Generalidades Tipos Virales

Historia natural de la infección

Coilocitos Histología Screening

Infecciones por HPV

CITOTECNNOLOGIA 2015iuc

M. Mónica García Falcone

Generalidades

Zona de transformación cervical

• Zona de unión de epitelios.• Esta zona tiene gran cantidad de células

epiteliales de reserva (stem cells).

✓Ep endocervical: cilíndrico simple mucinoso.✓Ep exocervical: plano estratificado.

HPV

TIPOS DE HPV

HPV MUCOSOsegún capacidad oncogénicaBajo Riesgo Alto Riesgo

Producen lesiones que no suelen causar

neoplasia. Ej.: verrugas genitales.

Producen lesiones que pueden causar

neopasia.

Genoma de HPV de Alto Riesgo

El genoma se mantiene con pocas copias de episomas (unidad extracromosómica replicante ).

El genoma se mantiene con pocas copias de episomas (unidad extracromosómica replicante ).

E6 Y E7: ONCOGENES

• Los HPV de alto riesgo tienen genes E6 y E7 que pueden unirse con las proteínas celulares supresoras tumorales– E6 con p53.– E7 con pRB.• Alteran la proliferación celular y la apoptosis.

Epidemiología (Magnitud de la infección)

Ciclo de Vida del HPV

1. Micro-herida del epitelio escamoso o contacto con stem cells en ZT.– Permite el acceso del virus al estrato basal.

2. Infección de stem cell basales.– Reservorio viral, mantenimiento viral (episoma).– E2 + proteínas de unión del huésped.

3. Las stem cells se dividen y cé. infectadas suben a estratos superficiales.– E6 y E7: ce. ep. re-entran en el ciclo celular.

4. En los estratos medios se amplifica el genoma viral (E4).

5. En los estratos superficiales se empaqueta el genoma (L1 y L2).

6. Liberación de virones de HPV.

1% de L-SIL o CIN 1,5% de los CIN 2, Y

>12% CIN 3 progresan a cáncer.

1% de L-SIL o CIN 1,5% de los CIN 2, Y

>12% CIN 3 progresan a cáncer.

En condiciones de normalidad la proliferación solo ocurre en estratos basales y parabasales. Pero…

Estadios de Infecciones

• Infección activa.• Regresión inmunológica.• Latencia viral.• Reactivación viral.

Nota: es imposible distinguir entre la reactivación de una infección por HPV latente y una recientemente adquirida.

Más del 80% de las lesiones por HPV son auto-limitadas y aclaran

espontáneamente debido inmunidad mediada por células.

Más del 80% de las lesiones por HPV son auto-limitadas y aclaran

espontáneamente debido inmunidad mediada por células.

• Primo-infección ocurre en los 2 años de IRS.• Replicación viral produce anormalidades citológicas

transitorias (lesiones de bajo grado o lesiones de significado incierto) que se aclaran en 18 meses.

Solo aprox. 10% de las infecciones por HPV persisten por más de 3

años.

Solo aprox. 10% de las infecciones por HPV persisten por más de 3

años.

• Estas son las lesiones que preocupan.• Más probabilidad de avanzar a CIN de alto grado SI

son causadas por HPV de alto riesgo.• Se ven en mujeres de 30-40 años.

La inmunosupresión (por HIV/SIDA, por trasplante) predispone y

agrava todas las infecciones x HPV.

• Manifestaciones clínicas más floridas.• Menos tiempo y más probabilidad de progresión a

cáncer.• Guías de screening diferentes a población general.

HIV: giant condyloma acuminatum of Bushke and Lowenstein

Desarrollo de enfermedad en el cuello uterino

Primoinfección: •Exposición al HPV.•Primeros dos años de IRS.•Pico de incidencia en USA 20-24 años.

Primoinfección: •Exposición al HPV.•Primeros dos años de IRS.•Pico de incidencia en USA 20-24 años.

Clearence o Latencia viral.•Por inmunidad mediada por células.•Como la lesión naturalmente se elimina por el sistema inmune el ttr ACTUAL de L-SIL/CIN1 es seguimiento (repetir citología o Bx.).

Clearence o Latencia viral.•Por inmunidad mediada por células.•Como la lesión naturalmente se elimina por el sistema inmune el ttr ACTUAL de L-SIL/CIN1 es seguimiento (repetir citología o Bx.).

Persistencia de lesión de alto grado.Integración del genoma viral.Acumulación de mutaciones.

Progresión al cáncer.

Persistencia de lesión de alto grado.Integración del genoma viral.Acumulación de mutaciones.

Progresión al cáncer.

Infección del epitelio.•Infección silenciosa: se retiene el genoma viral en el epitelio basal.•L-SIL/CIN1: infección productiva, expresión ordenada del genoma v.•CIN23: expresión desregularizada del genoma viral.

Infección del epitelio.•Infección silenciosa: se retiene el genoma viral en el epitelio basal.•L-SIL/CIN1: infección productiva, expresión ordenada del genoma v.•CIN23: expresión desregularizada del genoma viral.

La mayoría!

• 5-10 años después de infección viral persistente: desarrollo de HSIL.

• De ahí que la prevención sea eficiente.

Historia de infección por HPV de alto riesgo

NomenclaturaSistema BETHESDA Sistema CIN Qué significa

Normal. Negativo.

ASC-US: Atypical squamous cells of undetermined significance.

Cells that do not look entirely normal, but are not definitely abnormal. Most women with this Pap are normal, but a few will have HSIL.

ASC-H: Atypical squamous cells; cannot exclude high-grade SIL.

ASC-H: Similar to ASC-US reading, except the cells are abnormal in a way that means HSIL (see below) cannot be excluded.

Low-grade SIL (LSIL). CIN 1 Mildly abnormal cells. Changes are most often due to HPV. Most women with this reading have mild cervical dysplasia, but some (10-30%) may have more abnormal changes (HSIL, moderate or severe dysplasia, CIN 2-3).

Nomeclatura IISistema BETHESDA Sistema CIN Qué significa

High-grade SIL (HSIL). CIN2/3 Moderately to severely abnormal cells. Changes are almost always due to HPV. Most women with this Pap reading will have more abnormal findings on the cervix (HSIL, moderate or severe dysplasia, CIN 2/3).

Cancer. Invasive squamous cell carcinoma. Invasive glandular cell (adeno-) carcinoma

The Pap will be read as suspicious for cancer if the cells are so abnormal as to indicate cancer. The possibility of cancer is high enough to re- quire immediate evaluation .

Tratamiento: varía según la edad y la lesión.

Clínica de lesiones por HPV

• La mayoría son asintomáticas.• Verruga genital: pápulas pequeñas, lesiones

planas húmedas, lesiones pedunculadas.• Condiloma acumilado: superficie mucosa,

lesiones sésiles verrugosas, a veces planas.– Sub categoría de L-SIL.

• Colposcopía: – CIN de alto grado: leucoplasia, anormalidades

vasculares (mosaico, por ej), etc. .

Condiloma Acuminado

Condyloma acuminatum with acanthosis and papillomatosis, surface parakeratosis, dyskeratosis.

Condyloma acuminatum with acanthosis and papillomatosis, surface parakeratosis, dyskeratosis.

Condyloma acuminatum with acanthosis (stars) and papillomatosis (arrows).

Condyloma acuminatum with acanthosis and papillomatosis, superficial parakeratosis, binucleated cells and koilocytosis.

Coilocitos• Definición: célula escamosa superficial o

inmadura que presenta– vacuolas perinucleares bien delimitadas, – citoplasma denso e irregular,– aumento del tamaño nuclear con– ondulación de la membrana nuclear y cromatina

arropada.• Pueden estar bi- o multinucleados.• Relacionados a la expresión de E4.

Ojo! El halo perinuclear puede ser prominente en mujer posmenopáusicas sin HPV.

Condyloma acuminatum with acanthosis and papillomatosis, superficial parakeratosis, binucleated cells and koilocytosis.

LSIL: eosinophilic squamous cells with a perinuclear empty cavity surrounded by cytoplasmic thickening and with moderate nuclear enlargement: typical koilocytes. (obj. 20x)

LSIL: basophilic and a few eosinophilic squamous cells with a perinuclear empty cavity surrounded by cytoplasmic thickening and with moderate nuclear enlargement: typical koilocytes. (obj. 20x)

LSIL: basophilic squamous cells with a perinuclear empty cavity surrounded by cytoplasmic thickening and with moderate nuclear enlargement: typical koilocytes. (obj. 20x)

LSIL: eosinophilic squamous cells with dense cytoplasm, parakeratosis and some typical koilocytes. (obj. 20x)

LSIL: group with a typical koilocyte and two parakeratotic cells. (obj. 20x)

LSIL: koilocyte with an enlarged, hyperchromatic nucleus. (obj. 20x)

Estrategias de Prevención

• Primarias: evitar infección por HPV.– Vacunación: hay dos vacunas (quadrivalente y bi).• 93% de eficacia en prevencion de CIN2/CIN3.

– Preservativo.• Secundarias: Screening.

• PAP +/- colposcopía. • Co-test.

• Terciario: Tratamiento de lesiones pre-malignas.

Detección por biología molecular del HPV

• Métodos de detección de HPV de alto grado en citología cervical.– Hybrid Capture® 2 HPV DNA Assay; – Cervista™ HPV HR and – Cervista™ HPV 16/18

• También se puede realizar PCR por método Sanger en material de biopsias.

• Cotesting is associated with greater sensitivity, greater reassurance if both tests are negative, and longer screening intervals.

• The great majority of women who undergo cotesting will have normal results and can reasonably wait 5 years for repeat screen- ing.

• For the 5 to 10% of women with positive cotest results, management guidelines are tailored to the level of risk associated with the Specific combination of cytologic and HPV test results.

Schiffman M, Solomon D. Clinical practice. Cervical-cancer screening with human papillomavirus and cytologic cotesting. New England Journal of Medicine 2013;369(24):2324-31.

Reflexiones Finales

• El cáncer es una consecuencia infrecuente de la infección por HPV de alto riesgo.

• Las infecciones por HPV son la infección de transmisión sexual más extendida.

• Desde la infección por HPV, al desarrollo de HSIL pasan 5-10 años, y luego para el desarrollo de cáncer uterino una o varias décadas, haciendo la prevención posible.

• El cáncer es una consecuencia infrecuente de la infección por HPV de alto riesgo.

• Las infecciones por HPV son la infección de transmisión sexual más extendida.

• Desde la infección por HPV, al desarrollo de HSIL pasan 5-10 años, y luego para el desarrollo de cáncer uterino una o varias décadas, haciendo la prevención posible.

Bibliografía Consultada1. Picconi MA. Human papillomavirus detection in cervical cancer

prevention. Medicina (B Aires). 2013;73(6):585-96. 2. Martínez GG, Troconis JN. Natural history of the infection for

human papillomavirus: an actualization. Invest Clin. 2014 Mar;55(1):82-91.

3. Dunne EF, Park IU.HPV and HPV-associated diseases.Infect Dis Clin North Am. 2013 Dec;27(4):765-78.

4. Groves IJ, Coleman N. Pathogenesis of human papillomavirus-associated mucosal disease.J Pathol. 2015 Mar;235(4):527-38.

5. John Doorbar, Wim Quint, Lawrence Banks, Ignacio G. Bravo, Mark Stoler, Tom R. Broker, Margaret A. Stanley. The Biology and Life-Cycle of Human Papillomaviruses. Vaccine. 2012 Nov 20;30 Suppl 5:F55-70.

Fotos microscópicas

• http://screening.iarc.fr/atlascyto_list.php?cat=F1b&lang=1

• http://nih.techriver.net/listing.php?keyword1=HPV

• www.pathologyoutlines.com

Dudas y comentarios:Dudas y comentarios:

mmgarciafalcone@gmail.com