II UNIDAD INMUNOHEMATOLOGÍA Y REACCIONES ALÉRGICAS …

UNIVERSIDAD LOS ÁNGELES DE CHIMBOTE CURSO: INMUNOLOGÍA

FACULTAD : CIENCIAS DE LA SALUDESCUELA : FARMACIA Y BIOQUÍMICAASIGNATURA : INMUNOLOGÍADOCENTES :Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE (TITULAR)Mblgo. LUIS ALBERTO SÁNCHEZ ANGULO (TUTOR)

II UNIDAD

INMUNOHEMATOLOGÍA Y REACCIONES ALÉRGICAS

TEMA 09: REACCIONES ALÉRGICAS “HIPERSENSIBILIDAD DE

TIPO I Y II”

CONTENIDOS:

ALÉRGIA “HIPERSENSIBILIDAD”: DEFINICIÓN Y TIPOS (I, II, III, Y IV).

HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO I Y II: CARACTERÍSTICAS GENERALES Y

EJEMPLOS.

MECANISMOS EFECTORES DE LA HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO I Y II.

INTRODUCCIÓN

I

La palabra alergia proviene de un término griego que significa reactividad alterada. Un

individuo es atópico, y por lo tanto propenso a padecer enfermedades alérgicas, cuando

presenta una predisposición genética a desarrollar respuestas de hipersensibilidad frente a

alergenos que son inocuos para individuos que carecen de esa predisposición genética.

El mecanismo central de las reacciones alérgicas consiste en la producción

amplificada de IgE específica y no específica del alergeno (1000 a 10000 veces superior a

los niveles de IgE en personas normales), y la degranulación de los basófilos y mastocitos a

través de receptores de membrana para dicha IgE. Cada vez es mayor la evidencia sobre la

participación de varios tipos celulares (basófilos, eosinófilos, linfocitos T, células

endoteliales, plaquetas y neutrófilos) en el proceso inflamatorio que da lugar a la producción

de IgE y por lo tanto a la reacción de tipo alérgico.

Las reacciones de tipo I corresponden a las clásicas reacciones de hipersensibilidad

inmediata que se producen dentro del periodo de 15 minutos desde la interacción de un

antígeno a anticuerpos IgE preformados y unidos en la superficie del mastocito o basófilo.

Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE 1 Mblgo. LUIS ALBERTO SÁNCHEZ ANGULO


La sintomatología se debe a la liberación de mediadores de dichas células, entre los que

destaca la histamina y leucotrienos. Ejemplos de enfermedades tipo I son: el shock

anafiláctico, rinitis alérgica, asma alérgico.

ALERGENOS:

Podemos definir un alergeno como aquella sustancia capaz de provocar reacciones

de hipersensibilidad por medio de la inducción y unión a anticuerpos de clase IgE. La

respuesta del linfocito T a un alergeno es similar a la respuesta frente a un antígeno

convencional, es decir, el linfocito T reconoce un péptido del alergeno procesado y

presentado por una célula presentadora de antígeno en la molécula de MHC de clase II.

Muchos alergenos (Tabla 21.1) han sido clonados y secuenciados, e incluso se han

identificado muchos péptidos inmunodominantes que se presentan en moléculas de clase II

del tipo DR y DP.

TABLA 01

T

Tipos de alergenos mas frecuentes

Tipos Mas frecuentes

Ambientales Pólenes, hongos y otros)

Alimentarios Presente en leche, huevos y otros

Venenos de insectos Picadura de avispa

Fármacos y haptenos Penicilinas

Otros Metales, látex y otros

Figura 01

F



La magnitud de la respuesta a un alergeno viene determinada por varios factores entre

los que destacan: la vía de exposición, la dosis, componente genético por parte del huésped

y la propia antigenicidad del alergeno que depende, entre otros, de su tamaño, configuración

espacial y sus grupos químicos (Figura 01).

En la Figura 02 se observa un ácaro que participa induciendo muchos de los

fenómenos alérgicos observados. En la Figura 03 se observa un esquema de la aparición de

ciertos pelenes en el sur de España.

Figura 02

Figura 03



BIOLOGÍA DE LA ATOPÍA:

El desarrollo de una reacción alérgica tiene lugar en varias etapas similares a las de

una reacción inmune normal. En primer lugar se produce la entrada del alergeno,

generalmente a través de las mucosas, y formación de IgE frente al mismo y después el

alergeno reacciona con IgE unida a mastocitos y se produce la degranulación de

éstos(Figura 04).En la primera etapa se produce la de sensibilización al alergeno, de modo

análogo a cualquier antígeno extraño el alergeno se internaliza, se procesa en péptidos y se

presenta en MHC de clase II por una célula presentadora de antígeno a linfocitos T del tipo

TH2 capaces de reconocer de modo específico el complejo formado por el péptido y la

molécula de MHC II (Figura 05). A continuación se produce la activación de linfocitos B

reactivos al alergeno, mediante el proceso de cooperación TB en el que participan de modo

directo pares de moléculas de membrana como MHC IICD4, CD40CD40L y las

interleucinas IL4 e IL13 con sus receptores.

Como resultado de esas interacciones moleculares se pone en marcha la

transcripción de los genes de las inmunoglobulinas, la diferenciación del linfocito B

y el cambio de clase para la síntesis de IgE, lo que da lugar a células plasmáticas secretoras

de IgE. Una vez sensibilizado, el linfocito B produce IgE que se fija en la superficie de

células cebadas y basófilos a través del receptor de alta afinidad, FceRI. La exposición

posterior al alergeno produce la unión del mismo a la IgE específica soluble o fijada en la

membrana de células que expresan FceRI, lo que da lugar al entrecruzamiento de estos

receptores y por lo tanto a la transducción de señales intracelulares que conducen a la

degranulación de basófilos y células cebadas, así como a la síntesis de diversas citocinas y

mediadores de reacciones inflamatorias, que son las responsables de la sintomatología de

las reacciones alérgicas (Tabla 02).



TABLA 02

T

Mediadores de células cebadas y basófilos

M

Mediadores Más frecuentes

Aminas biogénicas Histamina y serotonina

Proteoglicanos Condroitin sulfato y heparina

Proteasas Quinasas y triptasas

Derivados del AA Prostaglandinas y leucotrienos

Citocinas IL4, TNF, IL3 y IL5

Otros SRA A: sustancia de reacción lenta de la

anafilaxiA

ECFA: Factores quimiotácticos eosinofilicos de

la anafilaxia

PAF: Factor activador plaquetario

Figura 04

F



Figura 05

F

SÍNTESIS DE IgE:

Los niveles de IgE circulantes en sangre son inferiores a 100 ng/ml incluso en

individuos atópicos. No obstante, estos últimos poseen niveles de IgE circulantes

significativamente superiores a los de individuos no atópicos. Esto sugiere que la síntesis de

IgE esta sometida a un proceso de regulación muy estricto. En ratones este proceso esta

regulado genéticamente, ya que existen cepas de animales muy productoras de IgE y cepas

no productoras. La producción de IgE es un proceso dependiente de linfocitos T del tipo TH2

a través de la acción estimuladora de la IL4, IL13 y en menor escala de la IL5 e IL6;

mientras que está regulada negativamente por la acción del IFNg, TGFb, IL8 e IL12.

RECEPTORES IgE

R

Se han descrito dos tipos de receptores celulares de IgE, el de alta afinidad para IgE

monómera (FceRI) que se encuentra preferentemente en células cebadas y basófilos,

aunque recientemente se ha descrito que también lo expresan las células de Langerhans,

monocitos de personas atópicas y eosinófilos en enfermedades parasitarias, y el de baja

afinidad (FceII o CD23) que se encuentra en la mayoría de células hematopoyéticas e

incluso en algunas células epiteliales.



Mediadores de células cebadas y basófilos:

M

Los gránulos de células cebadas y basófilos contienen una serie de sustancias

mediadoras que son liberadas al espacio extracelular cuando la célula es estimulada (Figura

01).

Estímulos que provocan la secreción de mediadores de células cebadas y basófilos

El estímulo fisiológico que induce la degranulación de células cebadas y basófilos

está mediado por la unión del complejo antígenoIgE al receptor FceRI. Ello produce

agregación del receptor, que transduce una señal de activación intracelular. La IgE unida al

FcgRI también puede ser ligada por anticuerpos antiIgE, o por mitógenos, como ConA, a

través de glicoproteínas que poseen grupos manosa o glucosa en el dominio a terminal.

Los basófilos y células cebadas también poseen receptor para IgG, aunque es de

menor importancia y afinidad que el de IgE. Así, en roedores se ha descrito la liberación de

histamina tras la estimulación a través de este receptor. La unión de C3a y C5a a sus

receptores que se encuentran en la superficie de estas células también da lugar a la

liberación de histamina, mientras que el C4a, que posee menos potencia anafiláctica, parece

unirse al receptor de C3a.

También actúan como inductores de secreción de histamina algunos factores

producidos por linfocitos y macrófagos. Así el interferón aumenta la liberación de histamina

mediada por IgE.

Mecanismo bioquímico de la liberación de mediadores de células cebadas y basófilos

�

Las células cebadas y basófilos liberan mediadores bioquímicos cuando se estimulan

por unión de complejos antígenoIgE al FceRI. La cinética de esta liberación es rápida, de

modo que al cabo de 30 min. la liberación es total. El proceso de secreción depende de las

concentraciones y afinidades del antígeno y de IgE en la superficie de la célula.

La agregación de receptores puede inducir una actividad intrínseca como la

formación de canales de iones, la activación de enzimas o la activación de otros procesos

bioquímicos celulares por interacción con componentes citoplásmicos. La interacción de IgE

con antígenos multivalentes produce a su vez la interacción del receptor con el



citoesqueleto, la agregación de receptores y finalmente la concentración de estos en un polo

de la célula. Parece probable que los microtúbulos y microfilamentos participen en el

proceso secretorio. Después de la agregación de receptores tienen lugar cambios

morfológicos de la célula. Las microvellosidades se transforman en plegamientos, la célula

se hace adherente, los gránulos se hinchan y su matriz cristalina se vuelve amorfa, muchos

se conectan entre sí y se abren al exterior en un punto de la membrana. La secreción

granular es un proceso que requiere energía, y se acompaña de cambios del potencial de

membrana.

El aumento del Ca2+ intracelular parece jugar un papel importante en el proceso de

secreción de células cebadas y basófilos. Inmediatamente después de la estimulación del

receptor con IgE se produce un aumento del Ca2+ intracelular debido a la liberación de los

depósitos intracelulares de Ca2+ por la acción del inositol trifosfato, y por otro lado, a un

aumento del flujo de entrada de Ca2+ extracelular. El resultado final de la activación de las

células cebadas y los basófilos es la exocitosis del contenido granular.

Por otra parte, la estimulación de células cebadas y basófilos da lugar a la liberación

de productos del metabolismo del ácido araquidónico que se genera a partir de fosfolípidos

de membrana por la estimulación de la fosfolipasa C y fosfolipasa A 2. Si estos productos se

generan por la vía de la lipooxigenasa se producen leukotrienos como: LTC4, LTD4, LTE4 y

LTB4, mientras que si se generan por la via de la ciclooxigenasa se producen

prostaglandinas del tipo: PGD2, tromboxano A2 y prostaciclina.

ENFERMEDADES ATÓPICAS:

El hecho de que una persona desarrolle una enfermedad alérgica mientras que otras

personas no lo hacen viene determinado al menos por dos tipos de factores: genéticos y

ambientales. Las enfermedades atópicas más frecuentes en nuestro medio, se recogen en

la Tabla 03. La identificación precisa de genes asociados a la atopia tendra consecuencias

prácticas importantes. Permitirá la detección precoz “de niños de riesgo” así como la

instauración de medidas preventivas, concretas. Por otra parte, el conocimiento de los

mecanismos que regulan la expresión de los genes asociados a la atopia permitirá el

descubrimiento de agentes terapéuticos específicos que prevengan la expresión de las



diferentes citocinas.

TABLA 03

Tipos de enfermedades atópicas mas frecuentes

T

Tipos Características

Anafilaxia Reacción sistémica aguda

Rinitis alérgica Estornudos y congestión nasal

Dermatitis atópica Erupción cutánea eccematosa.

Asma Inflamación crónica de bronquios

Urticaria y angioedema Enfermedad cutánea

HIPERSENSIBILIDAD

Los procesos inmunitarios son utilizados por el organismo para defenderse de las

agresiones por agentes infecciosos. No obstante, en ciertos casos, el organismo reacciona

de una forma inapropiada o excesiva de manera que se pueden ocasionar diversos tipos de

daño tisular. Estas situaciones, que conocemos como hipersensibilidad, pueden tener

aspectos positivos o negativos al poder causar ellos mismos la enfermedad. La respuesta

del organismo para producir una reacción de hipersensibilidad depende del agente patógeno

y del terreno genético del hospedador que responderá de una u otra forma al agente causal.

Según la clasificación de Coombs y Gell de 1963, existen cuatro tipos de reacciones

de hipersensibilidad: Tipos IIV (Tabla 04). La hipersensibilidad tipo I se trata en el próximo

capítulo. También ha sido definido un Tipo V denominado hipersensibilidad estimuladora,

mediada por anticuerpos antireceptor que en lugar de destruir la célula produce su

estimulación. En cada uno de los tipos de hipersensibilidad participan de forma secuencial

diferentes tipos de células y mediadores solubles. Las características más relevantes de

cada tipo de hipersensibilidad se resumen a continuación y se esquematizan en la Tabla 04.



TABLA 04

T

Reacciones de hipersensibilidad

R

Tipo Nombre Mecanismo Latencia Mediadores

I Inmediata IgE 15 min Histamina, LTC4

II Citotóxica IgG o IgM C o ADCC

III Inmunocomplejo

s

IgG 46 h C5a, proteasas

IVA Retardada Linfocitos T >24 h Linfocinas (IFNg

y otros)

IVB Linfocitos Tc Citotoxicidad

HIPERSENSIBILIDAD TIPO II

Las reacciones de hipersensibilidad de tipo II son mediadas por anticuerpos tipo IgG

o IgM. Estos anticuerpos pueden haberse producido como consecuencia de una respuesta

inmunitaria normal y reconocer elementos no propios (como en el caso de inmunización

reiterada con antígenos extraños o en enfermedades infecciosas agudas o crónicas), o por

el contrario pueden ser autoanticuerpos que reconozcan componentes propios del

organismo.

Las reacciones de tipo II son reacciones mediadas por la interacción de antígenos

presentes en la superficie de diferentes células con anticuerpos de tipo IgG e IgM

preformados y que reconocen el tejido en cuestión. El daño celular resulta de la posterior

activación de la cascada del sistema complemento o su interacción con células efectoras a

través de su fracción Fc. Los receptores para la fracción Fc de la IgG se encuentran

presentes en células fagocíticas (neutrófilos, macrófagos), células NK y plaquetas. La

activación de estos receptores causa la liberación de proteasas y radicales libres de las

células fagocíticas, el proceso de citotoxicidad dependiente de anticuerpo (ADCC) mediado

por los linfocitos NK y la liberación de histamina y sustancias vasoactivas por las plaquetas.

Además la activación del sistema del complemento origina el depósito de las fracciones C3b



y C3bi en la membrana celular. Tanto las células fagocíticas como las NK poseen receptores

para estos fragmentos (CR1 y CR3) lo que favorecerá su unión a la célula diana y su

subsecuente destrucción.

Los ejemplos más claros de hipersensibilidad de tipo II lo constituyen las reacciones

hemolíticas. En determinadas circunstancias existen anticuerpos preformados que pueden

reaccionar con antígenos de membrana del eritrocito y ocasionar su destrucción. Tal es el

caso de las reacciones contra antígenos de grupos sanguíneos y que pueden dar lugar a

dos cuadros clínicos de gran importancia:

Las reacciones posttransfusionales y la eritroblastosis fetal. Entre los diferentes

sistemas de grupos sanguíneos existentes, los sistemas AB0 y Rh son los más importantes.

Casi todos los individuos poseen anticuerpos tipo IgM contra los antígenos del sistema de

grupos sanguíneos AB0 que ese individuo no posee.

En el caso de la eritroblastosis fetal son los anticuerpos contra determinantes del

sistema Rh los responsables del daño ocasionado. Estos anticuerpos antiRh (D) no existen

de forma espontánea en los individuos Rh (), pero se sintetizan en los casos en los que

haya habido un contacto previo (Figura 06)

Figura 06

F



En el momento del parto suelen pasar glóbulos rojos portadores de antígenos Rh (+)

del feto a la madre. Como consecuencia, en ésta se puede producir una sensibilización de

sus linfocitos que en un contacto subsiguiente sintetizarán anticuerpos tipo IgG. En un

embarazo posterior, al permanecer las células sensibilizadas en la madre, se están

produciendo anticuerpos anti Rh D (+) que pasan de la madre al feto y reaccionan frente a

los glóbulos rojos de éste, llegando a la destrucción de los mismos. Esto produce una

bilirrubinemia muy intensa que si no es tratada pronto, puede costar la vida al feto. Para

prevenir este fenómeno, actualmente existe un tratamiento específico que consiste en

inyectar a la madre, después del parto, inmunoglobulinas IgG anti Rh D (+) que reaccionan

con los determinantes Rh D (+) de los glóbulos rojos fetales que han pasado a la circulación

materna, con lo cual se evita la inmunización de la madre por algún mecanismo no muy bien

conocido todavía, pero en el cual podría intervenir la acción supresora específica de la IgG

inyectada.

Información complementaria ...!!!

Las reacciones de Hipersensibilidad son procesos patológicos que resultan de las

interacciones específicas entre antígenos (Ag) y anticuerpos (Ac) o linfocitos sensibilizados.

El término Hipersensibilidad se refiere a la excesiva o inadecuada respuesta

inmunitaria frente a antígenos ambientales, habitualmente no patógenos, que causan

inflamación tisular y malfuncionamiento orgánico Gell y Coombs clasificaron los

mecanismos inmunopatogénicos o reacciones de hipersensibilidad en 4 tipos, en

cada uno de ellos participan de forma secuencial diferentes tipos de células y

mediadores solubles

HIPERSENSIBILIDAD TIPO I

H

Son reacciones en las que los Ag se combinan con Inmunoglobulinas (Ig) E

específicos que se hallan fijados por su extremo Fc (Fracción cristalizable) a receptores de

la membrana de mastocitos y basófilos de sangre periférica Corresponde a las reacciones

de hipersensibilidad inmediata que se producen dentro de los 15 minutos desde la



interacción del Ag con la Ig E preformada en personas previamente sensibilizadas a

ese antígeno. En primer lugar se produce la entrada del Ag por piel o mucosas del

árbol respiratorio, o tracto gastrointestinal y son captados por las células

presentadoras de Ag, que estimulan a los linfocitos Th2 a secretar un patrón de

citoquinas que a la vez estimulan a linfocitos B Ag específicos para producir Ig E específica;

ésta se fija a receptores de mastocitos y basófilos. En esta primer etapa se produce la

sensibilización al alérgeno; cuando se halla nuevamente expuesta al Ag se produce la unión

del mismo a la Ig E específica fijada a la membrana de dichas células y conduce a la

degranulación.

Esto da lugar a la liberación de mediadores vasoactivos e inflamatorios

(histaminas, factores quimiotácticos, leucotrienos, factor activador de plaquetas)

que causan vasodilatación, aumento de la permeabilidad capilar, hipersecresión

glandular, espasmo del músculo liso e infiltración tisular de eosinófilos y otras células

inflamatorias, responsables de la sintomatología.

Estas reacciones tempranas se acompañan entre las 2 a 4 horas de

una reacción de fase tardía que se produce después del contacto con el Ag, con infiltración

de células inflamatorias.

Manifestaciones clínicas:

La inflamación mediada por Ig E es responsable de reacciones que por lo

general son localizadas afectando a un órgano en particular, por Ej.: vías

respiratorias, aparato digestivo, piel, o bien provocar reacciones sistémicas como el shock

anafiláctico Se incluyen las siguientes enfermedades:

✔ Rinitis alérgica

✔ Conjuntivitis alérgica

✔ Asma alérgico

✔ Alteraciones cutáneas: Urticaria Angioedema Dermatitis atópica

✔ Alergia física (frío, luz solar, calor, traumatismo leve)

✔ Alergia a alimentos

✔ Alergia a fármacos: la más común es la penicilina, también los AINES,



aspirina, sulfas, y otros antibióticos beta lactámicos

✔ Alergia a las picaduras de insectos

✔ Alergia al látex: produce urticaria de contacto ya sea por contacto directo o por

inhalación de partículas de látex. También puede manifestarse como alergia

alimentaria por reacción cruzada con frutas.

✔ Anafilaxia.

HIPERSENSIBILIDAD TIPO II

H

Son reacciones mediadas por la interacción de Ac Ig G e Ig M preformados con Ag

presentes en la superficie celular y otros componentes tisulares. Los tres mecanismos

de lesión mediada por Ac son: la citotoxicidad dependiente de Ac, las reacciones

dependientes del complemento, y la reacción de hipersensibilidad antirreceptor.

Citotoxicidad dependiente de Ac: no implica la fijación del complemento sino que exige

la cooperación de leucocitos (monocitos, neutrófilos, eosinófilos y células Naturales

Killer). Estas células se unen por sus receptores para la Fc de la Ig G que se halla fijada en

la célula diana y producen la lisis celular sin fagocitosis.

Reacciones dependientes del complemento: puede producir lisis directa cuando el Ac

IgM o G reacciona con el Ag presente en la superficie celular y activa al complemento, o

bien las células se hacen sensibles a ser fagocitadas por la fijación del Ac o del fragmento

C3 a la superficie celular. Muchos medicamentos inducen este tipo de hipersensibilidad,



provocando Ac dirigidos contra receptores o sobre la superficie da la plaquetasReacción de

hipersensibilidad antirreceptor: los Ac son dirigidos contra los receptores de la

superficie celular pudiendo alterar o modificar su función.

Cabe destacar que este tipo de hipersensibilidad se halla implicado en

la patogenia de numerosas enfermedades autoinmunitarias, donde los Ac son dirigidos

contra Ag propios atacando o destruyendo diferentes tejidos.

Los siguientes son ejemplos clínicos:

✔ Reacciones transfusionales

✔ Enfermedad hemolítica del recién nacido

✔ Anemias hemolíticas

✔ Púrpura trombocitopénica inducida por Ac

✔ Leucopenia

✔ Pénfigo Penfigoide

✔ Anemia perniciosa

✔ Trombocitopenia neonatal

✔ Rechazo del injerto agudo temprano de un riñón transplantado.

✔ Síndrome de Goodpasture

✔ Hipersensibilidad a fármacos (penicilina)

✔ Miastenia grave

✔ Enfermedad de Graves

✔ Enfermedad de Raynauld

✔ Diabetes


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