado

Varilrix (GSK) Virus vivo

atenuado

OKA (2,000) Sí

Suduvax

(Green Cross)

Virus vivo

atenuado

MAV/06

(1,400)

Sí, a través del

Fondo Rotatorio

Internacional

Tomado de Curso Internacional de Vacunas 2015. Hospital de Niños Ricardo

Gutiérrez. Argentina

Consideraciones para la inclusión de una vacuna en el calendario de inmunizaciones

• Magnitud del problema

• Prioridades sanitarias del país

• Percepción de la gravedad del problema

por el equipo de salud y la comunidadpor el equipo de salud y la comunidad

• Costo-efectividad de la vacuna que

incluye las acciones derivadas de la falta

de vacunación

• Factibilidad económica de destinar

recursos públicos a la prevención

• Fortaleza de los Programas Nacionales

de Inmunizaciones

Varicella vaccines included in NIP (2 doses)

Varicella Vaccine Inclusion in National

Immunization Plans (NIP)

Venezuela

Trinidad and Tobago†

Suriname

Costa Rica

Panama*Nicaragua

Mexico†

Jamaica

HondurasHaiti

Guyana†

Guatemala

French Guiana

Ecuador

El Salvador

Dominican Republic

Cuba

Colombia

Belize

Barbados

The Bahamas

Puerto Rico

St. Vincent and the

Grenadines

Grenada†

St. Lucia†DominicaAntigua and BarbudaSt. Kitts and Nevis

Bermuda

* During outbreaks† For special groups

Varicella vaccines included in NIP (1 dose)

Varicella vaccines not part of

NIP

4

Uruguay

Peru

Paraguay*†Chile

Brazil

Bolivia

Argentina†

Source: World Health Organization