INDICE•Epidemiologia

• Distribución especies:•Candida Albicans vs no Albicans

•Datos unidad

•Estudio CANDIPOP

•Factores de riesgo•Colonización

•Diagnostico

•Tratamiento

La Infección Fúngica Invasora (IFI) es un problema creciente a nivel mundial en los hospitales en general y en las Unidades de Cuidados Intensivos (UCI) en particular1.

La incidencia de IFI en pacientes críticos ha ido aumentando en las últimas décadas. En EE.UU. la Sépsis relacionada con infección fúngica creció un 207% entre 1979 y 20008

Candida es sin duda, el principal hongo causante de IFI en pacientes críticos, -tanto neutropénicos como no neutropénicos - representando más del 85% del total1.

En el estudio francés AmarCand3 realizado en 101 UCI (44 médico-quirúrgicas, 28 médicas y 29 quirúrgicas), se analizó información de 271 pacientes evaluables con candidiasis invasora: el 39,5% tenían candidemia aislada, el 28,4% candidiasis invasora con candidemia y el 32,1% tenían candidiasis invasora, sin candidemia documentada. La mortalidad al alta fue de 52,0% y en la UCI de 45,9%.

Entre un tercio y la mitad de los casos hospitalarios de candidemia, se localizan en la UCI y este porcentaje ha crecido en los últimos años. La frecuencia de candidemia en la UCI es 7-10 veces superior a la de otros Servicios Hospitalarios, Médicos o Quirúrgicos.

Estudio EPIC II llevado a cabo 1265 UCIs de 76 países: 51% pacientes tenían un proceso infeccioso. Candida 3 germen responsable (17%) tras St. Aureus (20,5%) y Ps. Aerouginosa (19,9%)

Tasa de mortalidad crudaPacientes neutropénicos: 40-78%No neutropénicos: 20-40%

Candidemia se asocia a un 14,5% de incremento de mortalidad en adultos

Un estudio prospectivo, observacional, multicéntrico (24 Centros) realizado en Francia entre Junio de 2001 y Mayo de 2002 incluyó 262 pacientes adultos con candidemia o candiduria demostrada microbiológicamente, adquirida en UCI. (Cultivo positivo para Candida, obtenido más de 48 horas después del ingreso en la UCI).

57 pacientes desarrollaron candidemia, lo que representa una incidencia global de infección adquirida en UCI de 6,7 por 1,000 ingresos y una densidad de incidencia de 0,69 por 1000 pacientes-días.

En este estudio:El tiempo medio entre el ingreso en la UCI y la candidemia fue 19,0 ±

2,9 díasEl análisis Kaplan–Meier sugiere que el 80% de las candidemias se

produce antes del día 25 desde el ingreso en la UCI

Adaptado de Bougnoux ME, et al. Intensive Care Med. 2008;34:292–299.

IC = Intervalo de Confianza; UCI = Unidad de Cuidados Intensivos.

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0Pro

porc

ión

de p

acie

nte

slib

resd

e c

and

idem

ia

Intervalo entre ingreso en UCI y candidemia (días)0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

No. Pacientes 57 35 17 10 5 5 2 1 1 1 1

IC 95%

Proporciones

Curva Kaplan-Meier de las proporciones de pacientes libres de Candidaen relación con el tiempo entre ingreso en UCI y aparición de la infección

Adaptado de Bougnoux ME, et al. Intensive Care Med. 2008;34:292–299.

IC = Intervalo de Confianza; UCI = Unidad de Cuidados Intensivos.

1,0

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Intervalo entre ingreso en UCI y candidemia (días)0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

No. Pacientes 57 35 17 10 5 5 2 1 1 1 1

IC 95%

Proporciones

Curva Kaplan-Meier de las proporciones de pacientes libres de Candidaen relación con el tiempo entre ingreso en UCI y aparición de la infección

Resultados del Proyecto EPCAN: Estudio prospectivo, de cohortes, observacional y multicéntrico, realizado por el Grupo de Estudio de Enfermedades Infecciosas de la Sociedad Española de Medicina Intensiva, Crítica y Unidades Coronarias.

Objetivos. Determinar. (a) la incidencia de infección y/o colonización fúngica en pacientes no neutropénicos de UCI y (b) identificar los factores epidemiológicos y clínicos que favorecen la infección por las diferentes especies de Candida.

Conclusiones:

Más de la mitad de los pacientes ingresados en UCI más de 7 días presentaron colonización fúngica, aunque menos del 6% desarrollaron infección fúngica invasora.

Los factores de riesgo independientes asociados con candidiasis invasora fueron:

sepsis colonización multifocal, cirugía nutrición parenteral total.

La mortalidad entre los pacientes con infección fúngica fue significativamente superior a la de los pacientes con colonización por Candida, o los no colonizados y no infectados.

IFI por Cándida. Distribución por Especies. Cándida albicans vs.

Cándida no-albicans

•17 especies Candida•90% casos candidiasis invasiva producidas por 5 especies:

•C. Albicans•C. Glabrata•C. Tropicalis•C. Parapsilosis•C. Kruseii

C. Albicans C. no Albicans

C. Glabrata (alta tasa R Fluconazol)C. TropicalisC. ParapsilosisC. Kruseii (R Fluconazol)

El programa de vigilancia SENTRY de infecciones hematógenas recogía en su publicación de 2001 datos de 1.184 episodios de candidemia en 71 Centros Médicos de EE.UU., Europa (incluyendo dos españoles), Latinoamérica y Canadá18.

C. Albicans especie más predominante, pero se apreciaban diferencias geográficas en la distribución relativa de especies:

11

Distribución de especies de Candida obtenidas en hemocultivos en el estudio de la ECMM17 (2089 casos).

Adaptado de Tortorano et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004; 23:317

Con el tiempo, se vienen observando cambios paulatinos en las Especies de Candida productoras de infección; especies no-albicans (C. parapsilosis, C. glabrata, C. tropicalis y C. krusei) están adquiriendo cada vez más protagonismo, en términos relativos3,4,6,7,11,14,15 sobrepasando incluso en EE.UU. en frecuencia a C. albicans, de forma muy clara en algunos estudios como el de Hajjeh19.

El amplio empleo de fluconazol parece ser el principal factor asociado a la selección de especies intrínsecamente resistentes, o menos sensibles a fluconazol, como C. glabrata, C. krusei o C. tropicalis7,11,26,27.

0

5

10

15

20

25

30

35

40

1999 2000 2001 2002 2003

C.albicans

Candida no-albicans

En el Hospital San Martino de Génova, la incidencia de infecciones causadas por la mayor parte de las especies de Candida no-albicans cambiaron durante el periodo del estudio. Estos cambios coincidieron con un incremento de cuatro veces del uso de fluconazol”27

La resistencia a fluconazol en los aislados de candidemias causadas por Candida no-albicans es elevada en la mayor parte de los estudios publicados3,6,14,19,23,26.

En EE.UU. llega al 20-25% para C. glabrata6

En Francia, (estudio AmarCand), 50% para C. glabrata, 17,1% para todas las especies de Candida3. La sensibilidad a fluconazol en relación con la exposición previa a azoles (n=210 aislados), se refleja en la siguiente Figura:

Todas Candidas C. Albicans C. Glabrata C. Parapsilosis Otras C.

Country Year

No

isolate

s

C.

albicans

C.

glabrata

C.

krusei

C.

parapsilosis

C.

tropicalisOther

Australia 2001-2004 1095 47.3 15.4 4.3 19.9 5.1 5.9

Canada 1999-2004 209 51.1 21.5 4.7 6.2 5.7 10.5

Denmark 2004-2008 1089 59.8 20.5 4.1 4.0 4.6 7.1

Finland 1995-1999 479 70.0 9.0 8.0 5.0 3.0 5.0

Germany 2004-2005 561 58.4 18.7 1.6 9.3 6.3 5.7

Iceland 1980-1999 177 64.4 12.4 0.56 9.6 5.6 4.0

Israel 1994 298 53.6 6.5 0.7 11.9 10.9 15.9

Italy 2000-2003 94 40.0 12.8 3.2 22.3 16.0 5.3

Japan 2001-2002 535 40.7 17.9 2.4 23.0 11.6 4.3

Mexico 2004-2007 398 31.9 8 2.7 37.9 14.8 4.6

Norway 1991-2003 1393 69.8 13.2 1.6 5.8 6.7 3.1

Scotland 2005-2006 300 52.0 22.7 1.0 11.7 6.0 8.0

Spain 2002-2003 345 51.0 8.0 4.0 23.0 10.0 3.0

Sweden 1998-1999 191 67.0 15.7 1.0 7.3 2.1 4.1

USA 1998-2000 1143 45.0 24.0 2.0 13.0 12.0 2.1

Population-Based Prospective Surveillance on Candidemia in Spain (CANDIPOP study):

Barcelona-Bilbao-Madrid-Sevilla-Valencia (29 hospitales)

A prospective multicenter population-based surveillance program on Candida BSI was

implemented in 29 hospitals from 5 areas in Spain (population 7,026,030) from May 2010 to

April 2011

• 752 cases in 729 patients with yeast BSI were detected. 14 cases had two different species of yeasts, resulting in 766 isolates

• Annual incidences were: • 10.7 h/100,000 population (Barcelona

study 2002, 4.2/10,000, geo differences)

• 0.78/1,000 admissions• 1.2/10,000 patient-days

• 58.8% cases were men with median age of 63 y (range 0-103 y), with 13.3% less than 1 y old

• Inpatients comprised 89% of the cases (39.7% intensive care unit, 31.8% medical wards, 24% surgical wards and 4.3% others)

• Underlying conditions were: 37.9% malignancies, 5.9% transplant recipients, 5.5% neutropenic and 2.2% HIV infection

• 51.3% patients underwent surgery 3 months prior to candidemia, and 24.2% had received previous antifungal drugs. 76.3% cases had central venous catheter (CVC) (56.9% for parenteral nutrition)

• Candidemia was primary in 60% cases and secondary in 40% (31.3% catheter-related, 4.5% urologic source, 3.9% abdominal origin, and 0.3% others).

•Mortality: 37.7%

•Catheter removal in first 48 h: protective

•C. krusei and signs of severity: associated to mortality

Especie Species distribution

C. albicans 45%

C. parapsilosis 24.7%

C. tropicalis 6.3%

C. glabrata 13.5%

C. krusei 2%

C. guilliermondii 1.6%

C. lusitaniae 1.3%

Otras especies 5.6%

Species MADRID BARCELONA SEVILLA BILBAO

VALENCIA

C. albicans 50,8 45,9 35,3 35,3 41,0

C. parapsilosis

19,5 25,7 29,4 36,5 29,5

C. glabrata 14,9 15,6 10,3 8,2 12,8

C. tropicalis 6,4 4,6 13,2 3,5 5,1

C. krusei 1,5 ,9 4,4 3,5 1,3

CANDIPOP, preliminary results

CANDIPOP, preliminary results

EspecieResistencia a

fluconazolOtras

resistencias

C. albicans 2% R cruzada a AZ

C. parapsilosis 1%R cruzada a AZ,

EQUI

C. tropicalis 20% R cruzada a AZ

C. glabrata 33% R cruzada a AZ

C. krusei 100% R cruzada a AZ

C. guilliermondii

60% R cruzada a AZ

C. lusitaniae 20% R cruzada a AZ

Otras especies 33%R cruzada a AZ

y EQUI

En Europa, también se ha comunicado y llamado la atención sobre ese cambio epidemiológico20,21. La publicación de la European Confederation of Medical Mycology (ECMM) de 200620, analizaba el diferente papel de las distintas especies de Candida, dependiendo del tipo de paciente. El porcentaje más alto de C. albicans era el detectado en las candidemias en pacientes con infección VIH y el más bajo, el de los pacientes con patología maligna hematológica:

Especie de Candida y tipo pacienteEspecie de Candida y tipo paciente

23

Epidemiología y evolución de la candidemia en 2019 pacientes del registro PATH (Prospective Antifungal Therapy Alliance ). Datos recogidos entre Julio de 2004 y Marzo de 2008 en 23 Centros Hospitalarios de EE.UU.14

La mortalidad cruda a las 12 semanas más baja se dio en infectados con C. parapsilosis y la más elevada en los infectados con C. krusei. Los patrones de supervivencia para C. albicans, C. glabrata, C. tropicalis y otras especies, fueron similares.

Adaptado de Horn et al. Clin Infect Dis 2009; 48:1695

a Otras especies incluye Candida lusitaniae (17 casos), C.guillermondii (5 casos), C.dubliniensis (7 casos), y especies desconocidas de Candida (3 casos).

Estatus después de 12 semanas al diagnóstico de IFI

Todas (n = 2019)

Candida albicans (n = 921)

Candida glabrata (n = 525)

Candida parapsilosis

(n = 316)

Candida tropicalis (n = 163)

Candida krusei

(n = 51)

Vivo 704 (34.9) 306 (33.2) 189 (36.0) 124 (39.2) 50 (30.7) 17 (33.3)

Muerto 711 (35.2) 328 (35.6) 200 (38.1) 75 (23.7) 67 (41.1) 27 (52.9)

Desconocido 604 (29.9) 287 (31.2) 136 (25.9) 117 (37.0) 46 (28.2) 7 (13.7)

Tabla 3. Evolución a las 12 semanas, por especies de CandidaEspecies de Candida, nº (%) de pacientes

0

40

100

C g

labr

ata

C a

lbic

ans

80

60

20C

trop

ical

isC

par

apsi

losi

sC

kru

sei

J Infection 2004; 49: 317-323

Emerging Infectious Diseases Vol. 12, No. 10, 2006

ESPECIE CANDIDA Y MORTALIDADESPECIE CANDIDA Y MORTALIDAD

Alta Mortalidad

C. Glabrata

C. Krusei

C. Tropicalis

Alta Mortalidad

C. Glabrata

C. Krusei

C. Tropicalis

Baja Mortalidad

C. Parapsilopsis

Baja Mortalidad

C. Parapsilopsis

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

< 1 1,01-18 19-49 50-64 >65

C albicans

C parapsilosis

C glabrata

J Clin Microbiol 2002; 40: 3551-3557

INFECCION NOSOCOMIAL POR CANDIDADUCI POLIVALENTE CHUA

REVISION 2005-2012

51 aislamientos24 C. Albicans (47%)8 C. spp (16%)

19 C. no Albicans (37%)C. Glabrata (15,5%)C. Tropicalis (10%) C. Parapsilosis (8%)C. krusei (2%)C. lusitaneae (2%)

UCI POLIVALENTE CHUA2005-2012

INFECCION CANDIDA ASOCIADA USO DISPOSITIVO

46 Infección Urinaria Asociada a Sondaje Vesical (90%)C. Albicans (50%)

4 Candidemia por CVC (8%)C. Parapsilosis (50%)

1 Neumonía Asociada a Ventilación Mecánica (2%)C. spp (2%)

31

IFI por Candida. Factores de Riesgo

32

El conocimiento de los factores y variables que aumentan el riesgo de candidemia es clave para orientar el diagnóstico precoz y el tratamiento adecuado.

Los factores de riesgo de IFI en pacientes críticos pueden ser tanto del huésped (paciente), como de las intervenciones médicas a que es sometido. En los últimos años, estos factores de riesgo se han estudiado en multitud de análisis

tanto prospectivos como retrospectivos, en todo el mundo.

33

Factores de riesgo de candidiasis invasora, según Smith JA y Kauffman CA 1:

Factores del huésped

Extremos de edad Neutropenia Fallo renal Puntuación más elevada en el score APACHE II Trauma/quemaduras Perforación intestinal

Intervenciones médicas

Quimioterapia Diálisis Catéteres venosos centrales Uso de antibiótico. (El riesgo aumenta con cada antibiótico adicional) Nutrición parenteral Cirugía previa. (Especialmente, abdominal) Estancia en UCI > 7 días Sondas nasogástricas Supresión ácida gástrica

Colonización por Candida

34

Factores de riesgo que predisponen a los pacientes de UCI a infección

invasora por Candida, según Glöckner y Karthaus25.

Adaptado de Glöckner et al. Mycoses 2011; 54:420-433..

Tabla 1. Factores de riesgo descritos que predisponen a los pacientes de UCI a las infecciones invasivas por Candida

Factores del huésped Factores Yatrógenos

Neutropenia (especialmente >10 días) Tratamiento inmunosupresor (corticoides)

Colonización por Candida (ej. Índice de colonización >0.5)

Terapia con antibióticos de amplio espectro,

Pancreatitis necrosante Nutrición parenteral total

Perforación gastrointestinal Catéter venoso central

Insuficiencia renal aguda Ventilación mecánica

Sepsis bacteriana Cirugía Mayor (ej : resección tumor abdominal)

Enfermedad hematológica maligna Dehiscencia de anastomosis gastrointestinal

Índice APACHE II alto Quimioterapia antineoplásica

Diabetes mellitus Hemodiálisis

Mayor edad

35

Resultados del Proyecto EPCAN9: Estudio prospectivo, de cohortes, observacional y multicéntrico, realizado por el Grupo de Estudio de Enfermedades Infecciosas de la Sociedad Española de Medicina Intensiva, Crítica y Unidades Coronarias.

Objetivos: (a) Determinar la incidencia de infección y/o colonización fúngica en pacientes no neutropénicos de UCI

(b) identificar los factores epidemiológicos y clínicos que favorecen la infección por las diferentes especies de Candida.

Adaptado de León et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2009; 28:233

Colonización: presencia de una o mas cepas de Candida spp. en una o mas muestras no estériles: Exudados heridas o mucosas, orina, heces, aspirado traqueal o drenajes abdominales

•Colonización multifocal: aislamiento de levaduras en mas de una muestra no estéril•Colonización persistente: identificación de la misma especie de Candida spp. en el mismo foco en dos o mas aislamientos consecutivos. Conlleva mayor riesgo infección fúngica.

Muestras significativas: son aquellas muestras en que la identificación del hongo permite asegurar el diagnostico de infección:

•Sangre•Líquidos estériles: LCR, pleural, peritoneal, pericardico, artucular•Endoftalmitis: diagnostico endoftalmitis realizado por especialista en un paciente con factores de riesgo y clínica es diagnostico de candidiasis invasiva

Las muestras significativas se deben de obtener por un procedimiento estéril o intervención quirúrgica y además existir la sospecha clínica o radiológica de infección

La colonización multifocal por Candida spp es un factor de riesgo independiente de candidiasis invasiva

El 50-70% de los pacientes críticos se colonizan por Candida spp

No obstante, sólo el 5-20% de ellos desarrollan candidiasis invasiva

La mayoría de pacientes tienen aislamientos multifocales que preceden a la infección invasiva

Se ha demostrado que la colonización por Candida spp genotípicamente idéntica precede a la candidiasis invasiva

Eggimann P. Lancet Infect Dis 2003;3:685-02

Colonización por Candida como factor de riesgode candidemia

La colonización generalmente precede a la candidiasis invasiva

Unifocal colonization Multifocal colonization No colonization

97 episodios de candidiasis probada

León Gil C, et al. Crit Care Med 2006; 34. 730-737

No colonizacionC. Unifocal C. Multifocal

Lugar anatómtico de colonización y desarrollo de candidiasis invasiva

1.107 pacientes adultos críticos no neutropénico

León C. Crit Care Med 2009; 37: 1624-1633

182 pacientes críticos quirúrgicos

2851 cultivos de vigilancia tomados de 5 diferentes lugares anatómicos (orina, orofarínge, aspirado traqueal y gástrico y recto u ostomía)

Diferencias estadísticamete significativas en: Orina: (13.2% vs 2.8%, p = 0.02), Muestra respiratoria (8.0% vs 1.2%, p = 0.04) Ostomía/ recto (8.4% vs 0%, p = 0.01)

No desarrolló candidiasis invasiva ningún paciente con cultivo negativo en recto/ostomia o los pacientes con cultivos negativos de muestra respiratoria y orina.

Magill S. Diagn Microbiol Infect Dis. 2006; 55: 293-301.

Diseño de casos y controles 60 episodios de candidemia por C glabrata (56) y C

krusei (4). 68 episodios de candidemia por C albicans. 128 pacientes sin candidemia (grupo control)

El tratamiento previo vancomicina o piperacilina-tazobactam se mostró como un factor de riesgo independiente para aislamiento de Candida potencialmente R a fluconazol.

Antimicron Agent Chemother 2005; 49: 4455-4560

Determinan colonización del paciente

Alta valor predictivo negativo de candidiasis invasiva

Ayudan a tomar decisiones: Paciente con colonización múltiple + signos de

infección + factores de riesgo Especie de Cándida implicada en CI

Colonización Cándida

•Paciente ingresados UCI mas de 5-7 días es fundamental conocer el grado de colonización por Cándida.

•Focos a vigilar•Respiratorio•Urinario•Recto/Ostomia•Drenajes abdominales•Estomago•Piel•Orofaringe

•Tomar muestras tras la primera semana de ingreso y luego semanalmente

“Foro de debate en Enfermedad Fúngica Invasiva

(EFI): Focus en pacientes críticos y post-quirúrgicos

2011”

Aislamiento de Candida spp. en una muestra de drenaje abdominal. ¿Qué hacer?

•Aislamiento de cándida en liquido peritoneal se asocia a un peor pronostico•Peritonitis nosocomiales enfermos críticos

Peritonitis por Candida sppAislamiento de Candida spp. en una muestra

peritoneal obtenida, por medio de laparotomía o punción percutánea en pacientes con clínica asociada

y factores de riesgo como perforación de víscera abdominal, dehiscencia de una sutura intestinal con peritonitis, pancreatitis aguda grave o existencia de

un catéter para diálisis peritoneal

El aislamiento de Candida spp en drenajes abdominales no es

equivalente a la peritonitis por Candida spp

PROCEDENCIA CANDIDAD SPP EN DRENAJES ABDOMINALES

•Características clínicas pacientes:Shock cirugía APACHE II>17Perforación TGI superior Fracaso respiratorioATB 48 horas previas Perforación TGI superiorSexo femenino Peritonitis nosocomiales

•Realizar exploraciones radiológicas y/o quirúrgicas necesarias para buscar dehiscencia de sutura, necrosis intestinal, necrosis pancreática infectada etc.

•Valorar respuesta inflamatoria del paciente.

•Valorar los factores de riesgo del paciente de desarrollar infección candidiásica.

•Valorar si hay colonización candidiásica multifocal. El aislamiento del drenaje se contabilizara como un foco mas.

•Valoración Cándida Score.

•Microbiología: cultivo y métodos no basados en cultivos.

PACIENTES RIESGO PERITONITIS CANDIDIASICA

Revision of guidelines for the treatment of fungal infections in

critically ill patients

Pre-emptive Therapy:Candida sp. isolated from respiratory

secretions

Popula-tion

Intention

Intervention

SoR

QoE

Reference Comment

Any Cure Any antifungal

D IIu MeerssemanInt Care Med 2009

• No data from ICU populations

• Case series with haematological malignancy

Aislamiento Candida spp en secreciones respiratorias debe considerarse una colonización. Aun así es un marcador de gravedad que se asocia a un aumento de la estancia hospitalaria y aumento de mortalidad

20% población se aísla Cándida spp en secreciones bronquiales

50% si están en tratamiento antibiótico

20% población se aísla Cándida spp en secreciones bronquiales

50% si están en tratamiento antibiótico

Crit Care Med 2006; 34: 857-863

Seta caña tropicalis

DIAGNOSTICO

El diagnóstico de la infección por Cándida es complicado por diversas razones como:

Variabilidad e inespecificidad de manifestaciones clínicas:

Uno de cada cinco pacientes puede no tener fiebre.

En algunas series, sólo la mitad de los pacientes presentan leucocitosis.

La candidemia puede presentarse como una sepsis fulminante, indistinguible de una bacteriemia.

Candidemia no neutropenicos menor elevación PCT que en caso bacteriemia

La candidiasis invasora puede causar abscesos en muchos órganos, sin hemocultivos positivos.

Cuando aparecen lesiones cutáneas, lo hacen repentinamente y bajo diversas formas.

Puede presentarse endoftalmitis en forma de corio-retinitis, con o sin extensión al vítreo. (La afectación del vítreo es menos frecuente en la actualidad que hace algunas décadas).

Dificultad de diferenciación entre infección y colonización.

¿Existe alguna estrategia o herramienta diagnóstica simple y sensible? NO

¿Cuál es la prueba más convincente? Cultivo de Sangre o sitios estériles POSITIVO

Diagnostico certeza candidiasis invasiva no candidémica casi imposible

¿ Cuál es el hallazgo más común?

Paciente con Factores de Riesgo y Cultivos + en sitios NO estériles

1. Identificar pacientes con factores de riesgo 2. Uso de Scores3. Valorar respuesta inflamatoria sistémica4. Biomarcadores: Procalcitonina5. Cultivos de muestras clínicas

Hemocultivos Cultivos muestras clínicas Cultivos muestras vigilancia epidemiológica colonización

6. Determinaciones serológicas7. Fondo Ojo: endoftalmitis diagnosticada

especialista en paciente con FR y clínica sugestivas Candidiasis invasiva

HistologíaHistología

Hemocultivos +

Candida en lugares no estériles

1-3-ß-D-glucano

Proteína C reactiva (CRP),procalcitonina (PCT),

EspecificidadEspecificidad frecuencia de presentación

DIAGNOSTICO CONVENCIONAL

El diagnostico microbiológico convencional IFI se basa en el aislamiento e identificación de los hongos responsables.

•Recogida y transporte de muestras

•Examen microscópico

•Hemocultivos

•Cultivos

•Identificación hongos

RECOGIDA Y TRANSPORTE MUESTRAS

Tomadas en condiciones asepsia antes inicio tratamiento antifúngico

Muestras zonas activas de infección

Volumen suficiente. Mayor cantidad posible

Evitar empleo isópos. Preferible aspiración con jeringa o toma biopsias

Transporte laboratorio rápido < 2 horas. Si no posible conservar 4ºC

Biopsias: evitar desecación añadiendo pequeña cantidad solución salina estéril.

Evitar transporte condiciones de anaerobiosis

Indicar laboratorio necesidad de buscar crecimiento levaduras

EXAMEN MICROSCOPICO

Realizar siempre un examen microbiológico y microscópico

Examen microscópico: baja sensibilidad. Negativo no excluye infección

Especialmente indicado pacientes tratamiento antifúngico: puede haber microorganismos no viables

Basado empleo de colorantes que se unen pared fúngicaTinción GramTinción blanco de calcofluorTinción tinta china

Levaduras fácilmente observables. Hongos filamentosos se tiñen con mas dificultad

HEMOCULTIVOS

Mejor técnica diagnostico fungemías. Técnica referencia

Escasa sensibilidad global: 50%

Volumen de sangre no inferior 10 ml ni superior 30 ml (20 ml). Tres extracciones por episodios séptico (3 aerobios-3 anaerobios)

Sembrar 20 ml sangre: incrementos índice de recuperación de levaduras del 30% de utilizar 20 ml a utilizar 10 ml

Incubar al menos durante 7 días

No detecta precozmente infección: infección avanzada + periodo incubación

CULTIVO

Hongos no son exigentes

Posibilidad crecimiento muchos medios de cultivo

Practica diaria: medios de cultivos selectivos derivados del agar glucosado de Sabouraud suplementados con antibióticos

Crecimiento lento: deben incubarse mínimo de 4-6 semanas. Si sospecha histoplasmosis incubación 12 semanas.

No desechar ningún cultivo sin completar periodo de incubación

Si sospecha micosis sistémica con evidencia invasión órganos profundos, realizar biopsia tejido afecto. Estudio microbiológico e histológico

IDENTIFICACION

Deben de identificarse la especie de todas las cepas clínicas causantes de infección. No informe Cándida spp.

Identificación criterios morfológicos y bioquímicos

Solicitar antifungiogramaSegún importancia muestras: sangre, LCRSi fracaso terapéuticoTratamiento o profilaxis previa con azolesCándida no álbicans

TECNICAS ALTERNATIVAS CULTIVO

Incidencia aumento

Alta morbimortalidad

Diagnostico clínico difícil

Hemocultivos: baja sensibilidad. No detección precoz

Basadas en la detección de Ag o Ac o componentes fúngicos estructurales.

1. Manano-anti-manano2. 1-3 –B-D-glucano3. Ac antimicelio4. PCR tiempo real

MANANO-ANTIMANANO

1-3-B-D-GlucanoBG componente abundante plantas y pared celular hongos: cándida y aspergillus

No se encuentra en mamíferos, mayoría de bacterias o virus

Es un marcador panfúngico: completarse identificando el hongo causante

Se libera durante la infección

Interpretación resultados personal con experiencia. Laboratorios de referencia

Criterio microbiológico de infección probable

Se positiviza 10 días antes manifestaciones clínicas

1-3-B-D-Glucano

1-3-B-D-Glucano

AC anti-micelio

PCR tiempo real

Specimen

Test Considerations Remarks/Recommendations

Serum Mannan and Anti-Mannan

Other antibodies (such as Serion ELISA classic)

ß-D-Glucan

Septifast

In house PCR

• Combined detection

• Limited data for candidemia

• Not specific for Candida

• Limited data for candidemia

• No third party validation data available

RECOMMENDEDSerial determinations may be necessary. High NPV

No recommendation

RECOMMENDED (for Fungitell) No recommendation for other tests. Serial determinations are recommended (twice a week). High NPV. Not validated in children

No recommendation

No recommendation

1. Valorar respuesta inflamatoria sistémica2. Biomarcadores: Procalcitonina3. Identificar pacientes con factores de riesgo 4. Uso de Scores5. Cultivos de muestras clínicas

Hemocultivos Cultivos muestras clínicas Cultivos muestras vigilancia epidemiológica colonización

6. Determinaciones serológicas7. Fondo Ojo: endoftalmitis diagnosticada

especialista en paciente con FR y clínica sugestivasCandidiasis invasiva

SCORES

Colonización Sensib. Especif. VPP VPN

2 sitios 100 22 44 100

3 sitios 45 72 50 68

Í. Colonización 100 69 66 100

Í C. Corregido 100 100 100 100

Pittet D. Arch Surg 1994; 220: 751-758

I. Colonización: nº sitios colonizados por Candida/nº total de sitios testadosI. C. Corregido: IC x nº total con colonización pesada/nº total de sitios con Candida

80

Objetivo del estudio: obtener una puntuación (score) para decidir el tratamiento antifúngico temprano cuando se sospecha infección por Candida en pacientes críticos, no neutropénicos.

Diseño: análisis de los datos recogidos en la base de datos del proyecto EPCAN: estudio prospectivo, de cohortes, observacional, multicéntrico, de vigilancia de infección y colonización fúngica en pacientes de Unidades de Cuidados Intensivos (UCI).

Centros y pacientes: setenta y tres UCIs médico-qirúrgicas de setenta hospitales docentes españoles. En total, 1699 pacientes de > 18 años ingresados al menos 7 días, entre mayo de 1998 y enero de 1999.

Intervenciones: cultivos semanales de vigilancia de muestras urinarias, traqueales y gástricas. Los pacientes se clasificaron como no colonizados-no infectados (n = 719); colonización uni/multifocal por Candida (n = 833); infección por Candida demostrada (n = 97).

81

Al comparar los pacientes infectados con los colonizados por Candida, se encontraron diferencias estadísticamente significativas sólo para algunas variables, con las que se elabora el Candida score:

Adaptado de León et al. Crit Care Med 2006; 34:730

Los pacientes con un Candida score >2,5 tienen una probabilidad de tener una infección demostrada 7,75 veces superior a la de los pacientes con Candida score < 2,5

VariableCoefficient

(β)Standard

Error Wald X 2 p Value

Colonización multifocal por Candida spp. 1.112 .379 8.625 .003Cirugía al ingreso en UCI .997 .319 9.761 .002Sepsis severa 2.038 .314 42.014 .000Nutrición parenteral total .908 .389 5.451 .020Constante -4.916 .485 102.732 .000

UCI, Unidad de cuidados intensivos.

Tabla 4. Cálculo del Candida score:Variables seleccionadas en el modelo logístico de regresión.

Candida Score = .908 x (total parenteral nutrition ) + .997 x (surgery) + 1.112 (multifocal Candida species colonization) + 2.038 (severe sepsis). Candida score (redondeado) = 1 x (total

parentetal nutrition) + 1 x (surgery) + 1 (multifocal Candida species colonization) + 2 x (severe sepsis) Todas las variables se codificaron como sigue: Ausencia, 0, Presencia, 1

1107 pacientes incluidos215 no colonizados/infectados831 colonizados58 con infección por Candida spp

83

Objetivo del estudio: evaluar la utilidad del “Candida score” (CS) para discriminar entre colonización por especies de Candida y candidiasis invasora, en pacientes críticos no neutropénicos.

Diseño: estudio prospectivo, de cohorte, observacional.

Centros y pacientes: treinta y seis unidades de cuidados intensivos médico-quirúrgicas de España, Argentina y Francia. Total de 1107 pacientes adultos, ingresados al menos una semana, entre abril de 2006 y junio de 2007.

Adaptado de León et al. Crit Care Med 2009; 37:1624

31,192 Pacientes

Estancia en UCI >7d ías1,205 pacientes

Corta esperanza de vida(APACHEI I >35)

13 Pacientes

Recogida de datos inadecuada85 Pacientes

Población de estudio1,107 Pacientes

No colonizados ni inf ectados215 pacientes

Colonizaci ón por Candida spp.834 pacientes

I nf ección por Candida spp. probada58 pacientes

31,192 Pacientes

Estancia en UCI >7d ías1,205 pacientes

Corta esperanza de vida(APACHEI I >35)

13 Pacientes

Recogida de datos inadecuada85 Pacientes

Población de estudio1,107 Pacientes

No colonizados ni inf ectados215 pacientes

Colonizaci ón por Candida spp.834 pacientes

I nf ección por Candida spp. probada58 pacientes

84

Adaptado de León et al. Crit Care Med 2009; 37:1624

Tasas de candidiasis invasora en relación con Candida score:

En esta cohorte de pacientes no neutropénicos, colonizados por especies de Candida y con estancia mínima de 7 días en UCI … se evidencia la relevancia clínica de CS<3 vs. >3, para discriminar entre colonización e infección. Los hallazgos apoyan el interés de probar la utilización del CS para guiar el eventual comienzo de tratamiento empírico con antifúngicos.

Asociación lineal entre incremento de CS y desarrollo de CI (p Asociación lineal entre incremento de CS y desarrollo de CI (p 0.001) 0.001)

En pacientes con cirugía abdominal, un CS>3 y con cirugía abdominal la probabilidad de CI es del 30,3% vs 11,5% si no cirugía abdominal

86

Objetivo del estudio: Desarrollar una regla clínicamente relevante de predicción precoz de candidiasis invasora (CI) utilizando combinaciones de factores de riesgo conocidos, además de la colonización. La regla podría utilizarse en ensayos clínicos que investiguen profilaxis, terapia anticipada o tratamiento empírico.

Material y método: Revisión retrospectiva de historias clínicas de pacientes de > 19 años de edad, ingresados por más de 4 días en 12 UCI Médicas y/o Quirúrgicas de EE.UU. y Brasil, entre 2000 y 2002. Se recogió información de presencia/ausencia de factores de riesgo “clásicos” de candidemia desde 7 días antes hasta 3 días después del ingreso en la UCI. Con esta información se construyó y validó la regla de predicción.

Resultados: Se diagnosticaron 88 casos de CI (84 casos demostrados y 4 probables) entre el día 4 de hospitalización en UCI y el día 7después del alta de la UCI. (Tasa: 3,0%).

87

Tras una validación retrospectiva de variaciones/mejoras de la regla original, la regla queda finalmente así:

Pacientes con estancia mínima en UCI de 4 días

+ Ventilación mecánica al menos 48 h.

+

Tratamiento con antibacteriano días 1-3 de estancia en UCI.

+

Catéter venoso central días 1-3 de estancia en UCI.

+

Al menos uno de los siguientes factores de riesgo:

Cirugía mayor en los 7 días previos a ingreso en UCI.

Corticoides u otros inmunosupresores en los 7 días previos aingreso en UCI.

Pancreatitis en los 7 días previos a ingreso en UCI.

Nutrición parenteral días 1-3 de estancia en UCI.

88

Característica de la regla predictiva:

Esta regla se ha creado para ser utilizada en Investigación Clínica.

Adaptado de Ostrosky-Zeichner et al. Mycoses 2011; 54:46..

NMC Rule: (1.537 x BSAbx¤) + (0.873 x CVC¤) + (0.922 x TPN¤) + (0.402 x esteroidesΩ) + (0.879 x cirugía abdominal) + (0.039 x -Media de duración de estancia antes de ingreso en UCI)¤Días 1 to 3 en UCI. ΩDías -7 to 3 en UCI

Crit Care. 2011; 15(4):R198.Crit Care. 2011; 15(4):R198.

97 pacientes de UCI. Estancia > 5 días 16 IFI; 14 candidiasis invasiva

13 BG positivo, 10 con CS >3 y 7 con IC>0.5.

TRATAMIENTO

Profilaxis: administración de tratamiento para prevenir el desarrollo de la enfermedad

Tratamiento Anticipado: tratamiento antifúngico precoz mediante uso de marcadores clínicos, radiológicos o de laboratorio en un paciente con factores de riesgo antes de que aparezcan signos y síntomas de infecciónTratamiento antifúngico precoz administrado a pacientes colonizados por cándida y con factores de riesgo sin clínica de infección

Tratamiento empírico: tratamiento antifúngico administrado a pacientes con factores de riesgo y con clínica de infección

DEFINICIONES

Tomar muestras de vigilancia, una vez a la semana tras los primeros 7 días ingreso

97

Objetivos del estudio:

1. Identificar la prevalencia del retraso en el tratamiento antifúngico empírico de pacientes con candidemia hasta conocer los resultados de los hemocultivos.

2. Determinar si ese retraso influye en la evolución clínica de los pacientes.

Material y métodos: estudio retrospectivo de cohorte, realizado en un hospital universitario de 1200 camas, de EE.UU. Se analizó la mortalidad hospitalaria, pero también otros datos de evolución. Candidatos a participar en el estudio, eran todos los pacientes hospitalizados, con un hemocultivo positivo para Candida (n = 157).

98

La administración del tratamiento antimicrobiano adecuado pasadas 12 horas desde la extracción del primer hemocultivo positivo se asocia , al menos en análisis multivariante, con la mortalidad hospitalaria.

Adaptado de Morrell et al. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49:3640.

Fig. 1. Relación entre la mortalidad hospitalaria y el momento del inicio del tratamiento. El momento del inicio del tratamiento se consideró como el tiempo transcurrido desde la extracción de la muestra de sangre del primer cultivo positivo hasta el inicio del tratamiento antifúngico.

Por

cent

aje

de m

orta

lidad

hos

pita

laria

Retraso en el inicio del tratamiento antifúngico (horas)

0

5

10

15

20

25

30

35

< 12 12 -24 24 a 48 > 48

Estudio retrospectivo en pacientes con al menos un hemocultivo positivo a Candida y shock séptico, en un hospital terciario de 600 camas, de EE.UU., entre enero de 2003 y junio de 2007.

Adaptado de Patel et al. Amer J Therap 2009;16:508.

Un retraso en la administración de tratamiento antifúngico superior a 15 horas desde la extracción del hemocultivo que resultó positivo, se asoció a aumento de la mortalidad.

100

Objetivos del estudio:

1. Medir en pacientes oncológicos el tiempo transcurrido desde la recogida del hemocultivo (positivo) hasta el inicio de la terapia antifúngica. El tiempo se dividió en tres periodos:

“Incubación”: desde la toma de la muestra hasta la positivización del cultivo.

“Notificación”: desde la positivización del cultivo, hasta la notificación al médico a cargo del paciente.

“Iniciación de tratamiento antifúngico”: desde la notificación, hasta el inicio del tratamiento antifúngico.

2. Ver si existe asociación entre la duración de alguno(s) de estos periodos y la mortalidad.

101Adaptado de Taur et al. Antimicrob Agents Chemother 2010;54:184.

Resultados:

La mediana total del tiempo fue 43,2 h. (39,0-49,0 h. IC 95%):

Periodo de Incubación: 32,1 h. (27,9-34,8 h. I.C. 95%).

Periodo de Notificación: 0,3 h. (0,27-0,41 h. I.C. 95%).

Periodo de Iniciación de Tratamiento Antifúngico: 7,5 h. (4,2-9,8 h. I.C. 95%).

El periodo de incubación fue el único cuya duración se asoció como factor de riesgo independiente, a la mortalidad. La mortalidad hospitalaria aumenta 1,025 veces por cada hora adicional de periodo de incubación.

Comment:•Previous definitions described asymptomatic patients with a blood culture positive for candida. It has been debated whether such patients need antifungal treatment.•This is a very rare clinical situation, since usually a blood culture would be triggered by a clinical sign (e.g. fever)•Even surveillance blood cultures positive for candida should prompt immediate treatment.

Population Intention

Intervention

SoR QoE Reference

Candida isolated from one (peripheral blood or central line) blood culture defines candidaemia

Cure Antifungal treatment

A II De Pauw CID 2008Lecciones CID 1992Kullberg Lancet 2006

Candidaemia Cure Antifungal treatment

A III Bodey EJCMID 1992Edwards ICAAC 1982Groll J Infect 1996Kume Pathol Int 2003

Compound SoR

QoE

Reference Comment

Anidulafungin200/100

A I Reboli NEJM 2007 • Broad spectrum• Resistance rare• Fungicidal• Local epidemiology• C. parapsilosis, C. krusei• Safety profile• Less drug-drug interactions

than caspofungin

Caspofungin70/50

A I Mora-Duarte NEJM 2002Pappas CID 2007

• Largely as above

Micafungin100

A I Kuse Lancet 2007Pappas CID 2007

• Largely as above• Consider EMA warning label

Compound SoR

QoE

Reference Comment

Amphotericin B, deoxycholate, any dose

D I Ullmann CID 2006Bates CID 2001Anaissie CID 1996Rex NEJM 1994Philips EJCMID 1995Mora-Duarte NEJM 2002

Amphotericin B, liposomal

B I Kuse Lancet 2007Dupont Crit Care 2009

•Similar efficacy as micafungin•Higher toxicity than micafungin

Amphotericin B, lipid complex

C IIa Anaissie ICAAC 1995Ito CID 2005

Amphotericin B, colloidal dispersion

D IIu Noskin CID 1998 •Mostly immunocompromised patients (HCT, haem/onc or SOT) rather than ICU patients

HCT, haematopoietic stem cell transplantation; SOT, solid organ transplantation.

Compound SoR

QoE

Reference Comment

Fluconazole C I Anaissie CID 1996Rex NEJM 1994Rex CID 2003Philips EJCMID 1995Reboli NEJM 2007Tuil CCM 2003Abele-Horn Infect 1996Leroy CCM 2009Gafter-Gvili Mayo Clin Proc 2008

• Limited spectrum• Inferiority to anidulafungin

(especially in the subgroup with high APACHE scores),

• C. parapsilosis

Itraconazole D IIa Tuil CCM 2003 (abstract)

Posaconazole D III No reference found • PO only

Voriconazole B I Kullberg Lancet 2005Ostrosky EJCMID 2003Perfect CID 2003

• Limited spectrum compared to echinocandins

• Drug-drug interactions• IV in renal impairment• Need for TDM

TDM, Therapeutic drug monitoring.

Compound SoR

QoE

Reference Comment

Efungumab+

Lipid-associated amphotericin B

D II Pachl CID 2006

Amphotericin B deoxycholate

+Fluconazole

D I Rex CID 2003 Efficacious, but• Increased risk of toxicity in

ICU patients• No survival benefit

Amphotericin B deoxycholate

+5-fluorocytosine

D II Abele-Horn Infect 1996

other two-drug combinations

D III Leroy CCM 2009

Slide 107

PatientsAntifungal

treatmentDose Evidence

Less critically ill and no recent azole exposure

Fluconazole Loading dose 800 mg, then 400mg daily A-III

Moderately severe to severeorrecent azole exposure

Caspofungin

Micafungin

Anidulafungin

Loading dose 70 mg, the 50 mg daily

100 mg daily

Loading dose 200 mg, then 100 mg daily

A-III

A-III

A-III

With intolerance to or limited availability of other antifungals

AmB-d

LFAmB

0.5-1.0 mg/kg daily

3-5 mg daily

A-I

A-I

Adapted from Pappas PG, et al. Clin Infect Dis. 2009;48:503-535.

IDSA = Infectious Diseases Society of America; AmB-d = Amphotericin B deoxycholate; LFAmB = Lipid Formulation of Amphotericin B.

A-I = Good evidence to support a recommendation for or against use. Evidence from ≥1 properly randomized, controlled trial.A-III = Good evidence to support a recommendation for or against use. Evidence from opinions of respected authorities, based on clinical experience, descriptive studies, or reports of expert committees.

Initial therapy with an echinocandin or fluconazole is recommended for most patients (A-I)

23. Pappas PG, et al. Clinical Practice Guidelines for the Management of Candidiasis: 2009 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2009;48:503-535.

ESCMID 2011 IDSA 2009

Fluconazole CI AI

Voriconazole BI AI ( alternative agent)

Lip-AMB B-D I-II AI ( alternative agents)

D-AMB DI AI ( alternative agent)

Echinocandins AI AI (for moderatelysevere to severe illness and for

patients with recent azole exposure)

Empiric treatment (as for candidemia)

CIII BIII

Slide 11112. Guery BP, et al. Management of invasive candidiasis and candidemia in adult non-neutropenic intensive care unit patients: Part II. Treatment. Intensive Care Med. 2009;35:206–214.

Adapted from: Guery BP, et al. Intensive Care Med. 2009;35:206–214.LAmB = Liposomal Amphotericin B.

Suggested algorithm for the treatment ofdocumented invasive candidiasis (IC)

Blood culture Blood culture positive for positive for

yeast or empiric yeast or empiric therapy (CIII)therapy (CIII)

Blood culture Blood culture positive for positive for

yeast or empiric yeast or empiric therapy (CIII)therapy (CIII)

Start Start antifungal antifungal

therapytherapy(AII)

Start Start antifungal antifungal

therapytherapy(AII)

Strongly Strongly recommendedrecommended:

echinocandin (AI)

Strongly Strongly recommendedrecommended:

echinocandin (AI)

ModeratelyModerately recommended: recommended:

L-AMB or voriconazole (BI)

ModeratelyModerately recommended: recommended:

L-AMB or voriconazole (BI)

Marginally Marginally recommended:recommended: fluconazole or

ABLC (CI)

Marginally Marginally recommended:recommended: fluconazole or

ABLC (CI)

Not recommeded (D):Not recommeded (D):Conventional Amphotericin

BItraconazole

PosaconazoleCombination

Not recommeded (D):Not recommeded (D):Conventional Amphotericin

BItraconazole

PosaconazoleCombination

Cornely OA et al. 21st ECCMID, Milano 20011http://www.escmid.org/escmid_library/online_lecture_library/eccmid/21st_eccmid27th_icc_2011_milan/educational_workshops_2011 /

Tratamiento i.v. para todos los pacientes críticos con candidemia

Tratamiento precoz

Candidemia factor de riesgo para recibir tratamiento empírico inadecuado en pacientes críticos con sepsis

Practica diaria tratamiento antifungico se retrasa hasta la confirmación de la candidemia

Elevada mortalidad

Retirada catéteres

Realizar Ecocardiografía y fondo ojo

Tratamiento durante 14 días tras el ultimo hemocultivo positivo (cultivo diario)

Estudio retrospectivo 58 p con asilamiento Candida spp punta catéter (91% UCI). 20 tratamiento antifungico No diferencias mortalidad Analisis multivariante no beneficio tratamiento

Estudio retrospectivo 11% pacientes cultivo positivo punta cateter desarrollaron candidemia /CI con aumento mortalidad

No evidencia recomendar tratamiento antifungico si no hay candidemia. Valorar scores y/o técnicas alternativas cultivo

Candiduria 25% pacientes críticos con estancia > 7 días. Aumento mortalidad

8% candidurias desarrollan candidemia por la misma especie

Mayoría pacientes asilamiento cándida orina colonización

Retirada sonda vesical logra erradicación candiduria 40% casos

Fluconazol altas concentraciones orina. Anfotericina B liposomoal y equinocandinas bajas concentraciones

Recuento ufc/ml. <103no infección 103-104 repetir cultivo 105 infección

Candiduria sintomática tratamiento Candiduria asintomática

No tratamiento Alto riesgo CI tratamiento Manipulación u obstrucción tratamiento

Retirada sonda vesical

No irrigaciones vesicales

C. Albicans Fluconazol C Glabrata Fluconazol dosis altas C. kruseii Anfotericina B .

Caspofungina

LO QUE NO MATA

ENGORDA