IDP por defecto en el número y/o función fagocítica

V Curs d’Immunodeficiències Primàries per a residents

Andrea Martín NaldaUnidad de Patología Infecciosa e Inmunodeficiencias de Pediatría. HMI Vall d'Hebrón

27 Abril 2015

Type of Defect & Frequency of PID in EUROPE 2012-2013

10,2%8,2%

2013 2014

2013 2014

¿Donde se originan los neutrófilos?¿Cómo funcionan?

Médula ósea

-Se originan aproximadamente 1011

neutrofilos cada día (durante las infecciones se acelera esta

producción)

-La maduración de la serie mieloide se produce gracias a “stem cellfactor”, IL-3 ,G-CSF y GM-CSF

Mieloblasto

Promielocito

Metamielocito

Mielocito

Neutrofilocon banda

Neutrofilosegmentado

Neutrofilomaduro

2 semanas

¿Donde se originan los neutrófilos?¿Cómo funcionan?

Sangre periférica-

- Son los leucocitos mas abundantes de sangre periférica

-Vida media aproximada en torrente sanguíneo = 6-8 horas

-Diferentes pasos para la salida del neutrófilo a los tejidos

-Vida media aproximada en tejidos = 1 o 2 días

¿Cuándo sospechar un déficit fagocitico?

• Infecciones de tejidos blandos que requieren a menudo drenaje quirúrgico

• Infección periodontal grave

• Infecciones anorectales de repetición

• Infección por ciertos microorganismos

¿Qué clasificación utilizamos?

www.esid.org

18 entidades !!

Alteración en la diferenciación

Alteración en la función

Alteración en la migración y función del citoesqueleto

Alteración en la cadena respiratoria

Alteración en la señalización TLR

Alteración en la función oxidativa

Alteración en la función no oxidativa

Disminución del número: NEUTROPENIA

Alteración en la síntesis-secreción granulos

• Neutropenia: -leve 1000-1500 - moderada 500-1000- grave < 500

• La mayoria de causas son secundarias y transitorias:

. Inmune: aloanticuerpos maternos (puede tardar en recuperarse

bastante tiempo; hasta 3 años) o autoanticuerpos. Infecciosa: CMV, VEB, parvovirus,VHS 6,7,8…. Secundaria a medicamentos:

Alteración en la diferenciación

También se considera defecto de la función

Principalmente defectos en autoinmunidad y

disregulación (HLH)

Shwachman-Diamond Syndrome

Neutropenia congénita grave

• Inicio clinica a edades tempranas (< 1 año) : infecciones bacterianas de

repetición, aftas bucales, onfalitis,abscesos cutáneos

• Neutropenia persistente. AMO: stop a nivel promielocito

• AD, AR, ligado a X, formas esporádicas

• Mutaciones gen ELA2 o ELANE (56% pacientes) (AD), HAX1 = neutropenia de

Kostmann (18% pacientes) (AR), WASP, G6PC3, GFI1. ¡29% sin mutación!

• Tratamiento : G-CSF (posible mielodisplasia). En casos refractarios: TPH

Neutropenia cíclica

• Clinica: episodios de fiebre + aftas bucales e infecciones bacterianas cada 3 semanas de manera periodica (fase de neutropenia que dura de 3-6 dias).

• Diagnóstico: periodicidad de la neutropenia (cada 21 dias). Si se realiza AMO en la fase de neutropenia encontramos: stop a nivel promielocito-mielocito

• Casos esporadicos o AD, (gen ELA2 o ELANE)

• Tratamiento : G-CSF al inicio de la fase de neutropenia. Otras pautas proponen G-CSF de manera continua 3 dias a la semana

• Posible evolución a neutropenia crónica

Neutropenia ligada al cromosoma X • El diagnostico suele ser tardio ya que las infecciones son leves

• Neutropenia moderada-grave + infecciones recurrentes y en ocasiones mielodisplasia

• Caracteristico: monocitopenia y disminución de células NK

• Mutación en el gen WAS (el mismo que codifica la proteina WASp y origina el Sd Wiskott-Aldrich). Polimerización de la actina defectuosa y defectos de adhesión, migración…

• Tto: profilasis antibiótica y G-CSF reservado para los cuadros infecciosos agudos (riesgo mielodisplasia)

Shwachman-diamond syndrome

• Fallo medular: lo mas frecuente es la neutropenia pero tambien trombocitopenia y anemia

• Otros signos-sintomas: insuficiència pancreàtica exocrinaalteraciones óseas (condrodisplasias metafisarias)retraso ponderalalteración hepáticaposible alteración neurológica

• Posible evolución a mielodisplasia y leucemia

• Herencia AR. Mutación gen SBDS

• Tratamiento: control hematológico. TPH

También presentan alteración en la movilidad, migración, quimiotaxis

• IDP grave y muy infrecuente que asocia neutropenia + defecto celular T y otras manifestaciones:

Hipopigmentación oculocutánea FotofobiaNistagmus Alteración neurológicaPosible hemofagocitosis

• Patogenia: alteración en una proteina reguladora lisosomal y se produce alteración en la formación de granulos , lisosomas

• Dx: visualizacíón del pelo a microscopia electrónica e inclusiones PAS positivas gigantes en el citoplasma de leucocitos

• Mecanismo de la neutropenia no muy bien conocido

Chediak-Higashi

Déficit específico de granulocitos (SGD)

Déficit de mieloperoxidasa

Déficit de Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa

Herencia Parece que AR AR (17q23)

Etiologia Defecto quimiotáctico y microbicida independiente de

la cadena oxidativa

Déficit de la enzima MPOen neutrófilos importante

para la reacción oxidativa

Defecto de la cadena oxidativa (esta enzima es

necesaria para reducir NADP+ a NADPH)

Periodicidad No No No

Clínica Infecciones cutáneas y respiratorias

(S.aureus,Pseudomonasaeruginosa). Déficit en la

formación de pus

Asintomaticos (95%). Si aparece clinica:

Candidiasis recurrente (sobre todo si diabetes

asociada)

Hemolisis y susceptibilidad a infecciones (similares a

pacientes con EGC) pero en principio solo si la actividad está bastante disminuida ( <

5%)

Diagnóstico Anomalia en la morfologia de granulocitos y ausencia de

gránulos específicos. Déficit de transcobalamina y lactoferrina en suero.

Confirmación con mutacióngen CEBPε

Déficit enzimático detectado con solución

benzidina +peróxido hidrógeno o con citometriade flujo.Confirmación con mutación en el gen MPO

Estudio actividad enzimática a nivel eritrocitario y del

neutrófilo

Tratamiento Profilaxis antibiótica Profilaxis antifúngica (en pacientes con diabetes)

Profilaxis antibiótica y antifúngica

ALTERACIÓN EN LA FUNCIÓN

También se considera defecto de la inmunidad innata (Clasificación ESID)

Defects with susceptibility to mycobacterial

infection (MSMD)

También se consideran defectos de la inmunidad innata (Clasificación ESID)

Déficit GATA

CASO CLINICO 1

CASO CLINICO 1

¡ Meningitis por S.aureus al mes de

vida !

Enfermedad granulomatosa

Crónica(EGC)

Enfermedad granulomatosa crónica

• Alteración de la capacidad oxidativa de granulocitos ( NADPH oxidasa)

Enfermedad granulomatosa crónica

• Incapacidad para eliminar ciertos gérmenes

• 60-70% ligado a X (gen CYBB)

• Pueden afectarse mujeres (formas AR)

• Incidencia 1: 200.000

• Adenitis bacteriana grave, abscesos (hepático…),osteomielitis, colitis...

• Diagnóstico: test oxidación (citometría de flujo)

Staphylococcus aureusBurkholderia (Pseudomonas) cepaciaSerratia marcescensNocardia sppSalmonella sppAspergillusCandidaActinomycesGranulibacter bethesdensisLeishmania

Actinomyces (Europa y EEUU)

Granulibacter bethesdensis(EEUU, Sudamerica,España)

Tratamiento prolongado (1-2 años) : ceftriaxona + cirugía

Colitis• Clinica similar a una EII (retraso ponderal, hipoalbuminemia, diarrea…)

• Dx: AP (colonoscopia). A veces dificil de interpretar

• Monitorizar: calprotectina fecal!!

• Utilidad de PET-TC en control colitis.

• Tto: SulfasalazinaCorticoides orales (prednisolona) *AzatioprinaInfliximabTalidomida (en casos muy graves)

* Itraconazole increased steroids levels”. (cambiar a voriconazol si se van a dar mucho tiempo). BMC notes 2009. Pharmacol toxicol 2009

1 - Estudio control normal

2 - Ausencia de capacidad oxidativa. DIAGNOSTICO EGC.

3 – Dos poblaciones de neutrófilos con distinta capacidad oxidativa : PORTADORAS DE LA FORMA LX

Dx: test de oxidación (estudio de la capacidad oxidativamediante CMF y DHR )

Trimetoprim/sulfametoxazol – 1990(1)

• Activa frente a bacterias Gram- (Serratia y Burkholderia spp) y Staphylococcus• Disminución demostrada de infecciones bacterianas graves y días de hospitalización.• Minima afectación de la flora bacteriana intestinal

(1) Margolis et al. Trimethroprim/sulfamethoxazole prophylaxis in the manegement of chronic granulomatous disease.J Infec Dis.1990:162:723-6

Itraconazol(2)

• Actividad frente a Aspergillus spp• Muy efectivo para prevenir infecciones superficiales y profundas por hongos(2) Itraconazole to Prevent Fungal Infecions in Chronic Granulomatous Disease. Gallin et al. N Engl J Med.2003;384:2416-22

Interferon - gamma (IFNg)(3)

• Controversia en su utilización:

• EuropaSe usa como profilaxis en casos seleccionados (UK 35% de los pacientes)(4)

• Estados UnidosSe prescribe de manera universal (USA 79% de los pacientes)

(3) Seger, RA. Modern management of chronic granulomatous disease. British J Haematol. 2008;140:255-266

(4) Jones et al. Chronic granulomatous disease in the United Kingdom and Ireland: a comprehensive national patient-based registry. Clin and Exp Immunol. 2008;152:211-218

EGC: tratamiento-profilaxis

Aumenta la expresión de citocromob incrementando la producción de O2 y de la

actividad bactericida de neutrofilos y monocitos

INDICACIONES (3)

Paciente bajo riesgo (ausencia de proceso infeccioso/inflamatorio

activo)

Paciente alto riesgo(proceso infeccioso/inflamatorio

activo)³ 1infección grave en el pasado Proceso infeccioso incurable

Enfermedad granulomatosa grave con disfunción orgánica

Enfermedad granulomatosadependiente o refractaria a corticoides

No disponibilidad de tratamiento médicoadecuado (infecciones...)

Imposibilidad de mantener profilaxisantibiótica-antifúngica

(3) Seger, RA. Modern management of chronic granulomatous disease. British J Haematol. 2008;140:255-266

EGC: tratamiento curativo (TPH)

• Curación de los fenómenos inflamatorios (colitis..)y recuperación de peso y talla.

• Mejoría de la función respiratoria (“Recovery from chronic lung inflammation afterTPH”).

• Acondicionamientos de intensidad reducida: “LOW DOSE BUSULFAN FULL DOSE FLUDARABINE (replacing cyclophosphamide)/ BASED RIC IN PEDIATRIC AND ADULT PATIENTS WITH CGD”(Güngorg et al. Pendiente publicación)

EGC: tratamiento curativo (TPH)

RIC: se minimiza GvHDpoco tiempo de aplasiamenor toxicidad (se preservala fertilidad

No suele precisar Tx PMN’s

-TPH electivo en EGC si donante compatible

-Realizar en centros con experiencia

-Utilidad de transfusiones de neutrófilos durante TPH en casos con infecciones importantes

-¿Trasplantaria a un paciente con EGC asintomáticocon un DNE compatible de forma electiva?:

SI

CASO CLINICO 2

CASO CLINICO 2

• Paciente varón de 3 meses que ingresa por fiebre de 1 mes de evolución y úlcera a nivel sacro (ausencia pus)

• ANTECEDENTES FAMILIARES: Consanguinidad padres (primer grado). Otro hermano de 3 años sano

• ANTECEDENTES PERSONALES:Múltiples infecciones desde los pocos días de vida. Retraso en la caida del cordón (> 4 semanas), dudosa onfalitis.Una neumonia, Varias otitis

CASO CLINICO

• EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS:- AG: leucocitosis (39.900) con neutrofilia del 68%- Inmunoglobulinas: elevadas- HC y exudado herida: Staphylococcus aureus- Test oxidación: normal- CV HIV: negativa

¿DIAGNÓSTICO?

LAD I (déficit CD18) (el estudio funcional se hace por citometria de flujo para ver expresión de CD18 ). Luego se

estudiaría la mutación

• Enfermedades AR

• Déficit neutrofílico para migrar hacia los sitios de infección/inflamación.

• Diferentes tipos : LAD I (mas frecuente), LAD II y LAD III

• Tratamiento exitoso con TPH

• Terapia génica en estudio

Onfalitis en paciente con déficit tipo LAD I

Déficit de adhesión leucocitaria (LAD)

Tipo Defecto molecular Clínica

LAD I Déficit cadena común de las beta 2 integrinas (CD18)

Infecciones recurrentes cutáneas(S.aureus,bacilos gram negativos) déficit en la formación de pus y dificultad para la cicatrización; retrasoen la caída del cordón, onfalitis,periodontitis recurrente

LAD II Ausencia de glicanos fucosilados en la pared celular: déficit de la proteinaSialyl lewis X

Infecciones recurrentes, retraso mental, fenotipo peculiar, Bombay blood fenotipo.

LAD III Alteración en la activación de integrinas en respuesta a citoquinas

Infecciones recurrentes, predisposición al sangrado

Déficit de adhesión leucocitaria (LAD)

WHIM

• Herencia AD. Mutación gen CXCR4

• Infecciones antes de los 3 años y las verrugas por encima de los 5 años

• Frecuente asociación de linfopenia y disminución de linf B

• Tratamiento : GGIV, G-CSF, profilaxis antibiótica, laser para las verrugas . Posibilidad de malignización!!

Warts (VPH)Hypogammaglobulinemia

Myelokathexis

Infections Hiperplasia granulocíticaen médula ósea sin stop

madurativo con retención de estos neutrofilos maduros

Déficit Rac2 (¿o LAD tipo IV?

Clínica similar a LAD (infecciones bacterianas graves, neutrofilia,

ausencia de pus..)

Diagnóstico: mutación gen RAC2

Tratamiento : TPH

CASO CLINICO 3

CASO CLINICO 3• Niña de 6 años que ingresa para completar estudio por bacteriemia recurrente por

Salmonella spp

• ANTECEDENTES FAMILIARESNo ConsanguinidadHermana de 8 años con antecedente de purpura de Scholeich-Henoch

• ANTEDECEDENTES PERSONALES- Estancamiento de peso y talla desde los 2 años de edad- Octubre de 2009 (4 años) estudio de adenopatias laterocervicales excluyendo proceso linfoproliferativo maligno (se asoció a VEB)

- Enero de 2010 ingresa para estudio por deposiciones líquidas, fiebre, perdida de peso. Reactantes de fase aguda elevados + calprotectina fecal elevada. Biopsia compatible con EII tipo Crohn. Inicia tratamiento

- Febrero 2010: Bacteriemia por Salmonella spp (+ fistula colonica)- Abril 2010: coprocultivo positivo a Salmonella enteritidis. HC negativo- Septiembre 2010: coprocultivo y HC positivo a Salmonella enteritidis- Octubre 2010: sepsis por Salmonella spp

¿Qué estudios realizaríais para descartar un déficit inmunitario?

1. Hay que descartar una infección por VIH2. Ante la sospecha de un déficit de fagocitosis,

realizar un test de oxidación.3. Hay que estudiar la función micobactericida4. Todas serían opciones correctas

CASO CLINICO 3

¿Qué estudios realizaríais para descartar un déficit inmunitario?

1. Hay que descartar una infección por VIH2. Ante la sospecha de un déficit de fagocitosis,

realizar un test de oxidación.3. Hay que estudiar la función micobactericida4. Todas serían opciones correctas

CASO CLINICO 3

VIHEGC

Alteración vía INF gamma-IL12

Infección recurrente por Salmonella

célula dendrítica

IL-12

IL-23p35p40

célula dendrítica

linfocito T / NK

IL-12

IL-23p35p40

IL-12R TYK-2

JAK2

INF-g

célula dendrítica

linfocito T / NK

IL-12

IL-23p35p40

IL-12R TYK-2

JAK2

INF-g

INFGR

STAT1

IRF8

CASO CLINICO 3• ESTUDIOS REALIZADOS• Ig G 1451 mg/dl, Ig A 70 mg/dl, Ig M 170 mg/dl• Inmunofenotipo linfocitario: Linfocitos totales 1700, linfocitos T 71 % (1207/mm3), linfocitos T CD4

748/mm3, linfocitos T CD8 442/mm3, linfocitos B 476/mm3, • Test oxidación : normal• VIH negativo

CASO CLINICO 3

• Entidades que también se clasifican en el déficit inmunidad innata

• Es primordial entender la importancia de la interacción IFN-gamma e IL12 para controlar

las infecciones por micobacterias y otros microorganismos intracelulares

Enfermedades relacionadas con una producción defectuosa de IFN-gamma (MSMD)

Varios defectos genéticos que originan estas entidades:

IFNG1IFNGR2

IL-12RB1 (+ frec: 40%)IL12BSTAT1NEMO

• Inicio infecciones: media edad 2,5 años (en algunos pacientes puede ser >10-15 años)

• Tipo infecciones: micobacterias 55% (ppal BGCosis)(revisando historias micobacteria + Salmonella 30%de 130 pacientes) Salmonella 15%

TBC grave (extrapulmonar, paraespinal..)Otras: Candida (24%), toxoplasma, Leihsmania, brucela, ..

• Gravedad: salmonella < BCGosis < micobacteriosis diseminada

• Tratamiento: antibiotico prolongado durante las infecciones + IFN gamma. Valorar TPH según la gravedad

Sobre todo recordar esta entidad en infecciones recurrentes por

Salmonella

Enfermedades relacionadas con una producción defectuosa de IFN-gamma (MSMD)

elegir tratamiento según...

producción de IFN-g

respuesta a IFN-g

IL12B IL12RBIKBKG

IRF8 ISG15CYBB

IFNGR1IFNGR2

INF-g TPH

Defectos parciales

+ Antibióticos de manera prolongada

Consejos generales para el manejo de estas entidades

• Se debe insistir en el diagnostico microbiologico

• Tratamiento antibiotico prolongado

• Necesidad de cirugía frecuente

• Necesidad de profilaxis en algunas ocasiones

• Diferentes tratamientos curativos: TPH, terapia génica

• Cuidado con ciertas vacunas

VACUNAS

Gracias por vuestra atención