Más del 80% de los infartos agudos de miocardio son consecuencia de la aterosclerosiscoronaria, con un trombo luminal superpuesto. Entre las causas infrecuentes del infartoagudo de miocardio se incluyen espasmo coronario, embolia y trombosis coronaria envasos normales no ateroscleróticos. Además, la necrosis subendocárdica concéntricapuede deberse a una isquemia y reperfusión global en los casos de parada cardíaca pro-longada con reanimación. La isquemia miocárdica comparte características con otrostipos de necrosis de los miocitos, como los causados por la inflamación, pero los cam-bios específicos son secundarios a una hipoxia de los miocitos que varía según la longi-tud de la oclusión del vaso, el tiempo transcurrido entre la oclusión y la reperfusión, y lapresencia de circulación colateral.

Hallazgos patológicos macroscópicos

El primer cambio que puede observarse macroscópicamente en la evolución del infartoagudo de miocardio es la palidez del miocardio, que se produce 12 horas o más tras elinicio de la isquemia irreversible. La detección macroscópica del infarto puede poten-ciarse con el uso de soluciones de sal de tetrazolio, que forman un precipitado colorea-do en un corte macroscópico de tejido cardíaco fresco en presencia de actividad media-da por la deshidrogenasa. La necrosis miocárdica ya puede detectarse a las 2-3 horas enel perro y en el ser humano con este método [1,2]. En un infarto no reperfundido, el áreadel infarto está bien definida a los 2-3 días, con un área central de coloración amarilla,rodeada por un borde fino de hiperemia muy vascularizada (fig. 1A-C). En un infartoreperfusionado, la región infartada aparece roja por atrapamiento de eritrocitos y hemo-

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*Autor para la correspondencia.Dirección electrónica: aburke@cvpath.org (A.P. Burke).

Fisiopatología del infarto agudo de miocardio

Allen P. Burke, MD*, y Renu Virmani, MD

CVPath Institute, 19 Firstfield Road, Gaithersburg, MD 20878, USA

CLÍNICASMÉDICASDE NORTEAMÉRICA

SAUNDERS Med Clin N Am 91 (2007) 553 – 572

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rragia por la ruptura de los capilares necróticos (fig. 1D). A los 5-7 días, las regiones sonmuy características, con un área blanda central y un borde hiperémico deprimido. A las1-2 semanas, el infarto empieza a deprimirse (fig. 2), especialmente en los bordes dondese produce la organización, y los bordes tienen un tono blanco. La curación ya puede sercompleta a las 4-6 semanas en los infartos pequeños, o puede tardar hasta 2-3 meses siel área infartada es grande. Los infartos curados son blancos por la cicatrización, y lapared ventricular puede estar adelgazada (aneurismática), especialmente en el infartotransmural. En general, los infartos que ocupan más del 50% de la pared ventricular, dela superficie subendocárdica a la epicárdica, se consideran transmurales y se asocian concambios de onda Q en el electrocardiograma.

Hallazgos por microscopio óptico en el infarto no reperfundido

La característica morfológica más precoz del infarto de miocardio se produce de 12 a24 horas después de iniciarse el dolor torácico. La hipereosinofilia del citoplasma,

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Fig. 1. Infarto agudo de miocardio. (A) Ruptura de un infarto agudo al tercer día de los síntomas (flecha). Nótese elborde hiperémico que rodea al área pálida. No se produjo reperfusión. (B) Infarto agudo de miocardio, 4 días despuésdel inicio de los síntomas. Área hemorrágica, sin palidez central (flecha). Puede haberse producido una reperfusiónparcial con un intento de trombólisis hasta un día después de los síntomas. (C) Curación de un infarto agudo de mio-cardio (flecha) 19 días después de los primeros cambios del ECG. Nótense las áreas pálidas persistentes en el cen-tro del infarto. Se ven infartos antiguos (puntas de flecha) en el tabique. (D) Infarto con reperfusión aguda (flecha).Muerte 2 días después de la trombólisis por un infarto agudo. Nótese la hemorragia difusa y la ausencia de palidezcentral.

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evaluada por tinción de hematoxilina-eosina, es característica de la isquemia miocár-dica (fig. 3A). Se encuentra una infiltración de neutrófilos en 24 horas en las áreaslimítrofes. A las 24-48 horas del infarto, la necrosis por coagulación está establecida,con varios grados de picnosis nuclear, cariorrexis y cariólisis precoz. Las estriacionesde los miocitos están conservadas, y los sarcómeros se hallan elongados. Las áreaslimítrofes muestran una importante infiltración de neutrófilos a las 48 horas (fig. 3B).A los 3-5 días, la porción central del infarto muestra una pérdida de núcleos y estria-ciones de los miocitos; en los infartos más pequeños, los neutrófilos invaden el infar-to y el fragmento, produciendo una cariorrexis más grave (polvo nuclear). Los marca-dores de isquemia incluyen factor-1 inducible de hipoxia y ciclooxigenasa-2, quepueden detectarse por inmunohistoquímica [3]. La entrada de células inflamatorias,como mastocitos, induce una cascada de quimiocinas que suprime la inflamación yproduce tejido cicatrizal [4,5]. Empiezan a aparecer macrófagos y fibroblastos en lasáreas limítrofes (fig. 4A). Hacia la semana 1, los neutrófilos disminuyen y el tejido degranulación está establecido, con invasión de neocapilares e infiltración de linfocitosy células plasmáticas. Aunque pueden verse linfocitos ya a los 2-3 días, no son pro-minentes en ninguna fase de evolución del infarto. Pueden verse eosinófilos en elinfiltrado inflamatorio, pero sólo se encuentran en el 24% de los infartos [6]. Se pro-duce una eliminación fagocítica de los miocitos necróticos por los macrófagos, y seobserva pigmento en los macrófagos.

Hacia la segunda semana, los fibroblastos son prominentes, pero puede detectarse supresencia hacia el día 4 en la periferia del infarto (fig. 4B). Los miocitos necróticossiguen eliminándose a medida que los fibroblastos producen colágeno, y se produceangiogénesis en el área de curación (fig. 4C). La curación continúa y, según la extensión

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Fig. 2. Infarto agudo de miocardio curado, precoz. Área gelatinosa deprimida, con aspecto oscuro congestionado,sin cicatrización densa (flecha). El paciente tenía antecedentes de dolor torácico 2 meses antes de morir.

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de la necrosis, puede finalizar ya a las 4 semanas o necesitar 8 semanas o más paracompletarse. El área central del infarto puede no curarse y mostrar miocitos momifi-cados durante períodos prolongados, a pesar de que los bordes del infarto estén total-mente curados.

Aspecto del infarto agudo de miocardio reperfundido en el microscopio óptico

A las 24 horas de la oclusión seguida de reperfusión 6 horas después en el modelo delperro, los miocitos son delgados, hipereosinofílicos y sin núcleos o muestran cariorre-xis, con bordes mal definidos y áreas intercaladas de hemorragia intersticial. Apareceuna infiltración de neutrófilos difusa, pero leve. En 2 a 3 días, la infiltración de macró-fagos es evidente, y se observa fagocitosis de los miocitos necróticos y las primerasfases del tejido de granulación. La curación del infarto en el perro es más rápida que enel hombre, probablemente por la presencia de arterias coronarias colindantes sanas(colaterales) y la ausencia de enfermedad miocárdica subyacente. En los humanos quetienen un infarto agudo de miocardio, la isquemia crónica con frecuencia es secundariaa una enfermedad aterosclerótica extensa.

En el hombre, si la reperfusión se produce a las 4-6 horas del inicio del dolor toráci-co o de los cambios del ECG, el miocardio se salva y es probable que el infarto seasubendocárdico, sin extensión transmural. Aparece un área casi confluente de hemorra-

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Fig. 3. Características histológicas de un infarto agudo de miocardio. (A) Área de hipereosinofilia (centro) con mioci-tos circundantes intactos. Aproximadamente 24 horas de duración. (B) Infiltrado neutrofílico agudo en el borde de uninfarto agudo, de aproximadamente 3 días de duración. (C) Infarto con reperfusión, con abundantes bandas de con-tracción y escasa inflamación difusa.

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gia en el miocardio infartado, con extensa necrosis de la banda de contracción (fig. 3C).Unas horas después de la reperfusión, se evidencian neutrófilos en el área de necrosis,pero suelen ser escasos. Los macrófagos empiezan a aparecer del día 2 al 3, y hacia eldía 3 al 5, aparecen fibroblastos con una velocidad acelerada de curación, en compara-ción con los infartos no reperfundidos. Ya a las 2-3 semanas, los infartos subendocárdi-cos pueden estar totalmente curados. Los infartos más extensos, y los reperfundidos alcabo de 6 horas, tardan más en curarse. Los infartos reperfundidos al cabo de 6 horasmuestran áreas más grandes de hemorragia, en comparación con las oclusiones con unareperfusión más inmediata.

Mecanismos de la lesión miocárdica

En condiciones aerobias normales, la energía cardíaca procede de los ácidos grasos,que aportan del 60 al 90% de la energía para la síntesis de trifosfato de adenosina(ATP). La energía restante (10-40%) procede de la oxidación de piruvato formado porglucólisis y oxidación de lactato. La oclusión súbita de una rama mayor de una arteriacoronaria desvía el metabolismo aerobio o mitocondrial hacia una glucólisis anaero-bia en segundos. La menor formación aerobia de ATP estimula la glucólisis y unamayor captación miocárdica de glucosa y descomposición de glucógeno. El descensode ATP inhibe el Na+, el K+ y la ATPasa, aumentando el Na+ y el Cl–, intracelular yproduciendo una tumefacción celular. Los trastornos de los sistemas de transporte en

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Fig. 4. Curación de un infarto de miocardio; características histológicas. (A) Infarto de 9 días, con un área de necro-sis (inferior) e inflamación (superior). (B) Con un mayor aumento se observa un infiltrado inflamatorio formado princi-palmente por linfocitos y macrófagos. (C) Infarto a los 19 días, con crecimiento de fibroblastos.

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el sarcolema y el retículo sarcoplásmico aumentan el Ca2+ citosólico, produciendo unaactivación de proteasas y alteraciones de las proteínas contráctiles. El piruvato no seoxida fácilmente en la mitocondria, produciendo lactato, una caída del pH intracelu-lar, una reducción de la función contráctil y una mayor necesidad de ATP para mante-ner la homeostasia del Ca2+ [7].

Ultraestructuralmente, los miocitos lesionados de forma reversible están edematosose hinchados por la sobrecarga osmótica. Aumenta el tamaño celular con un descenso delcontenido de glucógeno [8-10]. Las fibrillas de miocitos se relajan y adelgazan, y lasbandas I son prominentes por miocitos isquémicos que no se contraen [11]. Los núcleosmuestran una condensación leve de la cromatina en el nucleoplasma. La membranacelular (sarcolema) está intacta y no pueden identificarse roturas. Las mitocondrias estánhinchadas, con una pérdida de gránulos mitocondriales densos normales y la elimina-ción incompleta de la matriz mitocondrial, pero sin densidades floculentas amorfas ogranulares. Los miocitos lesionados de forma irreversible contienen núcleos encogidos,con marginación marcada de la cromatina. Las dos características de la lesión irreversi-ble son las roturas de la membrana celular y la presencia mitocondrial de pequeñas den-sidades amorfas osmiofílicas [12]. Las densidades están formadas por lípidos, proteínasdesnaturalizadas y calcio [13].

La lesión isquémica irreversible se caracteriza por varios procesos que afectan a lamembrana del sarcolema, produciendo su alteración y muerte celular. El aumento deCa2+ citosólico y la alteración mitocondrial causan una activación de fosfolipasas y laliberación de lisofosfolípidos y ácidos grasos libres, que se incorporan a la célula y sealteran por daño peroxidativo de radicales libres y especies de oxígeno tóxicas. Lafragmentación de proteínas citoesqueléticas de anclaje y los aumentos progresivos en la permeabilidad de la membrana celular producen una alteración física y muertecelular [13].

Apoptosis, oncosis y muerte autofágica de los miocitos

La muerte celular se produce por varias vías, con diferentes manifestaciones morfológi-cas. La oncosis de los miocitos, generalmente por eventos exógenos a la célula, produ-ce una hinchazón celular y es independiente de la energía o de la actividad de las caspa-sas. La apoptosis, o muerte celular programada, produce una contracción celular,depende del ATP e incluye varias vías, como las caspasas. Debido a que la apoptosisdepende de la energía, no se ha implicado clásicamente en la muerte de los miocitosisquémicos; sin embargo, la apoptosis puede intervenir en las primeras horas de la lesiónisquémica, especialmente durante la reperfusión. La detección de la apoptosis dependede la identificación del resultado final de la vía apoptósica (fragmentación del ADN dedoble cadena), pero existen temas de especificidad en la detección de estos fragmentoscon la técnica TUNEL (terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated biotinylateddUTP nick end-labeling), la más comúnmente utilizada. Otras características de la apop-tosis que pueden analizarse incluyen la activación de cisteína proteasas citosólicas espe-cífica de aspartato, o caspasas, la liberación de citocromo C en las mitocondrias y la alte-ración selectiva de membranas celulares con una mayor expresión de fosfatidilserina enla membrana externa, con conservación de la permeabilidad selectiva de la membrana

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(generalmente se consigue con marcaje con anexina V). Se han descrito varias altera-ciones en el miocardio isquémico, pero el consenso actual es que la apoptosis y la onco-sis se producen a la vez en los miocitos isquémicos, dominando la oncosis, especial-mente en las fases terminales [13].

La muerte celular autofágica o relacionada con la ubicuitina, se caracteriza ultraes-tructuralmente por vacuolas autofágicas, degeneración celular y desensamblaje nu-clear [14]. La muerte celular autofágica depende de la energía de forma similar a laapoptosis pero, a diferencia de ésta, es independiente de las caspasas. La formación devacuolas autofágicas comporta la modificación postraslacional de proteínas por unióna numerosas moléculas de ubicuitina, haciéndolas susceptibles a la digestión proteo-sómica. Se sabe que en la autofagia intervienen varias proteínas, como catepsina D,catepsina B, proteína cognato de shock térmico Hsc73, beclina 1 y la forma procesadade cadena ligera 3 proteína 1 asociada con microtúbulos. La muerte celular autofági-ca se ha descrito en el miocardio hipertrofiado y defectuoso, y se ha observado queaumenta en el miocardio hibernante [15]. El inicio de la autofagia no siempre produ-ce muerte celular, porque la autofagia puede ser la causa del recambio de orgánulosinnecesarios o disfuncionales y proteínas citoplásmicas. En un modelo de isquemiarepetitiva en el cerdo, se ha observado que la muerte celular autofágica se producemás tarde que la apoptosis, sugiriendo inversamente un efecto protector frente a laapoptosis inducida por isquemia [16].

Evolución del infarto agudo de miocardio, determinantes del tamaño del infarto y remodelación ventricular

Aunque las anomalías bioquímicas y funcionales empiezan casi inmediatamente des-pués de iniciarse la isquemia, se produce una grave pérdida de la contractilidad mio-cárdica en 60 segundos, mientras que otros cambios siguen un curso prolongado. Porejemplo, la pérdida de viabilidad (lesión irreversible) se produce por lo menos 20 a 40 minutos después de la oclusión total del flujo sanguíneo. El modelo canino mostróque el infarto evolucionaba como un «frente de onda» del endocardio al epicardio[17,18]. A los 15 minutos de la oclusión no se produjo ningún infarto. A los 40 minu-tos, el infarto era subendocárdico, afectando sólo al músculo papilar, afectando al 28%del miocardio en riesgo. Tres horas después de la oclusión y reperfusión coronaria, el infarto era significativamente más pequeño en comparación con un infarto ocluidode forma permanente, no reperfundido (62% del área en riesgo). El tamaño del infar-to era máximo en la oclusión permanente, siendo transmural y afectando al 75% delárea en riesgo [11].

Se producen dos zonas de daño miocárdico: una zona central sin flujo o con muypoco flujo, y una zona de vasos colaterales en una zona marginal circundante. La super-vivencia de la zona marginal depende del nivel y de la duración de la isquemia. En cora-zones de autopsia, el tamaño de la zona isquémica que rodea a un infarto agudo de mio-cardio se asocia con mayor apoptosis y grado de oclusión de la arteria relacionada conel infarto [3]. La extensión del flujo coronario colateral se encuentra entre los principa-les determinantes del tamaño del infarto. En el hombre, se ha observado que aproxima-damente el 40% de los pacientes que sufrieron un infarto agudo de miocardio tenía una

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circulación colateral bien desarrollada [19]. La ausencia de isquemia miocárdica (mos-trada a través de cambios electrocardiográficos o angina durante la oclusión coronariatransitoria con balón) se asocia con la presencia de vasos colaterales bien desarrollados,lo cual sugiere que los pacientes con estos vasos tienen un bajo riesgo de desarrollar uninfarto agudo de miocardio por el cierre súbito de la arteria coronaria causal [20]. Se haobservado que los vasos colaterales están mejor desarrollados en los pacientes con angi-na y en individuos más jóvenes, en comparación con pacientes de mayor edad con infar-tos agudos [19].

Además de la presencia de circulación colateral, los factores que influyen en el tama-ño del infarto incluyen el precondicionamiento, que puede en gran medida reducir eltamaño del infarto y la reperfusión.

Precondicionamiento isquémico

El precondicionamiento se describió inicialmente como un descenso del tamaño delinfarto experimental después de uno o breves episodios repetidos de oclusión antes de laoclusión prolongada. Esta definición se ha ampliado ahora a la función cardíaca y a lasarritmias, aunque las arritmias no son tan constantes [21].

Los mecanismos del precondicionamiento no están claros, pero se ha observado queéste reduce las necesidades energéticas del miocardio en animales y en humanos. Se handescrito dos fases de precondicionamiento: la fase inicial clásica, que actúa de 1 a 2 horas antes de la oclusión coronaria sostenida, y la fase retardada, que funciona 24 horas después de la precondición, conocida como la segunda ventana de protección(SWOP) [13]. El precondicionamiento clásico se asocia con la activación de los recep-tores de adenosina, la activación de la proteína cinasa C acoplada a proteínas G y la aber-tura de canales de potasio dependientes de ATP. El mecanismo de la SWOP no estáclaro, y se cree que comporta una cascada de cinasas, incluidas las cinasa proteínas acti-vadas por mitógenos y el factor nuclear kappa B, que aumenta los niveles de superóxi-do dismutasa, sintasa del óxido nítrico, ciclooxigenasa-2 y proteínas de shock térmico,creando un medio protector para el cardiomiocito.

Clínicamente, Yellon et al [22] han observado que el pinzamiento aórtico inter-mitente podría precondicionar el ventrículo izquierdo humano durante un bypasscoronario, produciendo una conservación de los niveles de ATP. Se han observadootros datos que confirman la existencia de precondicionamiento en pacientes some-tidos a una angioplastia coronaria transluminal percutánea. Las insuflaciones repeti-das del balón de 60 a 90 segundos se han asociado con descenso del dolor torácico,reducción de la elevación del segmento ST y descenso de la producción de lactatocon insuflaciones posteriores; estos fenómenos se observan independientemen-te de la presencia o ausencia de colaterales [23]. En el ensayo Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI)-9, que estudiaba la cronología de la angina respec-to al infarto agudo de miocardio, sólo los pacientes que tuvieron una angina en las 24 horas siguientes al infarto mostraron un infarto de menor tamaño y mejor resul-tado clínico [24].

Se cree que los mediadores del precondicionamiento intervienen en el canal del pota-sio sensible al ATP (KATP) y las isoformas específicas de la proteína cinasa C. El efecto

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protector de la isquemia temporal puede bloquearse con el pretratamiento del miocardiocon inhibidores del canal KATP, como la glibenclamida y el 5-hidrocideconato [25,26].De forma análoga, los inhibidores de la proteína cinasa C y la tirosina cinasa, pero no la proteína cinasa C sola, evitan el precondicionamiento isquémico y los agonistas de laadenosina (receptor A1) precondicionan farmacológicamente al corazón frente ala isquemia [27].

El fenómeno de no reflujo y lesión por reperfusión

Existe un equilibrio entre los beneficios de la reperfusión para reducir el tamaño delinfarto y la lesión por reperfusión, que depende del momento de inicio. En general, si lareperfusión se instaura en las 2-3 horas siguientes al inicio de la isquemia, el grado demiocardio salvado supera en gran medida la lesión por radicales libres y la carga de cal-cio causados por la reperfusión. El término lesión por reperfusión describe la expansiónrelacionada con la reperfusión o empeoramiento de la lesión cardíaca isquémica evalua-da por la actividad contráctil, el umbral arritmógeno, la conversión de reversible a irre-versible de la lesión de los miocitos y la disfunción de los microvasos [28]. Estudiosrecientes han demostrado que la falta de reflujo angiográfico es un claro factor predicti-vo de acontecimientos cardíacos mayores, como insuficiencia cardíaca congestiva, arrit-mias malignas y muerte cardíaca después de un infarto agudo de miocardio. Los princi-pales mediadores de la lesión por reperfusión son los radicales de oxígeno, la carga decalcio y los neutrófilos [29].

Expansión del infarto y remodelación cardíaca

A finales de la década de 1970, se documentó que los infartos transmurales aumenta-ban semanas después del episodio inicial, y el grado de esta expansión se asoció conun descenso de la tasa de supervivencia [30]. La extensión transmural de la necrosis es un determinante mayor de la expansión del infarto (remodelación) basada en el grantamaño del infarto y la persistencia de la oclusión. Las islas conservadas de miocardioviable en las regiones subepicárdicas se han asociado con un descenso de la remode-lación o expansión del infarto. Otros factores que se han visto implicados en la reduc-ción de la remodelación ventricular incluyen la integridad microvascular [31] y la dis-tensibilidad ventricular inicial, medida a través del tiempo de desaceleración mitral[32]. Aunque el efecto de la reperfusión sobre la remodelación ventricular es claro res-pecto a la reperfusión precoz porque existen beneficios claros en la reducción deltamaño y expansión del infarto, los beneficios de la reperfusión tardía, más allá de larecuperación del miocardio no están claros. Los estudios han demostrado que la remo-delación resulta afectada por la presencia de zonas viables después de una interven-ción coronaria percutánea tardía satisfactoria [33]. En general, los mecanismos deremodelación ventricular se conocen poco, porque se han utilizado diferentes técnicaspara evaluar la viabilidad miocárdica en sujetos humanos, estudios animales y mues-tras post mórtem. La liberación de metaloproteinasas de la matriz se relaciona ahoracon la remodelación.

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Isquemia miocárdica reversible: miocardio hibernante

El tejido disfuncional reversible se conoce habitualmente como miocardio hibernan-te [34]. Sheiban et al [35] han demostrado que de 5 a 7 minutos después de insufla-ciones con balón de angioplastia en las arterias coronarias de pacientes sometidos aprocedimientos intervencionistas, seguido de un control de la resolución de las alte-raciones del movimiento de la pared regional en los 5 días siguientes, mostraron lapersistencia de dichos trastornos durante 36 horas. De forma similar, se ha estudiadoel retorno de la función del ventrículo izquierdo después de un infarto agudo de mio-cardio. En la región del infarto se observó una recuperación retardada del movimien-to de la pared, con un cambio positivo del movimiento de la pared de 0,2-3 días a 1,0-6 meses sólo en pacientes sometidos a reperfusión, medido con el método delínea central [36].

Para detectar el miocardio hibernante, las técnicas clínicas funcionales, como laecocardiografía de esfuerzo y la resonancia magnética cardíaca, son más específicas,pero menos sensibles, que las modalidades nucleares, que evalúan la perfusión y laactividad metabólica [34,37]. Varios estudios experimentales muestran que la isque-mia no se debe a una simple inadecuación del flujo sanguíneo para la contracciónmiocárdica, sino que se produce un descenso escalonado de la función basado en undescenso creciente de la perfusión que aporta el oxígeno (denominada «concordan-cia perfusión-contracción»). Las pruebas muestran que los episodios repetidos deisquemia-reperfusión pueden producir un estado de hibernación crónica, con altera-ciones en la relación flujo-función y un descenso de la demanda de oxígeno. El mio-cardio hibernante crónico muestra alteraciones del control adrenérgico y de respues-ta al calcio. Las sustancias que se ha demostrado están sobrerreguladas en elmiocardio hibernante crónico incluyen proteína de shock térmico, factor inducible de hipoxia, sintasa de óxido nítrico inducible, ciclooxigenasa-2 y proteína quimio-táctica de monocitos. Debido a que algunas de estas vías intervienen en el precon-dicionamiento, se ha postulado una relación entre hibernación y precondiciona-miento cardíaco.

Morfológicamente, los miocitos hibernantes muestran una pérdida de elementoscontráctiles, especialmente en la región perinuclear y, ocasionalmente, a través delcitoplasma (fig. 5). El espacio dejado por la disolución de las miofibrillas es ocupa-do por el glucógeno, como evidencia la fuerte positividad del reactivo ácido per-yódico de Schiff. El intersticio muestra un aumento de tejido conjuntivo. Se hanobservado cifras aumentadas de miocitos apoptósicos utilizando el marcado delextremo terminal de ADN [38], además de un aumento de muerte celular autofágicay oncótica [15,39].

La composición y distribución de proteínas sarcoméricas, citoesqueléticas y asocia-das a la membrana están significativamente alteradas en la hibernación miocárdica cró-nica [40,41]. Se produce un aumento alterado de desmina, tubulina y vinculina citoes-queléticas, con un descenso de las proteínas contráctiles miosina, titina y α-actinina.Más recientemente, el descenso de conexina 43, una proteína transportadora de mem-brana, se ha asociado con una reducción del tamaño de la unión intercelular comunican-te y una propensión a arritmias en el estado hibernante [42].

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Trombosis epicárdica e infarto agudo de miocardio

Incidencia y tipo de trombo

Muchos infartos agudos de miocardio se producen en pacientes con aterosclerosiscoronaria, y más del 90% se asocian con un trombo luminal superpuesto, con mayorfrecuencia ruptura de la placa (fig. 6A, B) y, con menor frecuencia, erosión de la placa(fig. 6C). Arbustini et al [43] hallaron trombos coronarios en el 98% de los pacien-tes que murieron por un infarto agudo de miocardio clínicamente documentado, de los que el 75% fueron causados por ruptura de una placa, y el 25% por erosión de unaplaca. Se hallaron diferencias de sexo en la causa de los trombos coronarios que pro-dujeron infartos agudos de miocardio, mostrando que el 37% de los trombos en lasmujeres estaban causados por erosión en comparación con sólo el 18% en los hom-bres. Aunque es más probable que una estenosis grave individual se ocluya con untrombo más que con una lesión con estenosis menos grave, las placas con una esteno-sis menos grave producen más oclusiones, porque muchos sitios están estrechados deforma leve a moderada [44].

Los autores observaron que la estenosis porcentual media subyacente a la erosión dela placa coronaria es del 70 frente al 80% en la zona de ruptura de la placa; sin embargo,el 82% de las erosiones mortales de la placa dan lugar a oclusiones totales, en compara-ción con sólo el 57% de las rupturas de la placa [45]. En la autopsia, la arteria coronariaque causa con mayor frecuencia un infarto es la arteria descendente anterior izquierda(aproximadamente, la mitad), seguido de la arteria coronaria derecha (30-45%) y la arte-ria circunfleja izquierda (15-20%). No se hallaron trombos en menos del 5% de losinfartos agudos de miocardio.

Microembolización

La trombosis coronaria aguda con o sin intervención percutánea produce una embolizaciónde micropartículas, con un trombo de plaquetas y fragmentos de fibrina y un núcleo necró-

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Fig. 5. Miocitos vacuolados, subendocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, que se corresponde con una lesiónreversible de los miocitos (miocardio hibernante).

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tico. La microembolización coronaria se ha asociado con arritmias, disfunción contráctil,microinfartos y reducción de la reserva coronaria [46]. Los estudios de autopsia han demos-trado una frecuencia del 13% de microembolización en la cardiopatía, asociada con fre-cuencia con una necrosis focal de miocitos [47]. La frecuencia de microembolización coro-naria es más alta en la trombosis documentada coronaria epicárdica, que alcanza del 30 al54% [48,49] e incluso más (79%) en los infartos agudos de miocardio [50]. Pocos datoscomparan la ruptura aguda de la placa frente a la erosión aguda de la placa y la frecuenciade embolización, pero los autores han observado una tasa más alta de microembolizacióntrombótica en la erosión de la placa. En los corazones con trombos coronarios agudos, lossignos de embolización distal fueron más frecuentes en las erosiones que en las rupturas.

Consecuencias patológicas del infarto agudo de miocardio

Ruptura de miocardio

La incidencia de ruptura de la pared libre del ventrículo izquierdo se sitúa entre el 10 y20%; los pacientes que tienen un primer infarto presentan una tasa de ruptura de alrede-

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Fig. 6. Trombosis aguda; arterias coronarias epicárdicas. (A) Aspecto macroscópico de la ruptura aguda de la placa.Núcleo necrótico a la derecha, trombo luminal a la izquierda. (B) Aspecto microscópico de la ruptura aguda de laplaca. Núcleo necrótico en la parte superior derecha, luz en la parte inferior izquierda. (C) Erosión aguda de la placa.Trombo oclusivo en ausencia de núcleo necrótico o alteración de la cubierta.

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dor del 18% [51]. Por contraste, la ruptura del tabique ventricular es sólo del 2% [51].La ruptura de la pared ventricular izquierda es siete veces más frecuente que la rupturadel ventrículo derecho [52]. La punta ventricular es el lugar más habitual (fig. 7). Aun-que el tratamiento de reperfusión ha reducido la incidencia de ruptura cardíaca, el trata-miento trombolítico tardío puede aumentar el riesgo.

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Fig. 7. Ruptura de infarto agudo de miocardio. (A) Aneurisma apical agudo, con infarto transmural. (B) Superficie epi-cárdica que muestra el lugar de la ruptura. (C) Infarto agudo con reperfusión (hemorrágico), con ruptura de la paredanterior del ventrículo izquierdo.

Los factores asociados con la ruptura cardíaca incluyen sexo femenino, edad mayorde 60 años, hipertensión y primer infarto agudo de miocardio. Otros factores de riesgoincluyen enfermedad aterosclerótica de múltiples vasos, ausencia de hipertrofia ventri-cular, poco flujo colateral, infarto transmural que afecta como mínimo al 20% de lapared y la localización del infarto en la pared medio-anterior o lateral del ventrículoizquierdo [53]. Una remodelación cardíaca defectuosa, en la que participan metalopro-teinasas de la matriz y la matriz extracelular, pueden predisponer a la ruptura cardíaca.

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Además de la cirugía, el tratamiento incluye monitorización hemodinámica y trata-miento con β-bloqueadores e inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina encasos seleccionados [54].

La ruptura cardíaca suele producirse en los primeros días (1-4 días) después delinfarto, cuando la necrosis de coagulación y la infiltración neutrofílica son máximas yhan debilitado la pared del ventrículo izquierdo. Sin embargo, por lo menos del 13 al28% de los casos de ruptura se producen en las 24 horas siguientes al inicio del infarto,cuando la inflamación y la necrosis no son importantes [52]. Los infartos con ruptura tie-nen una inflamación más extensa, y es más probable que muestren eosinófilos en com-paración con los infartos sin ruptura [55].

La ruptura miocárdica, además de la pared libre, puede afectar únicamente al músculo papilar o al tabique ventricular (fig. 8). Las rupturas simples que tienen undefecto discreto y pueden tener una comunicación completa en el tabique suelen aso-ciarse con un infarto de miocardio anterior, y se localizan en la punta. Las rupturas com-plejas se caracterizan por una hemorragia extensa, con bordes serpiginosos irregularesdel músculo necrótico, que se producen habitualmente en los infartos inferiores y afec-tan al tabique inferoposterior basal [56].

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Fig. 8. Infarto agudo apical con adelgazamiento importante del tabique ventricular apical, trombo mural en la puntaventricular izquierda y tracto hemorrágico que se extiende hacia la punta del ventrículo derecho (defecto adquirido deltabique ventricular). Nótese el trombo (blanco) en la punta ventricular izquierda.

Infarto del lado derecho y auricular

El infarto del ventrículo derecho es una complicación habitual del infarto de miocar-dio transmural inferior. El infarto aislado del ventrículo derecho puede producirseraramente en ausencia de enfermedad coronaria en pacientes con neumopatía crónicae hipertrofia del ventrículo derecho [57]. El infarto auricular se produce en el 10% de

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todos los infartos de la pared inferior del ventrículo izquierdo y suele afectar a la aurí-cula derecha [58].

Derrame pericárdico y pericarditis

Se observan derrames pericárdicos en el 25% de los pacientes con infartos agudos demiocardio, y son más frecuentes en pacientes con infarto de miocardio anterior, infartosgrandes e insuficiencia cardíaca congestiva [59]. La pericarditis se produce con menorfrecuencia que el derrame pericárdico, y se observa sólo en el infarto agudo de miocar-dio transmural. Aunque su incidencia parece haber disminuido en la era del tratamien-to trombolítico, la incidencia de dolor torácico pleuropericárdico se ha mantenido constante [60]. La incidencia del síndrome postinfarto (síndrome de Dressler), que previamente se producía en el 3-4% de todos los infartos de miocardio, se ha redu-cido enormemente por el extenso uso de la trombólisis y de los tratamientos que disminuyen espectacularmente el tamaño de la necrosis miocárdica y modulan el siste-ma inmunitario [61].

Insuficiencia cardíaca congestiva crónica

En la autopsia se observa que la insuficiencia cardíaca congestiva se caracteriza por unadilatación de aurículas y ventrículos, que muestran un gran infarto curado o múltiplesinfartos más pequeños, con o sin cicatriz transmural [62]. La cicatrización de la paredinferior del ventrículo izquierdo con frecuencia afecta al músculo papilar posteromedial,que da lugar a una insuficiencia mitral que contribuye a la insuficiencia cardíaca con-gestiva [62]. Microscópicamente, las regiones subendocárdicas de la isquemia muestranmiocitos con pérdida de miofibrillas y ricos en glucógeno, lo cual sugiere un estado dehibernación [63]. Con frecuencia se observan áreas de fibrosis subendocárdica de susti-tución.

Aneurisma verdadero y falso

La incidencia global de aneurisma del ventrículo izquierdo es actualmente de casi el12% [64]. La enfermedad de un vaso, la ausencia de angina previa, la total oclusión dela arteria coronaria descendente anterior izquierda y el sexo femenino son determinan-tes independientes de la formación de un aneurisma ventricular izquierdo después de uninfarto anterior [65]. Los pacientes sometidos a tratamiento trombolítico y que muestranuna arteria permeable relacionada con el infarto tienen una menor incidencia de forma-ción de aneurismas [64].

Cuatro de cinco aneurismas afectan a la pared anteroapical del ventrículo izquierdo(fig. 9) y son cuatro veces más frecuentes en esta pared que en la pared inferior o poste-rior. El pericardio suele adherirse al aneurisma y puede calcificar. Los aneurismas ver-daderos raramente se rompen, mientras que la ruptura es más frecuente en los aneuris-mas falsos [66]. La cavidad del aneurisma suele contener un trombo en organización, yel paciente puede manifestar complicaciones embólicas. La mortalidad es significativa-mente más alta en los pacientes con aneurismas que en los que no los tienen.

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Trombo mural y embolización

El trombo mural que se forma en la superficie endocárdica sobre el área del infartoagudo se produce en el 20% de todos los pacientes. Sin embargo, la incidencia es del40% en los infartos anteriores, y del 60% en los infartos apicales [67]. Los pacientes con trombos en el ventrículo izquierdo tienen una peor función global del ventrículoizquierdo y peor pronóstico, en comparación con los que no tienen trombos [68]. El malpronóstico es secundario a las complicaciones de un gran infarto y no a los émbolos[67]. Se ha descrito que los pacientes que forman trombos tienen una inflamación endo-cárdica durante la fase del infarto agudo. Los trombos tienden a organizarse, pero lasporciones superficiales pueden embolizar en aproximadamente el 10% de casos [68].Los lugares habituales de embolización sintomática son cerebro, ojos, riñón, bazo, intes-tino, piernas y arterias coronarias. Los émbolos sintomáticos suelen estar causados por fragmentos más grandes, mientras que las pequeñas partículas de un trombo queembolizan generalmente no causan síntomas [69]. El riesgo de embolización es mayoren las primeras semanas del infarto agudo de miocardio [70].

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Fig. 9. Infarto curado con aneurisma. (A) Cortes del eje corto que muestran un infarto curado anterior del ventrículoizquierdo con aneurisma, de la punta a la base (flechas). El trombo mural aparece en el aneurisma. (B) Aneurisma api-cal secundario a un infarto transmural curado, con extensión hacia el ventrículo derecho y un pequeño defecto adqui-rido del tabique ventricular (flecha blanca). El aneurisma está focalmente calcificado (flecha negra). (C) Infarto trans-mural curado, con aneurisma posterior de la pared del ventrículo izquierdo, cerca de la base cardíaca.

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Bibliografía

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