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Infeccin por el VIH (II)A. Martn Aspas, C. Collado Prez, M. Montes de Oca Arjona y M.J. Orozco CzarUnidad de Enfermedades Infecciosas. Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Puerta del Mar. Cdiz. Espaa.

ResumenDada la eficacia del tratamiento antirretroviral actual, las infecciones en pacientes cumplidores han disminuido su incidencia, cobrando importancia la enfermedad neoplsica. Los tumores son con frecuencia la primera manifestacin de la infeccin, especialmente los definitorios de sida, si bien otras neoplasias se presentan con mayor frecuencia en estos pacientes. Se describe la forma de presentacin, el diagnstico, el tratamiento y la prevencin de los ms prevalentes. Las infec-ciones que presentan estn relacionadas con el nivel de linfocitos CD4 y la profilaxis de infeccio-nes oportunistas; el tratamiento no ha variado mucho, pero s el diagnstico, pues tenemos disponi-bles nuevas tcnicas que debemos saber interpretar. Las enfermedades reumatolgicas son menos prevalentes, pero haremos un repaso de las ms frecuentes y su forma de presentacin.

AbstractHIV infection (II)

Given the efficacy of current antiretroviral therapy, infections incidence in compliant patients has decreased, arising frequency of neoplastic disease. Tumors are often the first complication of HVI infection, especially AIDS-defining malignancies, although other tumors occur more frequently in these patients. We describe the presentation, diagnosis, treatment and prevention of the most prevalent. Infections are related to the level of CD4 lymphocytes and prophylaxis for opportunistic infections; treatment has not changed much, but new techniques for diagnosis are available, which interpretation is important to know. Rheumatologic diseases are less prevalent, but we review the most frequent and its presentation.

Palabras Clave:

- VIH

- Tumores

- Infecciones

- Enfermedades reumticas

Keywords:

- HIV

- Tumors

- Infections

- Rheumatic diseases

ACTUALIZACIN

VIH y tumores

Inicialmente, la mayor parte de las complicaciones que pre-sentaban los enfermos con sndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) eran de origen infeccioso. En los ltimos aos, debido al uso de la terapia antirretroviral de gran activi-dad (TAR) y a la profilaxis de las principales infecciones opor-tunistas, ha aumentado la supervivencia y han cobrado prota-gonismo enfermedades de tipo tumoral, entre otras. En la actualidad, se diagnostica algn tipo de cncer en un 25-40 % de los pacientes con virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) presentando una mortalidad prxima al 30 %, mien-tras que en las pocas previas a la TAR solo el 10 % de las muertes en esta poblacin era de origen tumoral1.

Neoplasias definitorias de sida

Tres neoplasias se consideran definitorias de sida por su ele-vadsima incidencia en pacientes con infeccin por el VIH desde el principio de la epidemia.

Sarcoma de KaposiEl sarcoma de Kaposi (SK) es un tumor vascular multifocal asociado al virus herpes humano tipo 8 (VHH-8). Afecta fundamentalmente a varones homosexuales (HSH), habi-tualmente con recuentos bajos de linfocitos CD4 y antes de haber iniciado la TAR2. Ocasionalmente el SK puede apare-cer tras el inicio de la TAR en pacientes muy inmunodepri-midos, debido al sndrome de reconstitucin inmune (SRI).

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INFECCIONES POR EL VIH (II)

El VHH-8 est asociado asimismo a la enfermedad de Cast-leman multicntrica y al linfoma de cavidades.

Se caracteriza por lesiones cutneas papulares de color violceo, en nmero variable, que pueden confluir y evolu-cionar hacia placas induradas o lesiones tumorales y oscure-cerse; no suelen ser dolorosas ni pruriginosas. En su evolu-cin pueden asociar linfedema extenso, doloroso y muy limitante en zonas afectas (piernas, genitales, cara, etc.) y a adenopatas. Puede existir afectacin mucosa (especialmente cavidad oral) y visceral. La afectacin pulmonar es frecuente, incluso asintomtica, con patrones radiolgicos variables (ndulos, patrn intersticial y/o alveolar, derrame, adenopa-tas); se aconseja realizar fibrobroncoscopia para confirmar el diagnstico y excluir infecciones oportunistas. La biopsia de piel permite diferenciarlo de otras patologas de aspecto si-milar, aunque menos frecuentes (angiomatosis bacilar, vascu-litis, celulitis, angiosarcomas, etc.)3.

Aunque el tratamiento no consiga curar definitivamente la enfermedad, el SK no suele ser la causa de muerte de estos

enfermos, salvo lesin extensa pulmonar. Sin embargo, estu-dios recientes han asociado la presencia de ADN de VHH-8 en plasma con un mayor riesgo de muerte y la necesidad de tratamiento sistmico4.

El TAR, por s solo, puede ser efectivo hasta en el 30 % de los pacientes, independientemente del rgimen usado, ne-cesitando una media de 3-9 meses para valorar su respuesta. El tratamiento local se reserva para aquellos que no toleran el tratamiento sistmico o para el tratamiento sintomtico de lesiones concretas (esttica, dolor, crecimiento exagerado): ciruga, vinblastina intralesional para pequeos ndulos, ra-dioterapia para lesiones mayores o gel de alitretinoina al 0,1 % administrado por el propio paciente. Para decidir si aso-ciar quimioterapia al tratamiento se tienen en cuenta los cri-terios de Stebbing5 y Bower3 (tabla 1). Los frmacos quimio-terpicos usados como primera opcin por su eficacia y tolerabilidad son doxorubicina liposomal o daunorubicina liposomal en monoterapia; paclitaxel se reserva como frma-co de segunda lnea si hay fracaso de los anteriores6. Lenali-

Neoplasia Diagnstico Tratamiento

Sarcoma de Kaposi Si hay lesiones cutneas caractersticas realizar biopsia

Con tos, disnea, hemoptisis realizar Rx de trax y broncoscopia

Si anemia, sangre oculta en heces positiva realizar endoscopia

Tratamiento antirretroviral siempre

Aadir quimioterapia segn:

- Stebbing: no precisa si SK es la nica enfermedad definitoria de sida y si CD4 > 100 cls/mm3. S precisa si > 50 aos y presencia de otra enfermedad definitoria de sida

- Bower: aadir si hay lesiones cutneas extensas (> 25), lesin oral extensa, edema sintomtico, enfermedad visceral sintomtica, enfermedad progresiva

Local: quimioterapia intralesional, radioterapia externa, ciruga, crioterapia, gel alitretinoina

Linfoma no hodgkininano sistmico

Radiologa simple, TAC (cuello, trax, abomen y pelvis): estudio extensin

Biopsia y aspirado de mdula sea: estudio extensin

Puncin lumbar: citologa convencional y citometra de flujo

Estudio respiratorio (esputo, muestras por fibrobroncoscopia) para descartar infeccin oportunista

Puncin aguja fina y biopsia (material para citometra e inmunohistoqumica)

Tratamiento antirretroviral siempre (evitar inhibidores de proteasa potenciados)

Esquemas: CHOP, EPOCH; para el L. Burkitt: CODOX-M/IVAC, hyperCVAD

Rituximab si CD4 > 50 cl/mm (clulas de linfoma CD20+)

Factor estimulante de colonias (filgrastim)

Quimioterapia intratecal profilctica (metotrexate) o radioterapia craneal

Radioterapia de campo afecto

Autotrasplante de mdula sea

Profilaxis oportunistas (Pneumocystis jiroveci, CMV, VHB)

Linfoma primario del SNC TAC, RMN, SPECT con talio 201, PET con 18 FDG

Citologa LCR, serologa TXP, PCR para CMV, virus JC, y estudio de micobacterias

ADN de VEB en LCR

Biopsia cerebral esteroatxica

Tratamiento antirretroviral siempre

Corticoides

Radioterapia metotrexate (si linfocitos CD4 > 100 cls/mm3)

Linfoma de cavidades Lquido pleural, pericrdico, peritoneal (estudio VHH 8)

Excluir sarcoma de Kaposi concomitante

Tratamiento antirretroviral siempre

Antraciclina liposomal bortezomib y prednisona

Linfoma de Hodgkin Similar a linfoma no Hodgkin sistmico pero no precisa puncin lumbar ni estudio respiratorio sistemtico

Tratamiento antirretroviral siempre

Esquema ABVD

Radioterapia de campo afecto, factores estimulantes de colonias y profilaxis oportunistas

Neoplasia cervical intraepitelial

Citologa y colposcopia al diagnstico de VIH; si es normal repetir citologa anual (semestral si PCR positiva para VPH); si patolgica, colposcopia y biopsia

CIN bajo grado: vigilar (70-90 % regresin espontnea)

CIN alto grado: escisin (crioterapia, lser, conizacin)

TABLA 1Resumen de los procedimientos diagnsticos y teraputicos en las neoplasias definitorias de sida, la neoplasia cervical intraepitelial y el linfoma de Hodgkin

ABVD: adriamicina, bleomicina, vinblastina, dacarbacina; CHOP: ciclofosfamida, adriamicina, vincristina, prednisona; CIN: neoplasia cervical intraepitelial; CMV: citomegalovirus; CODOX-M/IVAC: ciclofosfamida, adriamicina, vincristina, metotrexate, alternado con ifosfamida, etopsido, citarabina; EPOCH: etopsido, adriamicina, vincristina, ciclofosfamida, prednisona; hyperCVAD: ciclofosfamida hiperfraccionada, vincristina, doxorubicina, dexametasona; LCR: lquido cefalorraqudeo; PCR: reaccin en cadena de polimerasa; PET con 18 FDG: tomografa emisin de positrones con 18 fluorodesoxiglucosa; RMN: resonancia magntica nuclear; SPECT: tomografa de emisin de fotn nico; TAC: tomografa axial computadorizada; TXP: toxoplasma; VEB: virus Epstein-Barr; VHB: virus hepatitis B; VHH: virus herpes humano; VPH: virus papiloma humano

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ENFERMEDADES INFECCIOSAS (I)

domida, un frmaco antiangiognico, obtuvo resultados pre-liminares esperanzadores pendientes de confirmacin (clinical trial: NCT01057121).

Linfomas no hodgkinianosLa infeccin por el VIH aumenta notablemente el riesgo de desarrollar linfomas, especialmente cuanto menor sea el re-cuento de linfocitos CD47. Desde el uso de la TAR, al mejo-rar la inmunidad, se ha observado un mejor pronstico de los pacientes y una disminucin de la incidencia del linfoma primario del sistema nervioso central (LPSNC), aunque no tanto del linfoma B difuso de clula grande (LBDCG) debi-do a que su incidencia aumenta con la edad y los pacientes con infeccin por el VIH tienen una larga supervivencia gra-cias al TAR8.

Prcticamente la totalidad son linfomas tipo B, con el virus de Epstein-Barr (VEB) implicado en la etiopatogenia de la mayora de estos casos. Se pueden clasificar desde un punto de vista didctico en dos grupos: a) linfomas no hodg-kinianos (LNH) con afectacin sistmica que incluye al LBDCG (73 %), linfoma de Burkitt (LB) (19 %) y linfoma primario de cavidades (LPC) (4 %) y b) LPSNC limitado al eje craneoespinal.

Anticiparse al diagnstico es obviamente complicado, pero se ha observado que un descenso de la cifra de linfocitos CD4 en pacientes que mantienen carga vrica indetectable tomando TAR, junto a un aumento de las cadenas ligeras en plasma puede preceder al desarrollo del LNH9.

Aunque solo sea orientativo, el LB puede aparecer en gente ms joven y con una cifra de linfocitos CD4 ms ele-vada (ms de 200 clulas/mm), el LBDCG en aquellos con un recuento menor de 100 CD4/mm3 y el LPSNC en los que presentan menos de 50 CD4/mm3. La gran mayora sue-len tener una presentacin agresiva (80-90 %), con frecuente afectacin extraganglionar (pulmonar y pleural, estmago, hgado, mdula sea, sistema nervioso central [SNC]) y con sntomas B (fiebre, sudoracin nocturna y prdida involunta-ria de peso superior a 10 % en seis me-ses).

El diagnstico tiene que ser gil y rpido. El LNH en su presentacin cl-nica y radiologa bsica es prctica-mente indistinguible de la tuberculosis (TBC) y otras micobacteriosis disemi-nadas en estos pacientes. Se requiere un estudio microbiolgico respiratorio de heces y orina que descarte la TBC y obtener lo antes posible una muestra por puncin con aguja fina (PAAF) de alguna adenopata accesible que podr orientar el diagnstico (fig. 1), inde-pendientemente de que se deba conse-guir una adenopata completa para un resultado anatomopatolgico definiti-vo. La tabla 1 resume las pruebas com-plementarias a realizar. Se aconseja realizar, aunque no es imprescindible, una tomografa por emisin de posi-trones (PET) con 18 fluorodesoxiglu-

cosa (FDG), al diagnstico (hay mayor porcentaje de falsos positivos en pacientes con infeccin por el VIH) y es impres-cindible para definir la curacin de la enfermedad8.

El LPSNC puede afectar a leptomeninges, mdula espi-nal y ojo. Se presenta con clnica neurolgica focal o signos de encefalitis (trastornos del comportamiento, desorienta-cin, etc.) y sntomas B en el 80 %. El diagnstico diferencial incluye la toxoplasmosis cerebral fundamentalmente y, con menor probabilidad, la leucoencefalopata multifocal pro-gresiva (LMP), TBC cerebral y encefalitis por citomegalovi-rus (CMV) (tabla 1). La captacin en la tomografa compu-tadorizada por emisin de fotn simple (SPECT) con talio 201 y/o la presencia de ADN del VEB en el lquido cefalo-rraqudeo (LCR) tiene un valor predictivo negativo del 100 % para el diagnstico del LPSNC, pues nunca se detecta ADN de VEB en pacientes no neoplsicos10, aunque estos datos precisan confirmacin; esta aproximacin es especial-mente til si no se puede realizar biopsia cerebral o esta es infructuosa por el uso previo (con frecuencia necesario) de corticoides (producen necrosis tumoral dificultando el diag-nstico).

El LPC se presenta como derrame linfomatoso pleural, peritoneal y/o pericrdico, sin masa tumoral, adenopatas ni organomegalias, con o sin sntomas B. La presencia de VHH-8 se puede detectar por inmunohistoqumica.

El TAR ha mejorado la supervivencia de los pacientes con linfoma, relacionada con el grado de inmunodeficiencia (y respuesta virolgica a TAR) y el ndice pronstico interna-cional (IPI); el TAR es un factor pronstico importante para conseguir una respuesta completa a la quimioterapia11.

Los esquemas de tratamiento de primera lnea se descri-ben en la tabla 1. El 90 % de los LNH expresan el antgeno CD20, habindose demostrado una tendencia a mayor efica-cia con la combinacin R-CHOP en el nico ensayo clnico aleatorizado fase III, si bien asoci una mayor tasa de infec-ciones fatales (14 % frente a 2 %), especialmente si la cifra de linfocitos CD4 es menor de 50 clulas/mm3 12. Anlisis de

Fig. 1. Radiografa de trax que muestra adenopatas mediastnicas, hiliares y supraclaviculares, con infiltrado en lngula que borra silueta cardiaca y derrame pleural izquierdo, tanto el linfoma como la tuberculosis pueden dar esta imagen. La puncin aspiracin de una adenopata dar un patrn compatible con tuberculosis (imagen superior derecha, que muestra dos granulomas) o linfoma (imagen inferior derecha).

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INFECCIONES POR EL VIH (II)

datos agrupados de varios estudios confirman una mejor su-pervivencia total y libre de enfermedad en pacientes con in-feccin por el VIH tratados con esquemas que incluyan ritu-ximab si la cifra de linfocitos CD4 es mayor de 50 clulas/mm3 13; debe asociarse profilaxis de infecciones oportunistas y descartar hepatitis B activa. Metotrexate se usar en una dosis profilctica en el LNH, y repetidas dosis en caso de que haya afectacin del SNC en el momento del diagnstico. El auto-TPH (trasplante de progenitores hematopoyticos) po-dra utilizarse como tratamiento de rescate en LNH y LH en recada en condiciones de sensibilidad a la quimioterapia, buen control de la infeccin por el VIH, buen estado general y ausencia de comorbilidad importante. Actualmente, se es-tudia la posibilidad de considerar el uso del auto-TPH como tratamiento de consolidacin de la primera remisin com-pleta en los LNH con factores de mal pronstico e IPI ele-vado, en el seno de estudios clnicos8.

Carcinoma cervical uterino invasivoTanto la neoplasia cervical intraepitelial (CIN) (enfermedad asociada al VIH y precursora del carcinoma) como el carci-noma cervical invasivo (definitorio de sida) son ms frecuen-tes en mujeres con infeccin por el VIH, y se deben a la infeccin por virus de papiloma humano (VPH), especial-mente por genotipos oncognicos: 16, 18, 33, 35, 52, 53. La prevalencia aumenta a menor nmero de linfocitos CD4, que condiciona la persistencia de la infeccin (mayor grado de replicacin del VPH e integracin en clulas epiteliales de crvix y ano) y la progresin hacia cncer. El tabaquismo tambin est muy relacionado con esta neoplasia3, por lo que su abandono est muy recomendado.

Los sntomas ms frecuentes son flujo y/o sangrado vagi-nal y hemorragia postcoital. Sin embargo, en la mayora de las ocasiones y salvo en situaciones de enfermedad muy avanza-da, las pacientes estn asintomticas en el momento del diag-nstico (como ocurre con la CIN), llegndose al diagnstico en una exploracin ginecolgica de rutina. Como ambas pa-tologas son secuenciales, el diagnstico debe ser precoz des-de que se conoce la infeccin por el VIH, con la temporalidad descrita en la tabla 1. La citologa (test de Papanicolau) puede realizarse en centros de Atencin Primaria, y puede ser nor-mal o patolgica. En caso de citologa patolgica (ASCUS: clulas epiteliales escamosas de significado incierto, LSIL: lesin escamosa intraepitelial de bajo grado, HSIL: de alto grado; esta clasificacin tambin se usa para la patologa anal), la paciente ser remitida a un centro especializado para reali-zar colposcopia (visualizacin con actico) y biopsia (CIN 1: lesin de bajo grado, CIN 2: lesin de alto grado con afecta-cin de los dos tercios basales del epitelio, CIN 3: lesin de alto grado que afecta a todo el epitelio, carcinoma in situ); en funcin del resultado o de que se observe macroscpicamen-te una lesin neoplsica, se realiza un tratamiento en funcin de la estadificacin3,14. Se han descrito discordancias entre la citologa y los resultados de la colposcopia, con falsos negati-vos en la citologa15, por lo que algunos autores, pero no las guas habituales, recomiendan realizar una colposcopia ruti-naria en pacientes con infeccin por el VIH3,14.

El tratamiento no difiere del que se realiza en mujeres sin infeccin por el VIH, pero su enfoque debe ser, en la mayora

de las ocasiones, ms agresivo, porque son pacientes ms j-venes y con una esperanza de vida mayor gracias al TAR. El pronstico depende de la precocidad del diagnstico, y el tratamiento se basa en la ciruga y la radioterapia.

A diferencia de las anteriores neoplasias, el TAR no mo-difica la incidencia ni evolucin del carcinoma invasivo, por lo que algunos autores postularon que se excluyese como neoplasia definitoria de sida16; de cualquier manera, el TAR est siempre indicado segn las guas de tratamiento de la infeccin por el VIH.

Por su relacin directa con la infeccin con el VPH y la demostracin de la eficacia de la vacuna frente a dicho virus en la poblacin inmunocompetente, hay autores que reco-miendan su utilizacin de forma rutinaria en pacientes con infeccin por el VIH. En Espaa, actualmente existen dos vacunas disponibles, una de ellas protege contra los virus tipo 6, 11, 16 y 18 y, la otra contra los tipos 16 y 18. Queda por establecer el momento adecuado de la vacunacin y la dura-cin de la proteccin14.

Neoplasias no definitorias de sida

A partir del uso efectivo del TAR, la incidencia y mortalidad de estas neoplasias ha aumentado en los pacientes con infec-cin por el VIH, al incrementarse la esperanza de vida y dis-minuir la mortalidad por infecciones oportunistas y neopla-sias definitorias de sida. Adems, presentan una mayor incidencia de otros factores de riesgo, como el tabaco e in-fecciones por virus oncognicos (VPH, VEB, virus de la he-patitis B [VHB] y C [VHC]).

Las siguientes neoplasias tienen un mayor riesgo relativo (RR) en enfermos con infeccin por el VIH respecto a indi-viduos no infectados17: cncer anal, 42,9; cncer vaginal, 21,0; linfoma de Hogkin, 14,7; cncer heptico, 7,7; de pul-mn, 3,3; melanoma, 2,6; orofaringe, 2,6; leucemia, 2,5; co-lorrectal, 2,3 y renal, 1,8; el cncer de prstata es el nico que se presenta con menor incidencia en pacientes con infeccin por el VIH (RR 0,6). El cncer heptico y pulmonar son los que presentan mayor mortalidad. Suelen aparecer en pacien-tes ms jvenes, presentar un comportamiento ms agresivo (metstasis y progresin) y tener una peor respuesta terapu-tica que en pacientes sin infeccin por el VIH.

El principal factor de riesgo en relacin con la infeccin por el VIH es el tiempo que se permanece con linfocitos CD4 bajos (menos de 200 clulas/mm), ms que la viremia del VIH, especialmente en las neoplasias asociadas a infec-ciones vricas18. El TAR es un factor protector, pues mejora la cifra de linfocitos CD4 y en el estudio SMART se com-prob una mayor tasa de neoplasias relacionadas y no rela-cionadas con sida en los que realizaron una interrupcin programada del TAR19. Estos datos, sin embargo, son con-trovertidos.

En la prevencin es de especial inters abordar el hbito tabquico y de alcohol en estos pacientes, as como evitar la exposicin solar extrema y realizar prcticas sexuales seguras. La Sociedad Europea de SIDA tiene recomendaciones res-pecto al diagnstico precoz en algunas neoplasias, basadas en las recomendaciones para la poblacin general (tabla 2)20.

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ENFERMEDADES INFECCIOSAS (I)

Cncer analEst asociado a la infeccin por VPH, especialmente por los tipos 16 y 18, su comportamiento en el epitelio transi-cional del canal anal es similar al observado en el cuello de tero, frecuentemente multifocal y con los mismos hallaz-gos citolgicos e histolgicos, por lo que se mantiene una nomenclatura y una clasificacin similares (ASCUS, HSIL, LSIL para la citologa y AIN 1, 2 o 3 para los hallazgos de biopsia). En los pacientes con infeccin por el VIH hay una mayor prevalencia y persistencia de infeccin anal y pro-gresin de las lesiones hacia cncer ms rpida. Se ha detec-tado infeccin por el VPH hasta en el 93 % de los HSH con infeccin por el VIH y en el 61 % de los HSH sin dicha infeccin21. El TAR no disminuye el aclaramiento del VPH ni la frecuencia de displasia, pero s aumenta la esperanza de vida lo suficiente para que estas lesiones terminen deri-vando en cncer, pues cuanto mayor es el tiempo transcu-rrido desde el diagnstico de la infeccin por el VIH, ma-yor es el riesgo de cncer22. Ante esta situacin, la mayora de los expertos, incluido el Grupo Espaol de estudio de SIDA23, recomiendan un diagnstico y tratamiento precoz de las lesiones displsicas, realizando una citologa anal anual en HSH y mujeres con CIN3 o carcinoma cervical in situ y, en caso de ser patolgica, anoscopia de alta resolu-cin para detectar, biopsiar y tratar las lesiones AIN2-3, preferiblemente con termocoagulacin; en grados menores se recomiendan revisiones cada tres o seis meses. Pero al-gunas sociedades an no la recomiendan, ya que no est demostrado que el cribado y el tratamiento disminuyan la incidencia de cncer anal, y tampoco la relacin coste/efec-tividad; algunos tratamientos podran ser innecesarios y no estn exentos de efectos secundarios (estenosis, dolor, san-grado).

En ocasiones, el paciente ya se presenta con lesiones avanzadas, palpables al tacto rectal, en cuyo caso se debe rea-lizar una estadificacin mediante una tomografa computa-dorizada (TC) y abordaje teraputico multidisciplinar (ciru-ga, quimioterapia y/o radioterapia).

Para la prevencin es fundamental el abandono del taba-co, pues aumenta 8 veces el riesgo de cncer anal. Aunque ya hay datos de la eficacia de la vacuna frente al VPH para pre-venir lesiones asociadas al VPH en varones24, su uso an no est aprobado en Espaa.

Linfoma de HodgkinPresenta una incidencia 11 veces superior a la de la poblacin general, se asocia a infeccin previa por VEB en la mayora de los casos (80-100 %) y suele ser del tipo celularidad mixta y deplecin linfocitaria8. Habitualmente se presenta en fase avanzada, con sntomas B y afectacin extraganglionar (m-dula sea). En la actualidad no hay ningn mtodo de criba-do definido. El diagnstico, estadificacin y tratamiento se realizan igual que en los pacientes sin infeccin por el VIH (tabla 1). En la actualidad, gracias al TAR el pronstico casi se ha igualado al de los pacientes sin infeccin por el VIH: la eficacia del TAR es un factor pronstico independiente de respuesta al tratamiento del linfoma y mayor supervivencia libre de enfermedad, por lo que todos los pacientes deben recibir tratamiento antirretroviral.

Cncer de pulmnEs la neoplasia no definitoria de sida ms prevalente en la actualidad, se diagnostica unos diez aos antes que en los pacientes sin infeccin por el VIH, y el adenocarcinoma es el tipo histolgico ms frecuente25. El tabaquismo es un factor clave, ms frecuente en los pacientes con infeccin por el VIH, pero incluso ajustando por este factor, la incidencia si-gue siendo 2-4 veces superior que en la poblacin general; una posible explicacin seran las frecuentes infecciones res-piratorias y la inflamacin en los pacientes con infeccin por el VIH, que actuaran concomitantemente con el tabaquis-mo26. El diagnstico, estadificacin y tratamiento se realiza igual que en poblacin general, pero se ha de tener en cuen-ta que la PET puede ser difcil de interpretar, sobre todo en pacientes con mayor inmunodepresin que puedan presentar otra patologa concomitante3. El TAR no parece tener in-fluencia en la incidencia y gravedad en esta neoplasia.

La estrategia de diagnstico precoz no est definida en estos pacientes, si bien parece razonable realizar una radiolo-ga peridica de trax en pacientes con consumo acumulado de tabaco elevado (ms de 40 aos, fumador de ms de 30 paquetes al ao) o enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC). El papel de la TC de trax como diagnstico pre-coz est todava por definir en la poblacin general (se estima un gasto de 90.000 dlares para prevenir una muerte) y, aun-que parece razonable pensar que sera ms coste/efectivo en pacientes con infeccin por el VIH al tener mayor prevalen-

TABLA 2Mtodos de deteccin y diagnstico precoz de algunas neoplasias no sida

Neoplasia Pacientes Procedimiento Evidencia del beneficio Intervalo de estudio Comentarios

Anal Hombres homosexuales Tacto rectal citologa anal Desconocida: defendida 1-3 aos Si citologa con alteraciones: por algunos expertos rectoscopia

Mama Mujeres 50-70 aos Mamografa Disminuye la mortalidad 1-3 aos por cncer de mama

Colorrectal Pacientes 50-75 aos Test de sangre oculta Disminuye la mortalidad 1-3 aos El beneficio es marginal en heces de cncer colorrectal

Hepatocelular Pacientes con cirrosis Ecografa Diagnstico ms precoz Cada 6 meses para mejorar la capacidad de eliminacin quirrgica

Prstata Hombres > 50 aos Tacto rectal PSA El uso de PSA es un asunto 1-3 aos Mejora el diagnstico precoz, pero el muy discutido exceso de tratamiento no disminuye la

mortalidad relacionada con el cncer

PSA: antgeno prosttico especfico.

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INFECCIONES POR EL VIH (II)

cia de neoplasia de pulmn, en estos pacientes tambin son ms frecuentes los hallazgos inespecficos u otros diagnsti-cos (infecciones), lo que disminuira la sensibilidad y especi-ficidad de la TC25.

Carcinoma hepatocelularSe presenta en pacientes con cirrosis secundaria a VHC principalmente, pero tambin a VHB. El carcinoma hepato-celular (CHC), al igual que la cirrosis, se desarrolla ms r-pido en pacientes coinfectados: suelen ser ms jvenes con tumores ms sintomticos, infiltrativos y metastsicos27. En pacientes cirrticos coinfectados se debe realizar una ecogra-fa seriada (tabla 2) para un diagnstico precoz. Si se confir-ma, la TC y la resonancia magntica (RM) ayudan a la esta-dificacin y a definir el tratamiento, que ser similar al del VIH negativo.

VIH e infecciones

Su incidencia ha disminuido drsticamente con la accesibili-dad al TAR, salvo la TBC, que sigue siendo ms frecuente en estos pacientes. Aparte de las infecciones que afectan a la po-blacin general, se tendrn en cuenta las infecciones oportu-nistas clsicamente ligadas a esta enfermedad en funcin de

que est realizando correctamente la profilaxis indicada en cada caso y el recuento de linfocitos CD4 (tabla 3). Otro factor importante es la procedencia del paciente o los viajes recien-tes, pues ciertas patologas como la histoplasmosis o isospori-diasis no son endmicas en Espaa, y el consumo activo de drogas que aumenta el riesgo de bacteriemia y endocarditis. Teniendo en cuenta estos factores, la atencin podr ser am-bulatoria, si el paciente presenta un buen nivel de inmunidad y los sntomas no revisten gravedad, u hospitalaria. La tabla 3 pretende hacer una aproximacin diagnstica resumida al pa-ciente con infeccin por el VIH con sospecha de proceso in-feccioso (que se puede presentar sin fiebre) y las patologas ms probables en nuestro medio, si bien cualquiera de los cua-dros incluye en el diagnstico diferencial etiologas de otro tipo (tumoral, isqumica, autoinmune, etc.). Las guas ameri-canas de manejo de infecciones oportunistas28, de acceso libre, describen en detalle el diagnstico, tratamiento y profilaxis (primaria y secundaria) de cada una de dichas infecciones.

Profilaxis y vacunas

La profilaxis antiinfecciosa y las vacunaciones28-30 sern tra-tadas en el protocolo especfico (profilaxis antiinfecciosa) en esta misma unidad temtica.

TABLA 3Etiologa ms probable en distintos procesos infecciosos en pacientes con infeccin por el VIH segn los sntomas de presentacin

Sntomas Pruebas diagnsticas iniciales Germen (pruebas especficas adicionales)

Oftalmolgicos Exploracin corneal y fondo de ojo VHS (queratitis) y VVZ (zoster oftlmico) PCR de CMV CMV (retinitis)

Neurolgicos (convulsiones, TC y/o RM Normal/afectacin difusa Meningitis grmenes habituales (Gram y cultivo) focalidad motora/sensitiva, Puncin lumbar VHS, LMP, CMV (PCR) trastorno del comportamiento) (si no contraindicada) Criptococo (Gram, tinta china, cultivo) Encefalitis VIH (carga viral VIH) Micobacterias (PCR y cultivo especfico)

Lesin nica o mltiple, Toxoplasmosis (IgG en plasma y ensayo teraputico) con efecto masa Linfoma (ver tabla 1) Tuberculosis (PCR y cultivo especfico, biopsia)

Diarrea Coprocultivos, estudio parsitos en heces Viral o enterobacterias habituales Toxina Clostridium difficile Clostridium difficile Hemocultivos Giardia (sobre todo en varones homosexuales) Criptosporidium y Microsporidium (difcil aislamiento) CMV (sanguinolenta, PCR y colonocopia)

Disfagia Exploracin oral Candidiasis esofgica (se asume si muguet oral) Endoscopia oral (si no muguet o fracaso al tratar candida) CMV y VHS (lesiones tpicas en endoscopia: biopsia y PCR)

Respiratorio Aguda (< 7 das) Radiologa simple de trax Bacterias habituales de la comunidad Hemocultivos Pneomocystis jirovecii menos probable Cultivo habitual, baciloscopia y cultivo mycobacterias en esputo Mycobacterias (PCR en esputo) Antgeno de neumococo y Legionella en orina

Subaguda o crnica Similar al anterior Pneumocystis jirovecii (tratamiento emprico si alta sospecha clnica y (> 7 das) radiolgica) Serologa de atpicas Mycobacterias (PCR en esputo) Estudio Pneumocystis jirovecii (esputo inducido o muestras Aspergilosis (galactomanano en sangre) por fibrobroncoscopia Nocardia (lesiones cavitadas)

Adenopatas Radiografa simple de trax y ecografa abdominal Mycobacterium tuberculosis y mycobacterias atpicas Serologa (toxoplasma, sfilis, leishmania, CMV) Toxoplamosis PAAF (prioritario, ver figura 1) biopsia (microbiologa e histologa) CMV Sfilis secundaria

Pancitopenia Hemocultivos Leishmaniasis visceral Radiografa simple de trax y ecografa abdominal Micobacterias atpicas y Mycobacterium tuberculosis Frotis sanguneo y estudio de mdula sea (microbiologa e histologa) CMV (PCR), parvovirus B16 (serologa) Sndrome hemofagocticoLos siguientes grmenes causan la patologa descrita segn cifra de linfocitos CD4: < 200/mm3: Pneumocystis jirovecii, Candida spp., VHS, virus JC (leucoencefalopata multifocal progresiva), Leishmaniasis.< 100/mm3: Toxoplasma gondii, Crytococcus, Cryptosporidium spp., Mycrosporidium, aspergilosis.< 50/mm3: Mycobacterium avium complex (MAC), CMV. CMV: citomegalovirus; LMP: leucoencefalopata multifocal progresiva; PCR: reaccin en cadena de polimerasa; PAAF: puncin aspiracin con aguja fina; RMN: resonancia magntica nuclear, TAC: tomografa axial computadorizada; VHS: virus herpex simple; VVZ: virus varicela zoster;

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ENFERMEDADES INFECCIOSAS (I)

Diagnstico

En el diagnstico de infecciones actualmente est muy exten-dido el uso de PCR-RT (reaccin en cadena de polimerasa en tiempo real), consiguiendo resultados mucho ms rpidos y fiables que los medios usados anteriormente, pero no debe-mos olvidar sus limitaciones. Muy utilizada en el anlisis del LCR, en general tiene una alta especificidad (mayor del 95 %) para los grmenes disponibles, pero la sensibilidad es variable: ms del 80 % para CMV, VEB, virus del herpes sim-ple (VHS) y virus de la varicela zoster (VVZ), entre 50-75 % para virus JC y muy variable (33-90 % dependiendo de la carga bacteriana y la tcnica usada) para M. tuberculosis31, de tal manera que un resultado negativo no siempre puede ex-cluir el diagnstico.

El uso de PCR-RT (Xpert MTB/RIF, capaz de detectar resistencia a rifampicina) en esputo tiene tambin sus limita-ciones: la sensibilidad global en pacientes con infeccin por el VIH es del 80 %, pero en los casos de baciloscopia nega-tiva baja al 67 %, la especificidad en ambos casos es del 98 %32. En muestras extrarrespiratorias no est validado, aunque lo usemos ocasionalmente, por lo que la interpreta-cin de resultados debe hacerse con mucha cautela, especial-mente los resultados negativos. En caso de sospecha de in-feccin tuberculosa extrapulmonar, debemos solicitar baciloscopia y cultivo de sangre, heces u orina, que aunque tengan baja sensibilidad, son fciles de procesar.

El CMV puede diagnosticarse por la presencia de cuerpos de inclusin tpicos (por tincin directa o inmunohistoqumi-ca) en muestras remitidas sobre todo del tracto digestivo; aun-que muy especfica, es poco sensible. Actualmente la prueba de antigenemia p65 ha quedado reemplazada por la PCR-RT, muy sensible y capaz de cuantificar virus. Esta caracterstica es imprescindible, pues en sujetos sin enfermedad activa, la PCR-RT puede ser positiva si se ha tenido infeccin previa por CMV, as que se considera indicativa de enfermedad activa si detecta ms de 10.000 copias/ml (dependiendo de la tcnica utilizada) ante un cuadro clnico compatible, aunque en fase clnica inicial puede ser inferior y aumentar en muestras su-cesivas. En la afectacin retiniana y digestiva la carga vrica de CMV puede ser menor, incluso indetectable33.

En caso de diarrea prolongada, con estudios iniciales ne-gativos (cultivo, toxina de Clostridium difficile, parsitos), de-bido a la alta frecuencia de Giardia lamblia realizamos trata-miento emprico con metronidazol; si fracasa y el paciente est inmunodeprimido, se realizan tcnicas endoscpicas y microbiolgicas especficas para el diagnstico de CMV, VHS, Cryptosporidium y Microsporidium (estas dos ltimas de difcil diagnstico microbiolgico).

En el paciente con buen cumplimiento de TAR y buena situacin inmunolgica podemos manejar la infeccin respi-ratoria como en el paciente sin infeccin por el VIH. En este subgrupo de enfermos, la incidencia de neumona por Pneu-mocystis jiroveci es menor del 1 %34. Ahora bien, en pacientes sin TAR o con linfocitos CD4 inferiores a 200 clulas/mm3 y sin profilaxis la incidencia es del 80 %, por lo que ante un cuadro subagudo de fiebre, disnea (con o sin hipoxemia en reposo), tos no productiva y radiografa normal (en fases ini-

ciales) o con patrn intersticial, iniciaremos un tratamiento emprico frente a este germen. La presencia de muguet oral y una concentracin srica elevada de lctico deshidrogenasa (LDH) tambin deben hacer pensar en este patgeno.

Infecciones de transmisin sexual

Las infecciones de transmisin sexual (ITS) son un problema clnico frecuente, sobre todo en pacientes con parejas mlti-ples y sexo sin proteccin, observndose un aumento de in-cidencia en personas que ejercen la prostitucin y en HSH. La presencia de enfermedades ulcerativas aumenta hasta 15 veces el riesgo de transmisin del VIH.

Los principales sndromes clnicos son la uretritis, lesio-nes ulcerativas, cervicitis, vaginitis, enfermedad plvica infla-matoria y la proctitis. Infecciones locales bacterianas como la epididimitis, prostatitis y abscesos perianales son ms fre-cuentes en HSH. Sin embargo, muchas de estas enfermeda-des cursan de forma asintomtica. As, ante un paciente aten-dido por cualquier ITS, debe hacerse un cribado del resto de ITS (hepatitis vricas, sfilis, y otras como VHS, uretritis, vaginitis y proctitis en funcin de grupo de riesgo) y del VIH, pues muchos nuevos casos de VIH se diagnostican a partir de una ITS. No debe olvidarse la evaluacin de las parejas. En pacientes sexualmente activos y de riesgo se debe realizar al menos una vez al ao cribado de ITS que puedan ser asintomticas: sfilis, virus de la hepatitis, N. gonorrhoeae (uretral/cervical, rectal y farngeo) y C. trachomatis (uretral/cervical y rectal). Se puede realizar mediante cultivo (usando el medio adecuado) (fig. 2) y por la tcnica de amplificacin de cidos nucleicos que puede realizarse en orina, pero an no est disponible en todos los centros.

Para una lectura detallada sobre el diagnstico y trata-miento de cada una de estas patologas, remitimos al lector al documento de consenso del grupo de expertos espaol, de acceso libre35.

VIH y complicaciones inmunolgicas

El padecimiento de enfermedades reumatolgicas en los pa-cientes infectados por el VIH es consecuencia de factores genticos y geogrficos, as como de la cifra de linfocitos CD4 y la toma de TAR.

Autoanticuerpos en enfermos con infeccin por el VIH

La activacin inmune persistente en enfermos con infeccin por el VIH, en gran medida secundaria a la ruptura de la barrera intestinal y a la translocacin bacteriana, determina un aumento del porcentaje de pacientes con autoanticuerpos presentes en suero36. Hasta en el 20 % de ellos se detectan autoanticuerpos a ttulos bajos, sin asociacin clnica, especial-mente anticuerpos antinucleares (ANA); y hasta en un 46 % anticuerpos anticardiolipina. Habitualmente estos ttulos ba-

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INFECCIONES POR EL VIH (II)

jos de autoanticuerpos se asocian a recuentos disminuidos de linfocitos T CD4 y se resuelven tras instaurar TAR.

Ttulos altos de anticuerpos o aquellos ms especficos s se asocian a enfermedad clnica (anti-ADN de doble cadena, anti-Sm, antibeta-2 glicoprotena I).

Formas clnicas

La tabla 4 resume las patologas autoinmunes relacionadas con la infeccin por el VIH. Las ms frecuentes antes de la instauracin del TAR son la artritis reactiva (ARe), la artritis psorisica (APs), el sndrome de linfocitosis infiltrativa difusa (SLID) y la trombopenia autoinmune (PTI), mejorando su clnica tras la instauracin del TAR.

La artritis reactiva y la artritis psorisica presentan una clnica similar a la de los en-fermos sin infeccin por el VIH, aunque presentan con menor frecuencia uvetis y afectacin de columna y sacroiletis. Ante un paciente con psoriasis grave, es obligado descartar la infeccin por el VIH.

El SLID se caracteriza por un aumento bilateral de glndulas salivares (con aumen-to de captacin en la gammagrafa con ga-lio) y lagrimales, indolora y de duracin superior a seis meses, con sntomas de sn-drome seco (Sjgren-like), afectacin pul-monar intersticial (25-50 %), parlisis facial (30 %) y menos frecuentemente neuropa- ta perifrica, polimiositis, afectacin renal con acidosis y progresin a linfoma; los autoanticuerpos anti-Ro y anti-La son negativos.

En pacientes sin TAR, tambin pueden aparece brotes de artralgias o artritis serone-gativa no infecciosas, no erosivas y autolimi-tadas en seis semanas. La artritis sptica, habitualmente monoarticular, est muy liga-da al uso de drogas por va parenteral (artri-

tis por S. aureus) o a la hemofilia (artritis por Salmonella spp.); las infecciones bacterianas no estn tan ligadas al nivel de linfocitos CD4 como lo estn grmenes relacionados con avanzada inmunosupresin (micobacterias, Candida ssp.)37.

Las vasculitis son raras (menos del 1 %); de todas ellas la panarteritis nodosa es la ms frecuente: se caracteriza por no estar asociada al VHB y afectar fundamentalmente al mscu-lo y nervio perifrico, con buena respuesta a corticoides y sin dejar secuelas sistmicas graves38.

La artritis reumatoide (AR), el lupus eritematoso sistmi-co (LES), la sarcoidosis y la polimiositis son muy poco fre-cuentes en pacientes inmunodeprimidos y se manifiestan fundamentalmente entre 3 y 27 meses despus de la instau-racin del TAR, dentro del SRI al mejorar la cifra de linfoci-tos CD4 y conseguirse carga vrica del VIH indetectable. Las

Fig. 2. Distintas torundas a utilizar en el diagnstico de las enfermedades de transmisin sexual, de iz-quierda a derecha: para gonococo (con gel, el material de la punta no puede ser algodn, pues reduce la rentabilidad del cultivo), exudados en general (con gel, para resto de bacterias y hongos), torunda sin gel para la realizacin de PCR (herpes), kit para estudio de Chlamydia por inmunofluorescencia (cervical, rectal y uretral) que precisa extensin de la muestra sobre el porta y fijacin con medio lquido. Las muestras se han de procesar en pocas horas para su mayor rentabilidad.

TABLA 4Manifestaciones reumticas durante la infeccin por el VIH

Manifestaciones en cualquier momento durante la infeccin por el VIH Manifestaciones asociadas a TAREspondiloartritis Osteoporosis y necrosis avascular

Artritis reactiva Vasculitis por hipersensibilidadArtritis psorisica Miopata por frmacosEspondilitis anquilopoytica Espondiloartritis indiferenciada

Sndrome de linfocitosis infiltrativa difusaArtralgias y artritis no infecciosa asociadas al VIHVasculitis

Poliarteritis nodosaPrpura de Schnlein-HenochGranulomatosis de WegenerPoliangetis microscpica

Polimiositis Trombopenia autoinmune

Manifestaciones asociadas a infeccin por el VIH avanzada Manifestaciones asociadas al SRIPiomiositis Enfermedades autoinmunesVasculitis Lupus eritematoso sistmico

Vasculitis aislada del sistema nervioso central Artritis reumatoideArtritis por grmenes oportunistas (micobacterias, hongos) Tiroiditis autoinmunePsoriasis grave y extensa SarcoidosisOsteoporosis Progresin de tumores e infecciones (Kaposi, LMP, TBC, MAI)

LMP: leucoencefalopata multifocal progresiva; MAI: mycobacterium avium intracellulare; SRI: sndrome de reconstitucin inmune; TAR: terapia antirretroviral de gran actividad; TBC: tuberculosisModificada de Nguyen BY, et al37.

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ENFERMEDADES INFECCIOSAS (I)

manifestaciones clnicas del LES pueden ser similares a las de la patologa asociada al VIH (trombopenia, artralgias, glo-merulonefritis, sntomas neurolgicos, elevacin de la pro-tena C reactiva y la velocidad de sedimentacin), pero el descenso de niveles de C4 y los autoanticuerpos especficos (anti-ADN y antiSm) son caractersticos del LES39.

La crioglobulinemia mixta, generalmente asociada a la infeccin por el VHC, se caracteriza por lesiones purpricas cutneas, glomerulonefritis y artritis.

Tratamiento

Es similar al realizado en pacientes sin infeccin por el VIH, salvo por la vigilancia que hay que tener en pacientes con bajos niveles de linfocitos CD4 ante el riesgo de infecciones oportunistas. Se ha de tener precaucin con las interaccio-nes, especialmente con los inhibidores de la proteasa. Cada vez hay mayor evidencia de la efectividad y seguridad de los tratamientos biolgicos cuando estn indicados40, realizando la profilaxis frente a tuberculosis e infecciones oportunistas cuando sea pertinente.

Agradecimientos

A la Dra. Mara Jess Palomo del departamento de Anatoma Patolgica por las imgenes de citologa.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

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Infeccin por el VIH (II)ResumenAbstractVIH y tumoresNeoplasias definitorias de sidaSarcoma de KaposiLinfomas no hodgkinianosCarcinoma cervical uterino invasivo

Neoplasias no definitorias de sidaCncer analLinfoma de HodgkinCncer de pulmnCarcinoma hepatocelular

VIH e infeccionesProfilaxis y vacunasDiagnsticoInfecciones de transmisin sexualVIH y complicaciones inmunolgicasAutoanticuerpos en enfermos con infeccinpor el VIHFormas clnicasTratamientoAgradecimientosConflicto de intereses