IDENTIFICACIÓN DEL MEDICAMENTO Y AUTORES DEL...

AGENCIA VALENCIANA DE LA SALUD DG de Farmacia y Productos Sanitarios

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IDENTIFICACIÓN DEL MEDICAMENTO Y AUTORES DEL INFORM E

− Medicamento o grupo: nuevos anticoagulantes orales (dabigatrán etexilato, apixabán y

rivaroxabán).

− Indicación clínica: prevención de episodios tromboembólicos venosos en pacientes

adultos sometidos a cirugía programada de reemplazo total de cadera o rodilla.

− Autores / Revisores: Mª de los Ángeles Pena Pardo, Pedro Zapater Hernández, Ana

María Peiró Peiró y José Francisco Horga de la Parte. Unidad de Farmacología Clínica.

Hospital General Universitario de Alicante.

− Declaración Conflicto de Intereses de los autores: los autores declaran la ausencia de

conflictos de interés.


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DESCRIPCIÓN DE LOS MEDICAMENTOS (medicamentos, meca nismo de acción,

indicaciones clínicas, posología, forma de preparac ión y administración)

Medicamentos:

Nombre genérico: Dabigatrán etexilato1

Rivaroxabán2

Apixabán3

Nombre comercial: PRADAXA XARELTO ELIQUIS

Laboratorio: Boehringer Ingelheim International GmbH

Bayer Schering Pharma AG Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG

Grupo terapéutico: B01AE07 ANTITROMBÓTICOS: inhibidores directos de la trombina

B01AX06 ANTITROMBÓTICOS: inhibidores directos del factor Xa

B01AF (provisional en AEMPS) ANTITROMBÓTICOS: inhibidores directos del factor Xa

Vía de administración: oral oral oral

Tipo de dispensación: sujeto a prescripción médica o “con receta”

sujeto a prescripción médica o “con receta”

sujeto a prescripción médica o “con receta”

Vía de registro: procedimiento centralizado procedimiento centralizado procedimiento centralizado

Mecanismo de acción: inhibidor directo, competitivo y reversible de la trombina (factor IIa) circulante libre, la trombina unida a fibrina y la trombina implicada en la agregación plaquetaria.

inhibidor directo y selectivo del factor Xa

inhibidor directo y selectivo del factor Xa

Indicación (dosis)

Cirugía electiva de reemplazo total de rodilla programada

Dosis diaria: 220 mg/día Inicio de tratamiento en 1-4 horas tras cirugía con una cápsula (110 mg) para continuar con 2 cápsulas (220 mg) una vez al día durante 10 días.

Dosis diaria: 10 mg en una toma. Inicio de tratamiento en 6-10 horas tras la cirugía. Se recomienda una duración de tratamiento de 2 semanas

Dosis diaria: 5 mg (2,5 mg dos veces al día por vía oral). Inicio de tratamiento en 12-24 horas tras la cirugía. Duración recomendada del tratamiento de 10 a 14 días.

Cirugía electiva de reemplazo total de cadera programada

Dosis diaria: 220 mg Inicio de tratamiento en 1-4 horas tras cirugía con una cápsula (110 mg) para continuar con 2 cápsulas (220 mg) una vez al día durante 28-35 días.

Dosis diaria: 10 mg (una toma diaria). Inicio de tratamiento en 6-10 horas tras la cirugía. Se recomienda una duración de tratamiento de 5 semanas

Dosis diaria: 5 mg (2,5 mg dos veces al día por vía oral). Inicio de tratamiento en 12-24 horas tras la cirugía. Duración recomendada del tratamiento de 32 a 38 días.


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Farmacocinética:

A continuación se muestran las características farmacocinéticas comparativas de los tres

fármacos evaluados:

Parámetro farmacocinético Dabigatrán etexilato1

Rivaroxabán2

Apixabán3

Biodisponibilidad (%) La biodisponibilidad absoluta del dabigatrán etexilato es del 3-7% dependiente del pH (aumenta un 75% si la cápsula se rompe o abre)

>80 50

Profármaco Sí No No

Metabolito activo Dabigatrán -- –

Tmax 0,5-2 horas

6 horas en post-operatorio

4 horas con alimentos

2-4 horas 3-4 horas

Efecto de la comida rica en grasa No cambia la biodisponibilidad. Retrasa

unas 2 horas la Tmax.

Fármaco aclarado por vía renal (%) 85 66 25

Unión a proteínas plasmáticas (%) 35 >90 87

Vida media de eliminación (horas) 10-11

IR leve ~15

IR moderada ~18

Diálisis elimina el 61-68% del dabigatrán sistémico

7-11 horas

9-13 horas (ancianos)

12 horas

Volumen de distribución 60-70 litros 50 litros 21 litros

Metabolismo Dabigatrán etexilato se convierte rápidamente a dabigatrán (forma activa) mediante hidrólisis por esterasas

Hepático por CYP3A4, 2J2

Hepático por CYP3A4

Otros Dabigatrán etexilato es un sustrato de la gp-P

sustrato de gp-P y BCRP (in vitro)

sustrato de gp-P y BCRP

Tmax = tiempo hasta alcanzar la máxima concentración; gp-P = glicoproteína-P; BCRP = proteína de resistencia al cáncer de mama


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OTROS MEDICAMENTOS CON LA MISMA INDICACIÓN :

En la actualidad la profilaxis primaria de los episodios tromboembólicos venosos en

pacientes adultos sometidos a cirugía programada de reemplazo total de cadera o de

rodilla se lleva a cabo básicamente con los siguientes fármacos según las

recomendaciones de consenso de 2007 en profilaxis tromboembólica de la SECOT-

SEDAR4:

SITUACIÓN TIPO DE PROFILAXIS DOSIS VIA DURACIÓN

Prótesis total

de cadera

Fondaparinux

Heparinas de Bajo Peso Molecular (HBPM)

Heparina No Fraccionada o HNF (TTPA 1,2-1,5)

Hirudina recombinante

Bomba venosa plantar

2,5 mg/día

>3.400 UI antiXa/día

>3.500 UI/8 h

15 mg/12 h

SC

SC

SC

SC

4 semanas

6 semanas

6 semanas

6 semanas

Prótesis total

de rodilla

Fondaparinux

HBPM

Bomba venosa plantar

2,5 mg/día

>3.400 UI antiXa/día

SC

SC

4 semanas

6 semanas

SC = vía subcutánea. TTPA = Tiempo de Tromboplastina Parcial Activado.


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EVALUACIÓN DE LA EFICACIA:

Prevención del tromboembolismo venoso (TEV) en paci entes adultos sometidos a

cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla

En la siguiente tabla se muestran los ensayos clínicos fase III llevados a cabo a efectos

de evaluar la eficacia y seguridad y apoyar la autorización de comercialización por parte

de las agencias reguladoras de tres nuevos anticoagulantes orales en la indicación de

prevención del TEV:

FARMACO INDICACIÓN ACRÓNIMO DEL

ESTUDIO

CÓDIGO DE REGISTRO

ClinicalTrials.gov (FDA)

COMPARADOR ACTIVO

Comentarios

RE-NOVATE NCT00168818 enoxaparina RE-NOVATE II NCT00657150 enoxaparina RE-MODEL NCT00168805

Prevención primaria: Ortopédica

RE-MOBILIZE NCT00152971 RE-MEDY NCT00329238 warfarina

3-6 meses

DABIGATRÁN ETEXILATO (PRADAXA)

Prevención secundaria a largo plazo --- NCT00558259 warfarina

6-18 meses No se dispone de resultados.

ADVANCE 1 NCT00371683 enoxaparina ADVANCE 2 NCT00452530 enoxaparina


ADVANCE 3 NCT00423319 enoxaparina Prevención primaria: Médica

ADOPT NCT00457002 enoxaparina

APIXABÁN (ELIQUIS)

Prevención secundaria a largo plazo

AMPLIFY-Ext AMPLIFY

NCT00633893 NCT00643201

placebo placebo, enoxaparina, warfarina

En fase de reclutamiento. En fase de reclutamiento.

RECORD I NCT00329628 enoxaparina

RECORD II NCT00332020 enoxaparina

RECORD III NCT00361894 enoxaparina


RECORD IV NCT00362232 enoxaparina

Médica: Prevención primaria

MAGELLAN NCT00571649 enoxaparina

EINSTEIN NCT00440193 enoxaparina + warfarina acenocumarol

RIVAROXABÁN (XARELTO)

Prevención secundaria a largo plazo

EINSTEIN-Ext NCT00439725 placebo

Prevención ortopédica: en pacientes sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla

RE-NOVATE (Extended Thromboembolism Prevention After Hip Surgery); RE-MODEL (Thromboembolism Prevention After Knee Surgery); ADVANCE (Apixabán Dose Orally vs. Anticoagulation with Enoxaparin); RECORD (Regulation of Coagulation in Orthopedic Surgery to Prevent Deep Venous Thromboembolism and Pulmonar Embolism); MAGELLAN (Multicenter, randomized, parallel Group hospitalized acutely ill medical patients comparing rivaroxabán with enoxaparin)


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A continuación se resumen las características principales de los ensayos clínicos de

dabigatrán en la prevención primaria ortopédica:

DABIGATRÁN ETEXILATO

Ensayo clínico (N)

Prevención primaria

RE-NOVATE (3.463)5

[RE-NOVATE II (2.013 )6]

RE-MODEL (2.076)7

RE-MOBILIZE (2.596)8

Fármaco en estudio Dosis

Dabigatrán 220/150 mg/día, oral [Dabigatrán 220 mg/día, oral]

Dabigatrán 220/150 mg/día, oral

Dabigatrán 220/150 mg/día, oral

Fármaco comparador Dosis

Enoxaparina 40 mg/día, SC


Enoxaparina 30 mg/12 h, SC

(régimen americano)

Diseño EC, R, DC, DD, de grupos paralelos no inferioridad

EC, R, DC, DD, de grupos paralelos

no inferioridad


no inferioridad

Características de los pacientes del estudio

Criterios de inclusión

Pacientes > 18 años, > 40 kg de peso, sometidos a artroplastia total electiva unilateral de cadera.

Pacientes > 18 años, sometidos a artroplastia total electiva de rodilla.

Pacientes > 18 años, sometidos a artroplastia total electiva de rodilla unilateral.

Criterios de exclusión

Antecedentes o riesgo elevado de hemorragia, alergia o contraindicaciones para los fármacos del ensayo, insuficiencia renal grave, enfermedad hepática o cardiovascular relevantes.



Análisis estadístico

Por ITTm Por ITT Por ITT

Variable primaria de eficacia:

tromboembolismos venosos totales + todas las causas de muerte



Variable primaria de seguridad:

Hemorragias Hemorragias Hemorragias

EC = ensayo clínico, R = randomizado (aleatorizado), A = abierto, DC = doble ciego, DD = double dummy (doble simulación). RR = Riesgo Relativo, RAR = Reducción Absoluta del Riesgo o diferencias de riesgo o riesgo atribuible. NNT = Número de pacientes Necesario a Tratar. ITT = por intención de tratar (Intention-to-treat). ITTm = ITT modificado. TVP = Trombosis Venosa Profunda. EP = Embolismo Pulmonar.


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En la siguiente tabla se describen las diferencias más importantes de los tres estudios de

dabigatrán etexilato para esta indicación:

RE-NOVATE RE-MODEL RE-MOBILIZE

Población Artroplastia total de cadera Artroplastia total de rodilla

Países participantes Europa, Sudáfrica, Australia Norte América, Méjico, UK

Nº de centros del ensayo 115 105 97

Tiempo de administración de la primera dosis de dabigatrán

1-4 horas tras la cirugía 6-12 horas tras la cirugía

Régimen de dosificación de enoxaparina

40 mg/día 30 mg/12 h (régimen americano)

Momento de administración de la 1º dosis del tratamiento del ensayo

La tarde antes de la cirugía 6-12 horas después de la cirugía

Duración del tratamiento del ensayo 28-35 días 6-10 días 12-15 días

Seguimiento 12-14 semanas tras la cirugía


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Análisis de validez interna de los ensayos de equiv alencia o no inferioridad

Cuestionario sobre la validez de un ensayo de bioequivalencia o no inferioridad RE-NOVATE (NCT00168818) Sí/No Justificar -¿Está claramente definido el objetivo como un estudio de no inferioridad o de equivalencia?

SI Estudio de no inferioridad.

- ¿El comparador es adecuado? SI Enoxaparina (comparador activo con la misma indicación).

- ¿Se ha establecido un margen de equivalencia? SI Margen de no-inferioridad pre-especificado de 7,7%.

-¿El seguimiento ha sido completo? SI Se especifican los pacientes aleatorizados, las pérdidas de pacientes y los que completan el ensayo.

- ¿Se analizan los resultados según análisis por ITT y también per protocolo?

Por ITT modificado SI

- ¿El intervalo de confianza permite asegurar la equivalencia?

SI Para la variable primaria (de eficacia): -Para dabigatrán 220 mg/día: RAR: -0,7% (IC 95% -2,9-1,6; p=0,5648) -Para dabigatrán150 mg/día: RAR: 1,9% (IC 95% -0,6% a 4,4%; p=0,1339)

- Otros sesgos o limitaciones encontradas en el estudio SI Detección de TVP mediante venografía para la variable primaria (de eficacia): algunos de los pacientes no tuvieron venografía o esta no fue valorable.

Cuestionario sobre la validez de un ensayo de bioequivalencia o no inferioridad RE-NOVATE II (NCT00657150) Sí/No Justificar -¿Está claramente definido el objetivo como un estudio de no inferioridad o de equivalencia?






Por ITT SI.


SI Para la variable primaria (de eficacia): -Para dabigatrán 220 mg/día: RAR: −1,1% (IC 95% −3,8 a 1,6; p=0,4323)



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Cuestionario sobre la validez de un ensayo de bioequivalencia o no inferioridad RE-MODEL (NCT00168805) Sí/No Justificar -¿Está claramente definido el objetivo como un estudio de no inferioridad o de equivalencia?






Por ITT SI.


SI Para la variable primaria (de eficacia): -Para dabigatrán 220 mg/día: RAR: −1,3% (IC 95% −7,3 a 4,6; p= 0,6648) -Para dabigatrán150 mg/día: RAR: 2,8% (IC 95% −3,1 a 8,7; p=0,3553)


Cuestionario sobre la validez de un ensayo de bioequivalencia o no inferioridad RE-MOBILIZE (NCT00152971) Sí/No Justificar -¿Está claramente definido el objetivo como un estudio de no inferioridad o de equivalencia?



- ¿Se ha establecido un margen de equivalencia? SI Margen de no-inferioridad pre-especificado para la variable de eficacia primaria: límite superior de 9,2% para el IC 95% para el RAR (diferencia de riesgo).



Por ITT SI.


SI (la inferiori-dad)

Para la variable primaria (de eficacia): -Para dabigatrán 220 mg/día: RAR: 5,8% (IC 95% 0,8-10,8; p=0,0234) -Para dabigatrán 150 mg/día: RAR: 8,4% (IC 95% 3,4-13,3; p=0,0009)

- Otros sesgos o limitaciones encontradas en el estudio Detección de TVP mediante venografía para la variable primaria (de eficacia): algunos de los pacientes no tuvieron venografía o esta no fue valorable.


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Cuestionario para la valoración global de la valide z externa o aplicabilidad de los ensayos clínicos.

Estudio (referencia) RE-NOVATE (NCT00168818)

Fecha de revisión: febrero 2012 Nombre(s) del revisor(es): Mª Ángeles Pena Pardo Sí/No Justificar -¿Considera adecuado el comparador? SI Enoxaparina (comparador activo con la misma

indicación). - ¿Considera adecuada la variable de medida? SI Aunque la detección de TVP mediante venograma

de la variable primaria (de eficacia) sea un parámetro subrogado no reconocido internacionalmente, se considera una forma objetiva de comparación de las estrategias de prevención.

- ¿Considera adecuados los criterios de inclusión y/o exclusión de los pacientes?

SI Se tienen en cuenta las contraindicaciones de los fármacos utilizados habitualmente en esta indicación.

-¿Cree que los resultados pueden ser aplicados directamente a la práctica clínica? Incluir NNT (cuando proceda)

SI NNT (vs enoxap): Dabigatrán etexilato 220 mg: 150 (IC 95% 34 a -62) Dabigatrán etexilato 150 mg: -53 (IC 95% 172 a -23)


Por ITT modificado SI.

- Comentarios: otros sesgos o limitaciones encontradas en el estudio

SI La detección de TVP mediante venografía para la variable primaria (de eficacia): algunos de los pacientes no tuvieron venografía o esta no fue valorable. Faltan datos obtenidos de estudios en pacientes con comorbilidades.

Estudio (referencia) RE-NOVATE II (NCT00657150)


indicación). - ¿Considera adecuada la variable de medida? SI Aunque la detección de TVP mediante venograma

de la variable primaria (de eficacia) sea un parámetro subrogado no reconocido internacionalmente, se considera una forma objetiva de comparación de las estrategias de prevención.




NNT (dabigatrán etexilato 220 mg vs enoxaparina): 92 (IC 95% 26 a -61)


Por ITT SI.




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Estudio (referencia) RE-MODEL (NCT00168805)


indicación). - ¿Considera adecuada la variable de medida? SI Aunque la detección de TVP mediante venograma de

la variable primaria (de eficacia) sea un parámetro subrogado no reconocido internacionalmente, se considera una forma objetiva de comparación de las estrategias de prevención.




NNT (vs enoxaparina): Dabigatrán etexilato 220 mg: 76 (IC 95% 14 a -22); Dabigatrán etexilato 150 mg: -36 (IC 95% 32 a -11)


SI Por ITT SI.



Estudio (referencia) RE-MOBILIZE (NCT00152971)


indicación). Se empleó una pauta de dosificación de enoxaparina de 30 mg/12 h (pauta americana). También se administró la enoxaparina después de la cirugía (posible factor de confusión).

- ¿Considera adecuada la variable de medida? SI Aunque la detección de TVP mediante venograma de la variable primaria (de eficacia) sea un parámetro subrogado no reconocido internacionalmente, se considera una forma objetiva de comparación de las estrategias de prevención




NNT (vs enoxap): dabigatrán etexilato 220 mg: -17 (IC 95% -128 a -9); dabigatrán etexilato 150 mg: -12 (IC 95% -29 a -7)


Por ITT SI.


La detección de TVP mediante venografía para la variable primaria (de eficacia): algunos de los pacientes no tuvieron venografía o esta no fue valorable. Faltan datos obtenidos de estudios en pacientes con comorbilidades.


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Resultados de los ensayos clínicos disponibles

Modelo general de tabla de resultados de eficacia:

Referencia: RE-NOVATE (NCT00168818, Extended Thromboembolism Prevention After Hip Surgery) / Prevención primaria de tromboembolismo venoso.

Breve descripción del ensayo, haciendo constar los aspectos más relevantes sobre: - Nº de pacientes: 3.494 pacientes aleatorizados, 3.463 pacientes tratados y 3.113 pacientes completados. - Diseño: Fase del ensayo, aleatorización, ciego o abierto, etc.: ensayo clínico (EC) fase III, multicéntrico, doble-ciego, aleatorizado, de grupos paralelos y controlado con comparador activo en pacientes con cirugía electiva primaria de reemplazo total (artroplastia) de cadera. Estudio de no-inferioridad. Estudio de eficacia y seguridad. Participaron 115 centros (centros de Europa, Sudáfrica y Australia). - Tratamientos (grupo activo y grupo control): dabigatrán etexilato 150 mg o 220 mg/día vía oral, iniciado 1-4 horas después de la cirugía con una dosis media de 75 mg o 110 mg, respectivamente (grupo activo) vs enoxaparina 40 mg/día s.c, iniciada el día anterior (por la noche) a la cirugía (grupo control). Duración total del tratamiento en ambos casos: 28-35 días. Periodo de seguimiento de 12-14 semanas tras la cirugía. - Criterios de inclusión: Pacientes de 18 o más años, de al menos 40 kg de peso, sometidos a artroplastia total primaria electiva unilateral de cadera y que otorgaban su consentimiento informado por escrito. - Criterios de exclusión (los criterios seleccionados): Pacientes con un excesivo riesgo de sangrado, por ejemplo con historia de diátesis hemorrágica tras cirugía mayor, historia de traumatismo en los últimos 3 meses o ictus hemorrágico o cualquiera de las siguientes patologías intracraneales: hemorragia, neoplasia, malformación arteriovenosa o aneurisma, hemorragia clínicamente relevante, úlcera gástrica/duodenal en los últimos 6 meses, tratamiento con anticoagulantes 7 días antes de la artroplastia o necesidad anticipada de los mismos durante el periodo de trombocitopenia del tratamiento del ensayo; enfermedad maligna activa o tratamiento actual con citostáticos; uso de AINE de duración de acción prolongada; insuficiencia renal grave conocida (aclaramiento de creatinina < 30 mL/min); enfermedad hepática con esperable potencial impacto en la supervivencia; o aumento de AST o ALT dos veces por encima del límite superior de la normalidad; enfermedad cardiovascular inestable reciente o historia de infarto de miocardio en los últimos 3 meses; mujeres embarazadas o que están dando el pecho o premenopáusicas o en edad fértil sin un método aceptable de control efectivo de la natalidad; alergia a medios de contrastes radio-ópacos o yodados, a heparinas (incluida la trombocitopenia inducida por heparina) o a dabigatrán; contraindicaciones de la enoxaparina; y participación en un ensayo clínico en los últimos 30 días. - Pérdidas: 350 pérdidas (117 pacientes en el grupo de dabigatrán 220 mg, 109 de dabigatrán 150 mg y 124 de enoxaparina). - Tipo de análisis: No-inferioridad/Equivalencia. Análisis por intención de tratar. Aproximación normal.

Resultados

Variable evaluada en el estudio

Variable primaria (de eficacia): incidencia total de tromboembolismo venoso (trombosis venosa profunda proximal o distal basada en venograma o trombosis venosa profunda o tromboembolismo pulmonar sintomáticos confirmados objetivamente) + todas las causas de muerte durante el periodo de tratamiento.

Trat estudiado N (nº

paciente)**

dabigatrán etexilato 220 mg: n = 880; dabigatrán etexilato 150 mg: n = 874.

Trat control N

(nº

paciente)**

enoxaparina: n = 897


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Variables secundarias: Evento TEV mayor y mortalidad relacionada con TEV. TVP proximal durante el p. de tratamiento. TVP total durante el p. de tratamiento. TVP sintomática durante el p. de tratamiento. TEP durante el p. de tratamiento. Muerte durante el p. de tratamiento. Tromboembolismo venoso total (trombosis venosa profunda proximal o distal basada en venograma o trombosis venosa profunda o tromboembolismo pulmonar sintomáticos confirmados objetivamente) + todas las causas de muerte durante el periodo de seguimiento. Hemorragia mayor durante el p. de tratamiento.

dabigatrán etexilato 220 mg: 6,2% (n = 1.146), dabigatrán etexilato 150 mg: 6% (n = 1.163)

enoxaparina: 5% (n = 1.154)

Resultado principal - Breve descripción variable Variable primaria (de eficacia): incidencia total de TEV + todas las causas de muerte durante el periodo de tratamiento.

RAR (vs enoxaparina): dabigatrán etexilato 220 mg: −0,7% (IC 95% −2,9 a 1,6; p=0,5648); dabigatrán etexilato 150 mg: 1,9% (IC 95% −0,6 a 4,4; p=0,1339)

RR (vs enoxaparina): dabigatrán etexilato 220 mg: 0,9 (IC 95% 1,29-0,63); dabigatrán etexilato 150 mg: 1,28% (IC 95% 1,78-0,93)

NNT (vs enoxaparina): dabigatrán etexilato 220 mg: 150 (IC 95% 34 a -62); dabigatrán etexilato 150 mg: -53 (IC 95% 172 a -23)

Resultados secundarios de interés - Breve descripción variable 1º Evento TEV mayor y mortalidad relacionada con TEV.

RAR (vs enoxaparina): dabigatrán etexilato 220 mg: −0,8% (IC 95% −2,5 a 0,8; p=0,3256);

NNT (vs enoxaparina): dabigatrán etexilato 220 mg: 126,70 (IC 95% -119,08-41,35);


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8º Hemorragia mayor durante el p. de tratamiento (28-35 días). Resultados por subgrupos - Breve descripción variable

dabigatrán etexilato 150 mg: 0,4% (IC 95% −1,5 a 2,2; p=0,7052)

(vs enoxap): dabigatrán etexilato 220 mg: p=0,4352; test Fisher exacto, RAR: 0,4% (IC 95% -0,6 a 1,5); dabigatrán etexilato 150 mg: p=0,6037; test Fisher exacto, RAR: -0,3% (IC 95% -1,2 a 0,7)

RR (vs enoxap): dabigatrán etexilato 220 mg: 1,29 (2,37-0,70) dabigatrán etexilato 150 mg: 0,83 (1,63-0,42)

dabigatrán etexilato 150 mg: -306,63 (IC 95% (IC 95% -47,93-69,74)

NNT (vs enoxaparina): dabigatrán etexilato 220 mg: --224 (IC 95% 158 a -65); dabigatrán etexilato 150 mg: 370 (IC 95% (IC 95% 81 a -144)

Calculadoras para variables binarias: RAR y NNT y sus IC 95%. CASPe. SIGN:

Calculadora para variables continuas: R. Saracho.


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Referencia: RE-NOVATE II (NCT00657150) / Prevención primaria de tromboembolismo venoso.

Breve descripción del ensayo, haciendo constar los aspectos más relevantes sobre:

- Nº de pacientes: 2.055 pacientes seleccionados/aleatorizados, 2.013 pacientes tratados y 1.805 pacientes completados.

- Diseño: Fase del ensayo, aleatorización, ciego o abierto, etc.: ensayo clínico (EC) fase III, multicéntrico, doble-ciego, aleatorizado, de grupos paralelos y controlado con

comparador activo en pacientes con cirugía electiva primaria de reemplazo total (artroplastia) de cadera. Estudio de no-inferioridad. Estudio de eficacia y seguridad.

Participaron 108 centros.

- Tratamientos (grupo activo y grupo control): dabigatrán etexilato 220 mg/día vía oral, iniciada con 110 mg el día de la cirugía, (grupo activo) vs enoxaparina 40 mg/día s.c.

(grupo control). Duración total del tratamiento en ambos casos: 28-35 días. Periodo de seguimiento de 3 meses.

- Criterios de inclusión: Pacientes de 18 o más años sometidos a artroplastia total primaria electiva unilateral de cadera y que otorgaban su consentimiento informado por

escrito.

- Criterios de exclusión (los criterios seleccionados): Pacientes con un peso menor de 40 kg; historia de diátesis hemorrágica; pacientes que a criterio del investigador

presentasen un riesgo excesivo de sangrado, por ejemplo trastornos de la coagulación constitucionales o adquiridos o necesidad de quinidina, verapamil u otra medicación

restringida durante el periodo de tratamiento del ensayo; cirugía mayor o traumatismo en los últimos 3 meses; enfermedad cardiovascular inestable reciente (en opinión del

investigador) como hipertensión no controlada o historia de infarto de miocardio en los 3 últimos meses; historia de ictus hemorrágico o cualquiera de las siguientes patologías

intracraneales: hemorragia, neoplasia, malformación arteriovenosa o aneurisma; hemorragia clínicamente relevante (hemorragia gastrointestinal, pulmonar, intraocular o

urogenital) en los últimos 6 meses; úlcera gástrica o duodenal en el último año; enfermedad hepática con esperable potencial impacto en la supervivencia (por ejemplo, hepatitis

B o C, cirrosis; no se incluía síndrome de Gilbert ni hepatitis A completamente recuperada); enfermedad hepática activa o enfermedad hepática que disminuye la supervivencia

(como hepatitis aguda, hepatitis crónica activa, cirrosis) o aumento de ALT tres veces por encima del límite superior de la normalidad; insuficiencia renal grave conocida

(aclaramiento de creatinina < 30 mL/min); creatinina aumentada que, en opinión del investigador, contraindicase la venografía; tratamiento con anticoagulantes, clopidogrel,

ticlopidina, abciximab, aspirina >162,5 mg/día o AINE con semivida de eliminación > 12 horas 7 días antes de la artroplastia o necesidad anticipada de los mismos durante el

periodo en que el paciente recibiese la medicación del ensayo y 24 horas antes de la última administración de la medicación ciega del ensayo (se permitían inhibidores selectivos

de COX-2); anticipación de requerirse el uso de compresión neumática intermitente y estimulación eléctrica de la extremidad inferior; mujeres premenopáusicas (última

menstruación un año antes de la firma del consentimiento informado) y mujeres embarazadas o que están dando el pecho o premenopáusicas o en edad fértil sin un método

aceptable de control efectivo de la natalidad (los métodos de control aceptable de natalidad incluían dispositivos intrauterinos, anticonceptivos orales, implantables o inyectables

y esterilidad quirúrgica); alergia conocida a medios de contrastes radio-ópacos; historia de trombocitopenia, incluida la trombocitopenia inducida por heparina, o recuento de

plaquetas <100.000 células/microlitro en la selección del ensayo: alergia a heparinas o a dabigatrán etexilato; enfermedad maligna activa o tratamiento actual con citostáticos

(los pacientes debían estar libres de enfermedad durante al menos 5 años); participación en un ensayo clínico en los 30 días previos a la aleatorización del ensayo; pierna

amputada; abuso de alcohol o drogas conocido que pueda interferir con la finalización del ensayo; contraindicaciones de la enoxaparina y participación previa en este ensayo.

- Pérdidas: 42 pacientes aleatorizados no recibieron tratamiento pérdidas y 208 pacientes no completaron el ensayo (115 en el grupo de dabigatrán y 93 en el grupo de

enoxaparina).

- Tipo de análisis: No-inferioridad/Equivalencia. Análisis por intención de tratar. Aproximación normal.

Resultados


16


Variable primaria (de eficacia): Nº total de pacientes con tromboembolismo venoso (trombosis venosa profunda proximal o distal basada en venograma o trombosis venosa profunda o tromboembolismo pulmonar sintomáticos confirmados objetivamente) + todas las causas de muerte durante el periodo de tratamiento (28-35 días). Variables secundarias: Nº de pacientes con evento TEV mayor y mortalidad relacionada con TEV durante el p. de tratamiento (28-35 días). Nº de pacientes con TVP proximal durante el p. de tratamiento (28-35 días). Nº de pacientes con TVP total durante el p. de tratamiento (28-35 días). Nº de pacientes con TVP sintomática durante el p. de tratamiento (28-35 días). Nº de pacientes con TEP durante el p. de tratamiento (28-35 días). Nº de pacientes muertos durante el p. de tratamiento (28-35 días). Nº de pacientes con tromboembolismo venoso total + todas las causas de muerte durante el periodo de seguimiento (3 meses). Nº de pacientes con hemorragia mayor durante el p. de tratamiento (28-35 días).


paciente)**

dabigatrán etexilato 220 mg: n = 792. dabigatrán etexilato 220 mg: n = 805. dabigatrán etexilato 220 mg: n = 1.010.

Trat control N (nº

paciente)**

enoxaparina: n = 785. enoxaparina: n = 794. enoxaparina: n = 1.003.

Resultado principal - Breve descripción variable Variable primaria (de eficacia): Nº total de pacientes con tromboembolismo venoso (trombosis venosa profunda proximal o distal basada en venograma o trombosis venosa profunda o tromboembolismo pulmonar sintomáticos confirmados

Diferencia Riesgo o RAR (vs enoxap): dabigatrán etexilato 220 mg: −1,09% (IC 95% −3,80 a 1,63;

NNT (vs enoxap): dabigatrán etexilato 220 mg: 92 (IC 95% 26 a -61)


17

objetivamente) + todas las causas de muerte durante el periodo de tratamiento (28-35 días).

p=0,4323).

Resultados secundarios de interés - Breve descripción variable 1º Evento TEV mayor y mortalidad relacionada con TEV. 8º Hemorragia mayor durante el p. de tratamiento. Resultados por subgrupos - Breve descripción variable

Diferencia Riesgo -RD- o RAR (vs enoxaparina): dabigatrán etexilato 220 mg: −1,92 (IC 95% −3,64 a -0,20; p=0,029). (vs enoxaparina): dabigatrán etexilato 220 mg: p=0,4022; test Fisher exacto. RAR: 0,50 (IC 95% -0,4 a 1,4 a %)

NNT (vs enoxaparina): dabigatrán etexilato 220 mg: 55,70 (IC 95% 792,15-28,87)

NNT (vs enoxaparina): dabigatrán etexilato 220 mg: -205 (IC 95% -228 a -71)




18


Referencia: RE-MODEL (NCT00168805) / Prevención primaria de tromboembolismo venoso.


- Nº de pacientes: 2.101 pacientes seleccionados/aleatorizados, 2.076 pacientes iniciaron el tratamiento del ensayo y 1.849 lo completaron.

- Diseño: Fase del ensayo, aleatorización, ciego o abierto, etc.: EC fase III, multicéntrico, doble-ciego, de grupos paralelos, aleatorizado y controlado con tratamiento activo en

pacientes con cirugía primaria electiva de reemplazo de rodilla (artroplastia total). Estudio de eficacia y seguridad en la prevención de tromboembolismo venoso. Estudio de no-

inferioridad. Participaron 105 centros (centros de Europa, Sudáfrica y Australia).

- Tratamientos (grupo activo y grupo control): dabigatrán etexilato 150 mg o 220 mg/día vía oral, iniciado 1-4 horas después de la cirugía con una dosis media de 75 mg o 110

mg, respectivamente (grupo activo) vs enoxaparina 40 mg/día s.c., iniciada el día siguiente a la cirugía (grupo control). Duración total del tratamiento en ambos casos: 6-10

días.

- Criterios de inclusión: Pacientes de 18 o más años sometidos a artroplastia total primaria electiva unilateral de rodilla y que otorgaban su consentimiento informado por

escrito.

- Criterios de exclusión (criterios seleccionados): Pacientes con un excesivo riesgo de sangrado, por ejemplo con historia de diátesis hemorrágica tras cirugía mayor, historia de

traumatismo en los últimos 3 meses o ictus hemorrágico o cualquiera de las siguientes patologías intracraneales: hemorragia, neoplasia, malformación arteriovenosa o

aneurisma, hemorragia clínicamente relevante, úlcera gástrica/duodenal en los últimos 6 meses, tratamiento con anticoagulantes 7 días antes de la artroplastia o necesidad

anticipada de los mismos durante el periodo de trombocitopenia del tratamiento del ensayo; enfermedad maligna activa o tratamiento actual con citostáticos; insuficiencia renal

grave conocida; enfermedad hepática con esperable potencial impacto en la supervivencia; o aumento de AST o ALT dos veces por encima del límite superior de la normalidad;

enfermedad cardiovascular inestable reciente o historia de infarto de miocardio en los últimos 3 meses; mujeres embarazadas o que están dando el pecho o premenopáusicas o en

edad fértil sin un método aceptable de control efectivo de la natalidad; alergia a medios de contrastes radio-ópacos o yodados, a heparinas (incluida la trombocitopenia inducida

por heparina) o a dabigatrán; contraindicaciones de la enoxaparina; y participación en un ensayo clínico en los últimos 30 días.

- Pérdidas: De los 2.076 pacientes que iniciaron el tratamiento del ensayo, 227 pacientes no completaron el ensayo (71 del grupo dabigatrán 220 mg, 78 de dabigatrán 150 mg y

otros 78 de enoxaparina).

- Tipo de análisis: No-inferioridad/Equivalencia. Análisis por intención de tratar. Aproximación normal.

Resultados


Variable primaria (de eficacia): Nº total de pacientes con tromboembolismo venoso (trombosis venosa profunda proximal o distal basada en venograma o trombosis venosa profunda o tromboembolismo pulmonar sintomáticos confirmados objetivamente) +


paciente)**

dabigatrán etexilato 220 mg: n = 503; dabigatrán etexilato 150 mg: n = 526.

Trat control N (nº

paciente)**

enoxaparina 40 mg/día: n = 512.


19

todas las causas de muerte durante el periodo de tratamiento. Variables secundarias: Nº de pacientes con evento TEV mayor y mortalidad relacionada con TEV durante el p. de tratamiento. Nº de pacientes con TVP proximal durante el p. de tratamiento. Nº de pacientes con TVP total durante el p. de tratamiento. Nº de pacientes con TVP sintomática durante el p. de tratamiento. Nº de pacientes con TEP durante el p. de tratamiento. Nº de pacientes muertos durante el p. de tratamiento. Nº de pacientes con tromboembolismo venoso total (trombosis venosa profunda proximal o distal basada en venograma o trombosis venosa profunda o tromboembolismo pulmonar sintomáticos confirmados objetivamente) + todas las causas de muerte durante el periodo de seguimiento. Nº de pacientes con hemorragia mayor durante el p. de tratamiento.

dabigatrán etexilato 220 mg: n = 506, dabigatrán etexilato 150 mg: n = 527. dabigatrán etexilato 220 mg: 7,4% (n = 679); dabigatrán etexilato 150 mg: 8,1% (n = 703)

enoxaparina 40 mg/día: n =5 11. enoxaparina: 6,6% (n = 694)

Resultado principal - Breve descripción variable Variable primaria (de eficacia): Nº total de pacientes con tromboembolismo venoso + todas las causas de muerte durante el periodo de tratamiento.

RAR (vs enoxaparina): dabigatrán etexilato 220 mg: −1,3% (IC 95% −7,3 a 4,6; p= 0,6648);

RR (vs enoxaparina): dabigatrán etexilato 220 mg: 0,97 (IC 95% 1,13-0,82);

NNT (vs enoxaparina): dabigatrán etexilato 220 mg: 76 (IC 95% 14 a -22); dabigatrán etexilato 150 mg:


20

dabigatrán etexilato 150 mg: 2,8% (IC 95% −3,1 a 8,7; p=0,3553)

dabigatrán etexilato 150 mg: 1,07% (IC 95% 1,25-0,92)

-36 (IC 95% 32 a -11)

Resultados secundarios de interés - Breve descripción variable variable secundaria 1º Variable secundaria Nº de pacientes con eventos tromboembólicos mayores + mortalidad relacionada con eventos tromboembólicas durante el periodo de tratamiento. 8º Nº de pacientes con hemorragia mayor durante el p. de tratamiento. Resultados por subgrupos - Breve descripción variable

RAR (vs enoxaparina): dabigatrán etexilato 220 mg: -1,0% (IC 95% −3,1 a 1,2; p=0,3760); dabigatrán etexilato 150 mg: 0,3% (IC 95% -2,0 a 2,6; p=0,8151)

(vs enoxaparina): dabigatrán etexilato 220 mg: p=0,8209; test Fisher exacto; dabigatrán etexilato 150 mg: p=1,0000; test Fisher exacto. RAR: dabigatrán etexilato 220 mg: 0,02% (IC 95% -1,1 a 1,4); dabigatrán etexilato 150 mg: 0,00% (IC 95% -1,2 a 1,2)

NNT (vs enoxaparina): dabigatrán etexilato 220 mg: 111,38 (IC 95% -86,94-33,95); dabigatrán etexilato 150 mg: -394,23 (IC 95% -40,68-51,25)

NNT (vs enoxaparina): dabigatrán etexilato 220 mg: -568 (IC 95% 94 a -71); dabigatrán etexilato 150 mg: 6023 (IC 95% 83 a -86)




21


Referencia: RE-MOBILIZE (NCT00152971) / Prevención primaria de tromboembolismo venoso.


- Nº de pacientes: 3.016 pacientes seleccionados, 2.615 pacientes aleatorizados, 2.596 tratados y 1.896 pacientes completados.

- Diseño: Fase del ensayo, aleatorización, ciego o abierto, etc.: EC multicéntrico, de no-inferioridad, fase III, doble-ciego, aleatorizado, de grupos paralelos y controlado con

comparador activo en pacientes con cirugía electiva de reemplazo (artroplastia) total de rodilla unilateral. Estudio de eficacia y seguridad en la prevención de tromboembolismo

venoso. EC centralizado norteamericano. 58 centros en USA, 30 en Cánada, 8 en Méjico y 1 en UK. Duración del tratamiento: 12-15 días.

Seguimiento: 3 meses tras la cirugía.

- Tratamientos (grupo activo y grupo control): dabigatrán etexilato 150 mg o 220 mg/día vía oral, iniciado 6-12 horas después de la cirugía con una dosis media de 75 mg o 110

mg, respectivamente (grupo activo) vs enoxaparina 30 mg/12 h s.c., iniciada el día siguiente (a las 12-24 horas de la cirugía) a la cirugía (grupo control) y placebo. Duración

total del tratamiento en ambos casos: 12-15 días.

- Criterios de inclusión: Pacientes de 18 o más años y con un peso mayor de 40 kg sometidos a artroplastia total primaria electiva unilateral de rodilla y con consentimiento

informado escrito.

- Criterios de exclusión: Sangrado conocido, inherente o adquirido, clínicamente significativo; cirugía mayor, traumatismo, hipertensión no controlada o infarto de miocardio en

los últimos 3 meses; historia de enfermedad intracraneal aguda o ictus hemorrágico; sangrado gastrointestinal o urogenital o enfermedad ulcerosa en los últimos 6 meses,

enfermedad hepático grave: niveles de AST o ALT 2 veces por encima del límite superior del rango de normalidad en el último mes; insuficiencia renal grave (aclaramiento de

creatinina < de 30 mL/min); necesidad de tratamiento prolongado con AINE o tratamiento con un anticoagulante durante el tratamiento del ensayo; enfermedad maligna activa;

recuento de plaquetas < de 100 x 109/L; mujeres embarazadas o que están dando el pecho o premenopáusicas o en edad fértil sin un control efectivo de la natalidad; y pacientes

que no otorgaban su consentimiento informado.

- Pérdidas: 19 pacientes no recibieron el tratamiento del ensayo y otros 148 pacientes que fueron pérdidas de seguimiento.

- Tipo de análisis: Análisis por intención de tratar. No-inferioridad.

Resultados


Variable de eficacia primaria: incidencia total de tromboembolismos venosos (trombosis venosa profunda en venograma o sintomática y/o tromboembolismo pulmonar sintomático confirmado objetivamente) + todas las causas de muerte durante el periodo de tratamiento (12-15 días). Variables de eficacia secundaria: tromboembolismos venosos mayores


paciente)**

dabigatrán etexilato 220 mg: n = 604, dabigatrán etexilato 150 mg: n = 649.

Trat control N (nº

paciente)**

enoxaparina: n = 643.


22

(trombosis venosa profunda proximal y tromboembolismo pulmonar ) + mortalidad relacionada con tromboembolismo venoso; trombosis venosa profunda proximal ; incidencia total de tromboembolismo venosos + todas las causas de muerte; y los componentes individuales de la variable primaria. Variable de seguridad primaria: todos los eventos hemorrágicos durante el tratamiento del ensayo (12-15 días). Variables de seguridad secundarias: aumento de enzimas hepáticas y eventos cardiovasculares.

dabigatrán etexilato 220 mg: n = 857, dabigatrán etexilato 150 mg: n = 871

enoxaparina: n = 868.

Resultado principal - Breve descripción variable variable de eficacia primaria incidencia total de tromboembolismos venosos (trombosis venosa profunda en venograma o sintomática y/o tromboembolismo pulmonar sintomático confirmado objetivamente) + todas las causas de muerte; seguimiento de 12-14 semanas tras cirugía. variable de eficacia secundaria: tromboembolismos venosos mayores (trombosis venosa profunda proximal y tromboembolismo pulmonar) y mortalidad relacionada con tromboembolismo venoso

Dabigatrán 220 y 110 mg < eficacia que enoxaparina: tasas de EEV del 31% (p = 0,02 vs enoxaparina) y 34% (p = 0,001 vs enoxaparina) y 25%, respectivamente.

RAR (vs enoxaparina): dabigatrán etexilato 220 mg: 5,8% (IC 95% 0,8-10,8; p=0,0234); dabigatrán etexilato 150 mg: 8,4% (IC 95% 3,4-13,3; p=0,0009) dabigatrán etexilato 220 mg: 1,2%(IC 95% -0,7-3,0; p=0,2139); dabigatrán etexilato 150 mg:

RR (vs enoxaparina): dabigatrán etexilato 220 mg: 1,23 (IC 95% 1,47-1,03); dabigatrán etexilato 150 mg: 1,33% (IC 95% 1,58-1,12)

NNT (vs enoxaparina): dabigatrán etexilato 220 mg: -17 (IC 95% -128 a -9); dabigatrán etexilato 150 mg: -12 (IC 95% -29 a -7) NNT (vs enoxaparina): dabigatrán etexilato 220 mg: -91,73 (IC 95% -35,01-147,96);


23

durante el perido de tratamiento del ensayo. 0,8% (IC 95% -0,9-2,5; p=0,3628)

dabigatrán etexilato 150 mg: -131,17 (IC 95% (IC 95% -40,86-108,37)

Resultados secundarios de interés - Breve descripción variable variable secundaria (hemorragia mayor) Tasa de hemorragia similar (sin diferencias estadísticamente significativas) en los 3 grupos de tratamiento. Resultados por subgrupos - Breve descripción variable

(vs enoxaparina): dabigatrán etexilato 220 mg: p=0,1416; test Fisher exacto; dabigatrán etexilato 150 mg: p=0,0942; test Fisher exacto. RAR (vs enoxaparina): dabigatrán etexilato 220 mg: -0,8% (IC 95%0,02% (IC 95% -1,1 a 1,4); dabigatrán etexilato 150 mg: -0,8% (IC 95% 0,1 a -1,7).

NNT (vs enoxaparina): dabigatrán etexilato 220 mg: 125 (IC 95% 58 a -768); dabigatrán etexilato 150 mg: 124 (IC 95% 58 a -860)




24

En la Figura 1 se representan los resultados de eficacia de dabigatrán etexilato en la

prevención primaria de tromboembolismo venoso y muerte en pacientes adultos

sometidos a cirugía programada de reemplazo total de cadera o de rodilla.

Figura 1: representación del riesgo relativo e intervalo de confianza del 95% del número total de TEV y muertes que presentaron a lo largo del ensayo clínico los pacientes tratados con dabigatrán (D) en los estudios RE-NOVATE, RE-MODEL y RE-MOBILIZE comparado con enoxaparina (Enoxap). El RR se calcula como incidencia con el fármaco / incidencia en el grupo control. En la tabla se indica el número de pacientes tratado con el fármaco en estudio (N) y el porcentaje de pacientes que desarrolló un TEV o muerte con el fármaco y con el control (%). También se indica, cuando las diferencias son estadísticamente significativas, el número de pacientes necesario a tratar (NNT) con el fármaco experimental para prevenir un episodio de TEV o muerte adicional a los que se previenen con el fármaco control. Si el NNT es negativo indica el número de pacientes necesario a tratar con el fármaco control para prevenir un episodio de TEV o muerte adicional a los que se previenen con el fármaco experimental. ITT = análisis por intención de tratar. ITTm = análisis por intención de tratar modificado.

En la figura se aprecia que no existen diferencias en la eficacia de dabigatrán a las dos

dosis estudiadas comparadas con enoxaparina en esta indicación en los ensayos RE-

NOVATE Y RE-MODEL. En el ensayo RE-MOBILIZE la eficacia de dabigatrán resultó

inferior a la de enoxaparina con las dos dosis estudiadas (Diferencias de Riesgo con

enoxaparina de 5,8% para dabigatrán 220 mg y de 8,4% para dabigatrán 150 mg, p<0,05

para ambas comparaciones). Los autores del estudio explican este resultado por un


25

probable efecto protector más intenso y prolongado de la pauta americana de

enoxaparina (30 mg/12 horas). En estos tres estudios la detección de los casos de TVP

(variable primaria de eficacia) se realizó mediante venografía pero una limitación

importante radicaba en el hecho de que en un elevado porcentaje de pacientes la

venografía no fue valorable. Ninguno de los estudios incluyó datos de eficacia y

seguridad en pacientes con múltiples comorbilidades, enfermedades o polimedicación. Y

también faltan estudios fármaco-económicos. Rivaroxabán en la prevención primaria de

TVP en ortopedia se ha estudiado en cuatro ensayos clínicos:

RIVAROXABÁN Ensayo clínico (N)

Prevención primaria: ortopedia

RECORD I (4.433)9

RECORD II (2.457)10 RECORD III (2.459)11 RECORD IV (3.034)12


Rivaroxabán

10 mg/día, oral

Rivaroxabán

10 mg/día, oral

Rivaroxabán

10 mg/día, oral

Rivaroxabán

10 mg/día, oral


Enoxaparina

40 mg/día, SC

Enoxaparina

40 mg/día, SC

Enoxaparina

40 mg/día, SC

Enoxaparina

30 mg/12 h, SC (régimen americano)

Diseño EC, R, DC, DD, de grupos paralelos

no inferioridad/superioridad








Criterios de inclusión

Pacientes de 18 o más años y con artroplastia programada total primaria electiva de cadera.

Pacientes de 18 o más años y con artroplastia programada total primaria electiva de cadera.

Pacientes de 18 o más años y con artroplastia programada total primaria electiva de rodilla.

Pacientes de 18 o más años y con artroplastia programada total primaria electiva de rodilla.

Criterios de exclusión

Trastornos hemorrágicos hereditarios o adquiridos, trastornos de la coagulación, hemorragia o riesgo elevado de hemorragia y fármacos que pueden producir hemorragia y alteraciones de la coagulación.




Análisis estadístico

Por protocolo y por ITT modificado





cualquier TVP + tromboembolismo pulmonar no-fatal + cualquier causa de muerte





Hemorragia mayor

Hemorragia mayor Hemorragia mayor

Hemorragia mayor


26


Cuestionario sobre la validez de un ensayo de bioequivalencia o no inferioridad RECORD I (NCT00329628) Sí/No Justificar -¿Está claramente definido el objetivo como un estudio de no inferioridad o de equivalencia?

SI Estudio de no-inferioridad/superioridad.


- ¿Se ha establecido un margen de equivalencia? SI Margen absoluto para la no-inferioridad de la variable de eficacia primaria pre-especificado: 3,5%. Y para TEV mayor margen absoluto de 1,5%.

-¿El seguimiento ha sido completo? SI Se especifican los pacientes aleatorizados y los pacientes incluidos en los distintos análisis estadísticos.


SI Por protocolo y por ITT modificado.

- ¿El intervalo de confianza permite asegurar la equivalencia? SI Para la variable primaria (de eficacia): -Para rivaroxabán (vs enoxaparina): RAR: -2,6% (IC 95% -3,7 a -1,5; p<0,001)


Cuestionario sobre la validez de un ensayo de bioequivalencia o no inferioridad RECORD II (NCT00332020) Sí/No Justificar -¿Está claramente definido el objetivo como un estudio de no inferioridad o de equivalencia?



- ¿Se ha establecido un margen de equivalencia? SI Margen para la no-inferioridad de la variable de eficacia primaria pre-especificado: 4,4%. Superioridad demostrada si el límite superior del IC 95% para la diferencia de tratamiento estaba por debajo de 0.







27

Cuestionario sobre la validez de un ensayo de bioequivalencia o no inferioridad RECORD III (NCT00361894) Sí/No Justificar -¿Está claramente definido el objetivo como un estudio de no inferioridad o de equivalencia?



- ¿Se ha establecido un margen de equivalencia? SI Margen para la no-inferioridad de la variable de eficacia primaria pre-especificado: RAR 4%.



SI Por protocolo y por ITTmodificado.



Cuestionario sobre la validez de un ensayo de bioequivalencia o no inferioridad RECORD IV (NCT00362232) Sí/No Justificar -¿Está claramente definido el objetivo como un estudio de no inferioridad o de equivalencia?



- ¿Se ha establecido un margen de equivalencia? SI Margen para la no-inferioridad de la variable de eficacia primaria pre-especificado: -4%.




- ¿El intervalo de confianza permite asegurar la equivalencia? SI Para la variable primaria (de eficacia): -Para rivaroxabán (vs enoxaparina): RAR: -3,2% (IC 95% -5,7 a -0,7; p=0,0118)



28

Análisis de validez interna del ensayo de superiori dad

Escala de validación de ensayos clínicos de superioridad (A. Jadad) RECORD I (NCT00329628)

RECORD II (NCT00332020)

RECORD III (NCT00361894)

RECORD IV (NCT00362232)

Puntuación

¿Se describe el estudio como aleatorizado? (*) SI 5 ¿Se describe el estudio como doble ciego? (*) SI 5 ¿Se describen los abandonos y exclusiones del estudio? (*) SI 5 ¿Es adecuado el método de aleatorización? (**) SI 5 ¿Es adecuado el método de doble ciego? (**) SI 5 TOTAL (*) SI = 1 / NO = 0 (**)SI = 1 / NO = -1 Rango de puntuación: 0-5 Estudio de baja calidad: puntuación < 3


29


Estudio (referencia) RECORD I (NCT00329628)

Fecha de revisión: febrero 2012 Nombre(s) del revisor(es): Mª Ángeles Pena Pardo Sí/No Justificar -¿Considera adecuado el comparador? SI Enoxaparina (comparador activo con la

misma indicación). - ¿Considera adecuada la variable de medida? SI Aunque la detección de TVP mediante

venograma de la variable primaria (de eficacia) sea un parámetro subrogado no reconocido internacionalmente, se considera una forma objetiva de comparación de las estrategias de prevención.




SI NNT (rivaroxabán vs enoxaparina): 39 (IC 95% 27 a 66)

- ¿Se analizan los resultados según análisis por ITT y también per

protocolo? SI Por protocolo y por ITT modificado.



Estudio (referencia) RECORD II (NCT00332020)







SI NNT (rivaroxabán vs enoxap): 14 (IC 95% 11 a 19)






30

Estudio (referencia) RECORD III (NCT00361894)









protocolo? SI Por protocolo y por ITTmodificado.



Estudio (referencia) RECORD I V (NCT000362232)













31



Referencia: RECORD I (REgulation of Coagulation in ORthopedic Surgery to Prevent Deep Venous Thromboembolism and Pulmonar Embolism)-I (NCT00329628) / Prevención

primaria de tromboembolismo venoso.

Breve descripción del ensayo, haciendo constar los aspectos más relevantes sobre: - Nº de pacientes: 4.591 pacientes seleccionados y 4.541 pacientes aleatorizados ((2.266 pacientes del grupo rivaroxabán y 2.275 del grupo enoxaparina). Finalmente en el análisis de eficacia primaria se incluyeron 1.537 (por ITTm) y 1.492 (por protocolo). - Diseño: Fase del ensayo, aleatorización, ciego o abierto, etc.: ensayo clínico fase III, multicéntrico, doble-ciego, aleatorizado, de grupos paralelos y controlado con comparador activo en pacientes con cirugía electiva de reemplazo total (artroplastia) de cadera. Estudio de no-inferioridad/superioridad. Estudio de eficacia y seguridad. - Tratamientos (grupo activo y grupo control): rivaroxabán 10 mg/día vía oral (grupo activo) vs enoxaparina 40 mg/día s.c. (grupo control). Duración total del tratamiento en ambos casos: 10-14 (12) días. Seguimiento: 30-35 días tras el fin de la administración del tratamiento del ensayo. - Criterios de inclusión: Pacientes (hombres, mujeres no embarazadas y mujeres que no estuviesen dando el pecho) de 18 o más años y con artroplastia programada total primaria de cadera. - Criterios de exclusión: Trastornos hemorrágicos hereditarios o adquiridos, trastornos de la coagulación, hemorragia o riesgo elevado de hemorragia y fármacos que pueden producir hemorragia y alteraciones de la coagulación. - Pérdidas: tras la aleatorización hubo 1.512 pérdidas (729 pacientes del grupo rivaroxabán y 783 del grupo enoxaparina). - Tipo de análisis: No-inferioridad/superioridad. Análisis por intención de tratar modificado y por protocolo.

Resultados


Variable primaria (de eficacia): trombosis venosa profunda (TVP) sintomática y asintomática, tromboembolismo pulmonar no-fatal (confirmados objetivamente) y todas las causas de muerte durante el periodo de tratamiento. Variables secundarias:

Hemorragia mayor


paciente)**

rivaroxabán: n = 1.595 rivaroxabán: n = 2.209

Trat control N (nº

paciente)**

enoxaparina: n = 1.558 enoxaparina: n = 2.224

Resultado principal - Breve descripción variable Variable primaria (de eficacia):

RAR (vs enoxaparina):

RR (vs enoxaparina):

NNT (vs enoxaparina):


32

trombosis venosa profunda (TVP) sintomática y asintomática, tromboembolismo pulmonar no-fatal (confirmados objetivamente) y todas las causas de muerte durante el periodo de tratamiento.

rivaroxabán: RAR: -2,6% (IC 95% 3,7-1,5)

rivaroxabán: 0,30 (IC 95% 0,51-0,18)

rivaroxabán: 39 (IC 95% 27-66)

Resultados secundarios de interés - Breve descripción variable Hemorragia mayor Resultados por subgrupos - Breve descripción variable

RAR (vs enoxaparina): 0,2% (IC 95% -0,1 a 0,4)

NNT (vs enoxaparina): -550 (IC 95% 1458 a -232)




33


Referencia: RECORD II (NCT00332020)

Breve descripción del ensayo, haciendo constar los aspectos más relevantes sobre: - Nº de pacientes: 2.509 pacientes aleatorizados (1.252 pacientes del grupo rivaroxabán y 1.257 del grupo enoxaparina) y 2.457 con al menos una dosis. - Diseño: Fase del ensayo, aleatorización, ciego o abierto, etc.: ensayo clínico fase III, multicéntrico, doble-ciego, aleatorizado, de grupos paralelos y controlado con comparador activo en pacientes con cirugía electiva de reemplazo total (artroplastia) de cadera. Estudio de no-inferioridad/superioridad. Estudio de eficacia y seguridad. - Tratamientos (grupo activo y grupo control): rivaroxabán 10 mg/día vía oral (grupo activo) vs enoxaparina 40 mg/día s.c. (grupo control). Duración total del tratamiento en ambos casos: 10-14 días. Seguimiento: 30-35 días tras el fin de la administración del tratamiento del ensayo. - Criterios de inclusión: Pacientes (hombres, mujeres no embarazadas y mujeres que no estuviesen dando el pecho) de 18 o más años y con artroplastia programada total primaria de cadera. - Criterios de exclusión: Trastornos hemorrágicos hereditarios o adquiridos, trastornos de la coagulación, hemorragia o riesgo elevado de hemorragia y fármacos que pueden producir hemorragia y alteraciones de la coagulación. - Pérdidas: 894 pérdidas. - Tipo de análisis: No-inferioridad/superioridad. Análisis por intención de tratar modificado y por protocolo.

Resultados


Variable primaria (de eficacia): Cualquier TVP + EP no-fatal + cualquier causa de muerte Variables secundarias: Cualquier hemorragia Hemorragia mayor


paciente)**

rivaroxabán: n = 864 rivaroxabán: n = 1.228 n = 1.228

Trat control N (nº

paciente)**

enoxaparina: n = 869 enoxaparina: n = 1.229 n = 1.229

Resultado principal - Breve descripción variable Variable primaria (de eficacia): cualquier TVP + EP no-fatal + cualquier causa de muerte

RAR (vs enoxaparina): rivaroxabán: RAR: -7,4% (IC 95% -9,5 a -5,2)

RR (vs enoxaparina): rivaroxabán: 0,21 (IC 95% 0,35-0,13)

NNT (vs enoxaparina): rivaroxabán: 14 (IC 95% 11-19)


34

Resultados secundarios de interés - Breve descripción variable Cualquier hemorragia Hemorragia mayor Resultados por subgrupos - Breve descripción variable

RAR (vs enoxaparina): 1,1% (IC 95% –0,8 a 0,3). RAR (vs enoxaparina): -0,00% (IC 95% -0,2 a 0,2)

RR (vs enoxaparina): 1,19 (IC 95% 1,63 a 0,87) RR (vs enoxaparina): 1,0 (IC 95% 15,9 a 0,06)

NNT (vs enoxaparina) -94 (IC 95% 121 a -34)




35


Referencia: RECORD III (NCT00361894)

Breve descripción del ensayo, haciendo constar los aspectos más relevantes sobre: - Nº de pacientes: 2.531 pacientes aleatorizados, 2.459 pacientes aleatorizados y con al menos una dosis del fármaco. - Diseño: Fase del ensayo, aleatorización, ciego o abierto, etc.: ensayo clínico fase III, multicéntrico, doble-ciego, aleatorizado, de grupos paralelos y controlado con comparador activo en pacientes con cirugía electiva de reemplazo total (artroplastia) de rodilla. Estudio de no-inferioridad/superioridad. Estudio de eficacia y seguridad. - Tratamientos (grupo activo y grupo control): rivaroxabán 10 mg/día vía oral (grupo activo) vs enoxaparina 40 mg/día s.c. (grupo control). Duración total del tratamiento en ambos casos: 10-14 días. Seguimiento: 30-35 días tras el fin de la administración del tratamiento del ensayo. - Criterios de inclusión: Pacientes (hombres, mujeres no embarazadas y mujeres que no estuviesen dando el pecho) de 18 o más años y con artroplastia programada total primaria de cadera. - Criterios de exclusión: Trastornos hemorrágicos hereditarios o adquiridos, trastornos de la coagulación, hemorragia o riesgo elevado de hemorragia y fármacos que pueden producir hemorragia y alteraciones de la coagulación. - Pérdidas: 900 pérdidas. - Tipo de análisis: No-inferioridad/superioridad. Análisis por intención de tratar modificado y por protocolo.

Resultados


Variable primaria (de eficacia): Cualquier TVP + EP no-fatal + cualquier causa de muerte Variables secundarias: Hemorragia mayor


paciente)**

rivaroxabán: n = 824 rivaroxabán: n = 1.220

Trat control N (nº

paciente)**

enoxaparina: n = 878 enoxaparina: n = 1.239


RAR (vs enoxaparina) rivaroxabán: RAR: -9,3% (IC 95% -12,6 a -6,0)

RR (vs enoxaparina) rivaroxabán: 0,51 (IC 95% 0,65-0,39)

NNT (vs enoxaparina) rivaroxabán: 11 (IC 95% 8-17)

Resultados secundarios de interés


36

- Breve descripción variable Hemorragia mayor Resultados por subgrupos - Breve descripción variable

RAR (vs enoxaparina) 0,1% (IC 95% -0,5 a 0,7).

RR (vs enoxaparina) 1,18 (IC 95% 3,52 a 0,40)





37


Referencia: RECORD IV (NCT00362232)

Breve descripción del ensayo, haciendo constar los aspectos más relevantes sobre: - Nº de pacientes: 3.148 pacientes aleatorizados y 3.034 pacientes aleatorizados y con al menos una dosis del fármaco. - Diseño: Fase del ensayo, aleatorización, ciego o abierto, etc.: ensayo clínico fase III, multicéntrico, doble-ciego, aleatorizado, de grupos paralelos y controlado con comparador activo en pacientes con cirugía electiva de reemplazo total (artroplastia) de rodilla. Estudio de no-inferioridad/superioridad. Estudio de eficacia y seguridad. - Tratamientos (grupo activo y grupo control): rivaroxabán10 mg/día vía oral (grupo activo) vs enoxaparina 30 mg/12h s.c. (grupo control). Duración total del tratamiento en ambos casos: 10-14 días. Seguimiento: 30-35 días tras el fin de la administración del tratamiento del ensayo. - Criterios de inclusión: Pacientes (hombres, mujeres no embarazadas y mujeres que no estuviesen dando el pecho) de 18 o más años y con artroplastia programada total primaria de cadera. - Criterios de exclusión: Trastornos hemorrágicos hereditarios o adquiridos, trastornos de la coagulación, hemorragia o riesgo elevado de hemorragia y fármacos que pueden producir hemorragia y alteraciones de la coagulación. - Pérdidas: 1.406 pérdidas. - Tipo de análisis: No-inferioridad/superioridad. Análisis por intención de tratar modificado y por protocolo.

Resultados


Variable primaria (de eficacia): Cualquier TVP + EP no-fatal + cualquier causa de muerte Variables secundarias: Hemorragia mayor


paciente)**

rivaroxabán: n = 965 rivaroxabán: n = 1.526

Trat control N (nº

paciente)**

enoxaparina: n = 959 enoxaparina: n = 1.508


RAR (vs enoxaparina) rivaroxabán RAR: -3,2% (IC 95%-5,7 a -0,7)

RR (vs enoxaparina) rivaroxabán: 0,69 (IC 95% 0,92-0,51)

NNT (vs enoxaparina) rivaroxabán: 32 (IC 95% 147-18)


38

Resultados secundarios de interés - Breve descripción variable Hemorragia mayor Resultados por subgrupos - Breve descripción variable

RAR (vs enoxaparina) 0,4% (IC 95% –0,1 a 0,9).

RR (vs enoxaparina) 2,47 (IC 95% 7,86 a 0,78)





En la figura 3 se muestran los resultados de eficacia de rivaroxabán en la prevención del

tromboembolismo venoso en pacientes adultos sometidos a cirugía programada de

reemplazo total de cadera o de rodilla.

Figura 3: representación del riesgo relativo e intervalo de confianza del 95% del número total de TVP, TEP no fatales y muertes de cualquier causa que presentaron a lo largo del ensayo clínico los pacientes tratados con rivaroxabán(R) en los estudios RECORD 1, RECORD 2, RECORD 3 y RECORD 4 comparado con enoxaparina (Enoxap). El RR se calcula como incidencia con el fármaco / incidencia en el grupo control. En la tabla se indica el número de pacientes tratado con el fármaco en estudio (N) y el porcentaje de pacientes que desarrolló un episodio de TVP, TEP no faltal o muerte con el fármaco y con el control (%) También se indica, cuando las diferencias son estadísticamente significativas, el número de pacientes necesario a tratar (NNT) con el fármaco experimental para prevenir un episodio de TVP, TEP no fatal o muerte adicional a los que se previenen con el fármaco control. Si el NNT es negativo indica el número de pacientes necesario a tratar con el fármaco control para prevenir un episodio de TEV o muerte adicional a los que se previenen con el fármaco experimental. ITTm = análisis por intención de tratar modificado. P = análisis por protocolo.

Rivaroxabán mostró una eficacia superior a la mostrada por enoxaparina en la

prevención de TVP, TEP no fatales y muertes de cualquier causa en los cuatro ensayos

clínicos (RECORD I, RECORD II, RECORD III y RECORD IV).

En estos momentos está en fase de realización y todavía no se dispone de resultados el


ensayo clínico MAGELLAN13. El objetivo de este estudio es estudiar la eficacia de

rivaroxabán rente a enoxaparina en la profilaxis de TVP, TEP no fatales y muertes de

cualquier tipo en pacientes hospitalizados por una enfermedad aguda (como infección

aguda, inflamación, enfermedad reumatológica e insuficiencia respiratoria aguda) y uno o

más factores de riesgo de tromboembolismo venoso (como historia de tromboembolismo

venoso y cáncer). En el mismo estudio está previsto también la evaluación de variables

económicas y de salud (tipo y duración de la hospitalización primaria, re-hospitalización y

visitas a Urgencias, visitas a los profesionales sanitarios, cirugía y consultas

ambulatorias, rehabilitación, enfermería, mediciones de calidad de vida como EQ-5D y

SF-12), variables farmacocinéticas y farmacodinámicas y farmacogenética.


La eficacia de apixabán en la prevención primaria de TVP en ortopedia se ha estudiado

también en tres ensayos clínicos:

APIXABÁN Ensayo clínico (N)


ADVANCE 1 (3.184)14

ADVANCE 2 (3.009) 15 ADVANCE 3 (5.332)16


Apixabán 2,5mg/12 h, oral




Enoxaparina 30 mg/12 h, SC

(régimen americano)



Diseño EC, R, DC, DD, de grupos paralelos no inferioridad

EC, R, DC, DD, de grupos paralelos no inferioridad




Criterios de inclusión Pacientes 18 o más años y sometidos a artroplastia programada total primaria electiva (unilateral o bilateral) de rodilla.

Pacientes 18 o más años y sometidos a artroplastia programada total primaria electiva (unilateral o bilateral) de rodilla.

Pacientes 18 o más años y sometidos a artroplastia programada total primaria electiva de cadera.

Criterios de exclusión Trastornos hemorrágicos hereditarios o adquiridos, trastornos de la coagulación, hemorragia o riesgo elevado de hemorragia y fármacos que pueden producir hemorragia y alteraciones de la coagulación.



Análisis estadístico Por ITT y por protocolo Por ITT y por protocolo Por ITT y por protocolo


TVP asintomática y sintomática + tromboembolismo pulmonar no-fatal = todos los TEV + todas las causas de muerte




Hemorragia mayor + hemorragia no-mayor clínicamente relevante durante el p. de tratamiento o 2 días después de la última dosis.





Cuestionario sobre la validez de un ensayo de bioequivalencia o no inferioridad ADVANCE 1 (NCT00371683) Sí/No Justificar -¿Está claramente definido el objetivo como un estudio de no inferioridad o de equivalencia?



- ¿Se ha establecido un margen de equivalencia? SI Margen de no-inferioridad para la variable de eficacia primaria: límite superior de 1,25 para el IC 95% para el RR y límite superior de 5,6% para el RAR (diferencia de riesgo).



SI Por ITT y por protocolo.


SI (fallo en la no-infer.)

Para la variable primaria (de eficacia): -Para apixabán (vs enoxaparina): RAR: 0,1% (IC 95% -2,2 a 2,5; p<0,001)





- ¿Se ha establecido un margen de equivalencia? SI Margen de no-inferioridad para la variable de eficacia primaria: límite superior de 1,25 para el IC 95% para el RR y límite superior de 5,6% para el RAR (diferencia de riesgo).





SI (fallo en la no-infer.)

Para la variable primaria (de eficacia): -Para apixabán (vs enoxaparina): RAR: -9,3% (IC 95% -12,7 a -5,8)






- ¿Se ha establecido un margen de equivalencia? SI Margen de no-inferioridad para la variable de eficacia primaria: límite superior de 1,25 para el IC 95% para el RR. Margen de no-inferioridad para la variable de eficacia secundaria: límite superior de 1,5 para el IC 95% del RR.




- ¿El intervalo de confianza permite asegurar la equivalencia? SI (fallo en la no-infer.)

Para la variable primaria (de eficacia): -Para apixabán (vs enoxaparina): RAR: -2,5 % (IC 95% -3,5 a -1,5 %)




Estudio (referencia) ADVANCE 1 (NCT00371683)







SI NNT (apixabán vs enoxaparina): -718 (IC 95% 46 a -40)












SI NNT (apixabán vs enoxaparina): 11 (IC 95% 8 a 17)













SI NNT (apixabán vs enoxaparina): 40 (IC 95% 29 a 68)


protocolo? SI Por ITT y por protocolo.






Referencia: ADVANCE 1 (Apixabán Dose Orally vs. Anticoagulation with Enoxaparin)-1 (NCT00371683) / Prevención primaria de tromboembolismo venoso.

Breve descripción del ensayo, haciendo constar los aspectos más relevantes sobre: - Nº de pacientes: 3.195 pacientes aleatorizados. - Diseño: Fase del ensayo, aleatorización, ciego o abierto, etc.: ensayo clínico fase III, multicéntrico, doble-ciego, aleatorizado, de grupos paralelos y controlado con comparador activo en pacientes con cirugía electiva de reemplazo total (artroplastia) de rodilla uni- o bilateral. Estudio de no-inferioridad. Estudio de eficacia y seguridad. Participaron 129 centros. - Tratamientos (grupo activo y grupo control): apixabán 2,5 mg/12 horas vía oral, iniciado 12-24 horas después de la cirugía (grupo activo) vs enoxaparina 30 mg/12h s.c, iniciada 12-14 horas después de la cirugía (grupo control). Duración total del tratamiento en ambos casos: 10-14 (12) días. Seguimiento: 30-60 días tras el fin de la administración del tratamiento del ensayo. - Criterios de inclusión: Pacientes (hombres, mujeres no embarazadas y mujeres que no estuviesen dando el pecho) de 18 o más años y con artroplastia programada total primaria electiva (unilateral o bilateral) de rodilla. - Criterios de exclusión: Trastornos hemorrágicos hereditarios o adquiridos, trastornos de la coagulación, hemorragia o riesgo elevado de hemorragia y fármacos que pueden producir hemorragia y alteraciones de la coagulación. - Pérdidas: 1.029 pérdidas (495 pacientes del grupo apixabán y 534 del grupo enoxaparina)). - Tipo de análisis: No-inferioridad. Análisis por intención de tratar y por protocolo.

Resultados


Variable primaria (de eficacia): trombosis venosa profunda (TVP) sintomática y asintomática, tromboembolismo pulmonar no-fatal (confirmados objetivamente) y todas las causas de muerte durante el periodo de tratamiento. Variables secundarias: Trombosis venosa profunda (TVP) proximal, tromboembolismo pulmonar no-fatal (confirmados objetivamente) y las muertes relacionadas con tromboembolismo venoso después del periodo de tratamiento = tromboembolismo mayor + muertes por cualquier causa durante el tratamiento.


paciente)**

apixabán: n = 1.157

Trat control N (nº

paciente)**

enoxaparina: n = 1.130


TVP sintomática y tromboembolismo pulmonar no fatal y no fatal (confirmados objetivamente) después del periodo de tratamiento. Hemorragia mayor y hemorragia no-mayor durante el p. de tratamiento o 2 días después de la última dosis (variable de seguridad primaria). Infarto de miocardio e ictus después del p. de tratamiento.

apixabán: n = 1.596

enoxaparina: n = 1.588

Resultado principal - Breve descripción variable Variable primaria (de eficacia): trombosis venosa profunda (TVP) sintomática y asintomática, tromboembolismo pulmonar no-fatal (confirmados objetivamente) y todas las causas de muerte durante el periodo de tratamiento.

RAR (vs enoxap): apixabán: 0,1% (IC 95% -2,2-2,4; p<0,001)

RR (vs enoxap): apixabán: 1,02 (IC 95% 1,32-0,78; p=0,06 para no-inferioridad)

NNT (vs enoxap): apixabán: -718 (IC 95% 46 a -40)

Resultados secundarios de interés - Breve descripción variable Trombosis venosa profunda (TVP) proximal, tromboembolismo pulmonar no-fatal (confirmados objetivamente) y las muertes relacionadas con tromboemboliso venoso + muertes por cualquier causa durante el tratamiento. TVP sintomática y tromboembolismo pulmonar no fatal y no fatal (confirmados objetivamente) después del periodo de tratamiento. Hemorragia mayor y hemorragia no-mayor después del p. de tratamiento.

RAR (vs enoxap): 0,36% (IC 95% –0,68 a 1,40). apixabán: 46/1596 (2,9%); enoxaparina: 68/1588 (4,3%) p=0,03 RAR (vs enoxaparina): -1,46% (IC 95% -2,75 a -0,17)

RR (vs enoxap): 1,25 (IC 95% 0,70 a 2,23)

RR: 0,66% (IC 95% 0,96 a 0,46)

NNT (vs enoxap): -256,67 (IC 95% -70,02-154,11)

NNT (vs enoxap): 68 (IC 95% 36-599) NNT (vs enoxap):


Infarto de miocardio e ictus después del p. de tratamiento. Resultados por subgrupos - Breve descripción variable

apixabán: IAM: 2/1596 (0,001%), ictus: 0/1596 enoxaparina: 5/1588 (0,003%), ictus: 2/1588 (0,001%) RAR (vs enoxap): IAM: -0,2% (IC 95% -0,5 a 0,1) ictus: -0,1% (IC 95% -0,3 a 0)

RR: IAM: 0,40% (IC 95% 2,05 a 0,08) ictus: 0%

IAM: 528 (IC 95% 194 a -735) ictus: 794 (IC 95% 333 a -2062)





Referencia: ADVANCE 2 (NCT00452530) / Prevención primaria de tromboembolismo venoso.

Breve descripción del ensayo, haciendo constar los aspectos más relevantes sobre: - Nº de pacientes: 3.057 pacientes aleatorizados. - Diseño: Fase del ensayo, aleatorización, ciego o abierto, etc.: ensayo clínico fase III, multicéntrico, doble-ciego, aleatorizado, de grupos paralelos y controlado con comparador activo en pacientes con cirugía electiva de reemplazo total (artroplastia) de rodilla uni- o bilateral. Estudio de no-inferioridad. Estudio de eficacia y seguridad. Participaron 122 centros. - Tratamientos (grupo activo y grupo control): apixabán 2,5 mg/12 horas vía oral, iniciado 12-24 horas después de la cirugía (grupo activo) vs enoxaparina 40 mg/día s.c, iniciada 12 horas antes de la cirugía (grupo control). Duración total del tratamiento en ambos casos: 10-14 días. - Criterios de inclusión: Pacientes (hombres, mujeres no embarazadas y mujeres que no estuviesen dando el pecho) de 18 o más años y con artroplastia programada total primaria electiva (unilateral o bilateral) de rodilla. - Criterios de exclusión: Trastornos hemorrágicos hereditarios o adquiridos, trastornos de la coagulación, hemorragia o riesgo elevado de hemorragia y fármacos que pueden producir hemorragia y alteraciones de la coagulación. - Pérdidas: 1.084 pérdidas (pacientes no elegibles para la evaluación de la variable de eficacia primaria). - Tipo de análisis: No-inferioridad. Análisis por intención de tratar.

Resultados


Variable primaria (de eficacia): trombosis venosa profunda (TVP) sintomática y asintomática, tromboembolismo pulmonar no-fatal (confirmados objetivamente) y todas las causas de muerte durante el periodo de tratamiento. Variables secundarias: trombosis venosa profunda (TVP) proximal sintomática y asintomática, tromboembolismo pulmonar (confirmados objetivamente) y las muertes relacionadas con tromboembolismo venosos durante el periodo de tratamiento. Hemorragia mayor y hemorragia no-mayor clínicamente relevante durante el p. de tratamiento.

Trat estudiado N

(nº paciente)**

apixabán: n = 1.528 apixabán: n = 1.501

Trat control N (nº

paciente)**

enoxaparina: n = 1.529 enoxaparina: n = 1.508



RAR (vs enoxap): apixabán: -9,3% (IC 95% -12,8 a -5,8).

RR (vs enoxap): apixabán: 0,62 (IC 95% 0,74-0,51; p<0,0001)

NNT (vs enoxap): apixabán: 11 (IC 95% 8-17)

Resultados secundarios de interés - Breve descripción variable trombosis venosa profunda (TVP) proximal sintomática y asintomática, tromboembolismo pulmonar (confirmados objetivamente) y las muertes relacionadas con tromboembolismo venosos durante el periodo de tratamiento. hemorragia mayor y hemorragia no-mayor clínicamente relevante durante el p. de tratamiento. Resultados por subgrupos - Breve descripción variable

apixabán: 53/1501 (4%);: enoxaparina: 72/1508 (5%) p=0,09 RAR (vs enoxap): -1,2% (IC 95% -2,7 a 0,2)

NNT (vs enoxap): 88 (IC 95% 37 a -552)





Referencia: ADVANCE 3 (NCT00423319) / Prevención primaria de tromboembolismo venoso.

Breve descripción del ensayo, haciendo constar los aspectos más relevantes sobre: - Nº de pacientes: 5.407 pacientes aleatorizados, 5.332 pacientes tratados - Diseño: Fase del ensayo, aleatorización, ciego o abierto, etc.: ensayo clínico fase III, multicéntrico, doble-ciego, aleatorizado, de grupos paralelos y controlado con comparador activo en pacientes con cirugía electiva de reemplazo total (artroplastia) de cadera. Estudio de no-inferioridad/superioridad. Estudio de eficacia y seguridad. Participaron 160 centros. - Tratamientos (grupo activo y grupo control): apixabán 2,5 mg/12 horas vía oral, iniciado 12-24 horas después de la cirugía (grupo activo) vs enoxaparina 40 mg/día s.c, iniciada 12 horas (+/-3h) antes de la cirugía (grupo control). Duración total del tratamiento en ambos casos: 35 (32-38) días. Seguimiento: 65 días (+/-5 días) tras la última dosis de la medicación del ensayo. - Criterios de inclusión: Pacientes (hombres, mujeres no embarazadas y mujeres que no estuviesen dando el pecho) de 18 o más años y con artroplastia programada total primaria electiva de cadera. - Criterios de exclusión: Trastornos hemorrágicos hereditarios o adquiridos, trastornos de la coagulación, hemorragia o riesgo elevado de hemorragia y fármacos que pueden producir hemorragia y alteraciones de la coagulación. - Pérdidas: 1.728 pérdidas (858 pacientes en el grupo de apixabán y 870 en el grupo de enoxaparina). - Tipo de análisis: No-inferioridad/superioridad. Análisis por intención de tratar.

Resultados


Variable primaria (de eficacia): trombosis venosa profunda (TVP) sintomática y asintomática, tromboembolismo pulmonar no-fatal (confirmados objetivamente) y todas las causas de muerte durante el periodo de tratamiento. Variables secundarias: trombosis venosa profunda (TVP) proximal sintomática y asintomática, tromboembolismo pulmonar (confirmados objetivamente) y las muertes relacionadas con tromboembolismo venosos durante el periodo de tratamiento. Hemorragia mayor y hemorragia no-mayor clínicamente relevante durante el p. de tratamiento o


paciente)**

apixabán: n = 1.949 apixabán: n =2.199 apixabán: n = 2.673

Trat control N (nº

paciente)**

enoxaparina: n = 1.917 enoxaparina: n = 2.195 enoxaparina: n = 2.659


hasta 2 días después de la última dosis.


RAR (vs enoxap): apixabán: -2,5% (IC 95% -3,5 a -1,5)

RR (vs enoxap): apixabán: 0,36 (IC 95% 0,56-0,23; p<0,001 para no-inferioridad y p<0,01 para superioridad)

NNT (vs enoxap): apixabán: 40 (IC 95% 29-68)

Resultados secundarios de interés - Breve descripción variable trombosis venosa profunda (TVP) proximal sintomática y asintomática, tromboembolismo pulmonar (confirmados objetivamente) y las muertes relacionadas con tromboembolismo venosos durante el periodo de tratamiento. hemorragia mayor y hemorragia no-mayor clínicamente relevante durante el p. de tratamiento o hasta 2 días después de la última dosis. Resultados por subgrupos - Breve descripción variable

RAR (vs enoxap): apixabán: 0,7% (IC 95% 0,2-1,3) apixabán: 129/2673 (4,8%) enoxaparina: 134/2659 (5,0%) p=0,72 RAR (vs enoxap): -0,2% (IC 95% -1,4-1,0)

RR (vs enoxap): apixabán: 0,40 (IC 95% 0,15-0,80; p<0,001 para no-inferioridad y p=0,01 para superioridad)

NNT (vs enoxap): apixabán: 148,49 (IC 95% 654,40-83,75) NNT (vs enoxap): apixabán: 468 (IC 95% 73 a -105)




En la Figura 2 se muestran los resultados de eficacia de apixabán en la prevención de

tromboembolismo venoso en pacientes adultos sometidos a cirugía programada de

reemplazo total de cadera o de rodilla.

Figura 2: representación del riesgo relativo e intervalo de confianza del 95% del número total de TEV y muertes que presentaron a lo largo del ensayo clínico los pacientes tratados con apixabán (A) en los estudios ADVANCE 1, ADVANCE 2 y ADVANCE 3 comparado con enoxaparina (Enoxap). El RR se calcula como incidencia con el fármaco / incidencia en el grupo control. En la tabla se indica el número de pacientes tratado con el fármaco en estudio (N) y el porcentaje de pacientes que desarrolló un TEV o muerte con el fármaco y con el control (%). También se indica, cuando las diferencias son estadísticamente significativas, el número de pacientes necesario a tratar (NNT) con el fármaco experimental para prevenir un episodio de TEV o muerte adicional a los que se previenen con el fármaco control. Si el NNT es negativo indica el número de pacientes necesario a tratar con el fármaco control para prevenir un episodio de TEV o muerte adicional a los que se previenen con el fármaco experimental. ITT = análisis por intención de tratar. P = análisis por protocolo.

Apixabán redujo significativamente el número de TEV y muertes comparado con

enoxaparina en dos de los ensayos clínicos (ADVANCE 2 y ADVANCE 3). Sin embargo,

en el ensayo ADVANCE 1 no se demostró la no-inferioridad frente a enoxaparina

subcutánea 30 mg/12 horas.


En el ensayo clínico ADOPT17 se comparó la eficacia y seguridad de apixabán con una

pauta corta de enoxaparina en la prevención primaria de tromboembolismo venoso en

pacientes hospitalizados por enfermedad aguda y poseedores de al menos un factor de

riesgo de tromboembolismo venoso. En este estudio, apixabán no fue superior a

enoxaparina (Diferencias de Riesgo con enoxaparina de -0,4%, IC 95% -1,3 a 0,6).


EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD:

Riesgo hemorrágico:

La reacción adversa inherente a todos los anticoagulantes es la hemorragia. Por ello, con

estos tres nuevos anticoagulantes orales (dabigatrán etexilato, apixabán y rivaroxabán) la

variable primaria de seguridad evaluada ha sido la hemorragia. En todos los estudios, las

hemorragias observadas se clasificaron, por un Comité de expertos independiente, en

hemorragia mayor, hemorragia no-mayor clínicamente relevante y hemorragia menor y

estas se definieron de acuerdo a guías (EMA, criterios de la Sociedad Internacional de

Trombosis y Hemostasia en pacientes no-quirúrgicos).

Para el análisis de las hemorragias y cualquier otro acontecimiento adverso se incluyeron

los pacientes aleatorizados que al menos hubieran recibido una dosis de los fármacos del

ensayo (fármaco experimental y fármaco comparador) y se registraron los eventos

hemorrágicos que ocurrieron durante los periodos de tratamiento y de seguimiento del

ensayo. También se registraron y contabilizaron las hemorragias ocurridas antes de la

administración de la primera dosis de los fármacos del ensayo.

En general, la incidencia de hemorragia en los ensayos clínicos con los nuevos

anticoagulantes orales es similar a la del anticoagulante con el que se han comparado

(enoxaparina). En el ensayo ADVANCE 1 la incidencia de la variable compuesta

“hemorragia mayor + hemorragia no–mayor clínicamente relevante fue significativamente

menor con apixabán que con el comparador enoxaparina (2,9% con apixabán vs. 4,3%

con enoxaparina, p = 0,03, RR: 0,66, IC 95% 0,96-0,46). Pero en el ensayo ADOPT,

donde se administró apixabán versus enoxaparina en pacientes con enfermedad aguda y

riesgo de tromboembolismo, se evidenció una incidencia mayor (estadísticamente

significativa) de hemorragia mayor en el grupo de apixabán (0,47% frente a 0,19%, riesgo

relativo: 2,5% con IC 95% de 6,5 a 0,98 y p = 0,04).

A continuación se resumen, en tablas individuales para cada uno de los tres nuevos

anticoagulantes objeto de este informe, las características principales y los resultados de

estos ensayos clínicos de la variable de seguridad primaria.


DABIGATRÁN ETEXILATO

Ensayo clínico (N)

Prevención primaria

RE-NOVATE (3.463) [RE-NOVATE II (2.013 )]

RE-MODEL (2.076) RE-MOBILIZE (2.596)

Variable primaria de seguridad

Todas las hemorragias [Hemorragia mayor]

Todas las hemorragias Todas las hemorragias

Dabigatrán vs. enoxaparina

Dabigatrán 220 mg/día: 1,2% vs. 1,1%

Dabigatrán 150 mg/día:

1,2% vs. 1,1%

[dabigatrán 220 mg: 1,4% vs. 0,9%; p=0,40 ]

Dabigatrán 220 mg/día: 1,6% vs. 1,7%; p=0,82

Dabigatrán 150 mg/día: 1,7% vs. 1,7%; p=1,0

Dabigatrán 220 mg/día: 0,4% vs. 0,4%

Dabigatrán 150 mg/día:

0,5% vs. 0,4%

APIXABÁN Ensayo clínico (N)


ADVANCE 1 (3.184)

ADVANCE 2 (3.009) ADVANCE 3 (5.332)


Hemorragia mayor + hemorragia no-mayor clínicamente relevante

durante el p. de tratamiento o 2 días

después de la última dosis


durante el p. de tratamiento


durante el p. de tratamiento o 2 días después de la

última dosis

Apixabán vs. enoxaparina

2,9% vs. 4,3%; p=0,03 4% vs. 5%, p=0,09

4,8% vs. 5%

RIVAROXABÁN

Ensayo clínico (N)


RECORD I (4.433)

RECORD II (2.457) RECORD III (2.459) RECORD IV (3.034)


Hemorragia mayor

Hemorragia mayor Hemorragia mayor durante el p. de tratamiento (1ª dosis) o 2 días

después de la última dosis

Hemorragia mayor

Rivaroxabán vs. enoxaparina

0,3% vs. 0,1%; p=0,18

0,1% vs. 0,1% 0,6% vs. 0,5%; p=0,77

0,7% vs. 0,3%; p=0,11


Otras reacciones adversas (no hemorrágicas):

Los acontecimientos adversos más frecuentes fueron trastornos gastrointestinales

principalmente náuseas, vómitos y estreñimiento. En general, en los ensayos clínicos fase

III con los tres nuevos anticoagulantes (dabigatrán etexilato, apixabán y rivaroxabán) en la

indicación de prevención de tromboembolismo venoso en pacientes adultos sometidos a

cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla no se han observado diferencias

estadísticamente significativas con enoxaparina en cuanto a reacciones adversas graves

y reacciones adversas a nivel hepático y cardiovascular.

En el ensayo RECORD II se registró un ligero aumento de la morbilidad cardiovascular

(estadísticamente no significativo), incluso tras el abandono del tratamiento (0,4% vs. 0),

en el grupo de pacientes que recibieron rivaroxabán pero el número de acontecimientos

es pequeño para establecer conclusiones válidas (0,7% vs. 0,2%).


Alertas de Farmacovigilancia:

DABIGATRÁN ETEXILATO (PRADAXA): A partir de evaluación de la notificación de

casos de hemorragia fatal en Japón surgió una alerta y la necesidad de emitir unas

recomendaciones de uso de este fármaco. Algunas de esas hemorragias se produjeron en

pacientes de edad avanzada y con insuficiencia renal grave.

Con fecha de 31 de octubre de 2011 la AEMPS, de acuerdo a la EMA y por medio de una

carta dirigida a los profesionales sanitarios, comunicó las siguientes recomendaciones:

• Antes de iniciar el tratamiento, con PRADAXA debe evaluarse la función renal

calculando el aclaramiento de la creatinina (ACr) con el fin de excluir a pacientes

con insuficiencia renal grave (es decir, ACr <30 ml/min).

• PRADAXA está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave.

• Durante el tratamiento, debe evaluarse la función renal en determinadas

situaciones clínicas cuando se sospeche que la función renal podría disminuir o

deteriorarse (por ejemplo, hipovolemia, deshidratación y con determinadas

medicaciones concomitantes).

• En pacientes mayores de 75 años o en pacientes con insuficiencia renal, debe

evaluarse la función renal una vez al año.

Precauciones de empleo en casos especiales:

Población pediátrica: Con los tres nuevos anticoagulantes orales (dabigatrán etexilato,

apixabán y rivaroxabán) no se ha establecido la seguridad y eficacia en menores de 18

años, por lo que no se recomienda su uso en esta población.

Embarazo y lactancia: No hay datos suficientes relativos al uso de estos tres nuevos

anticoagulantes orales en mujeres embarazadas ni en las mujeres dando lactancia.

Debido a que los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la

reproducción, a la posible toxicidad reproductiva, al riesgo intrínseco de hemorragia y a la

evidencia de que atraviesan la placenta y se excretan en la leche, estos fármacos están

contraindicados durante el embarazo y la lactancia.

Ancianos: La experiencia clínica en pacientes de edad avanzada (> 75 años) es limitada.

Estos pacientes deben tratarse con precaución.


Insuficiencia hepática: No se dispone de experiencia en el tratamiento para esta

subpoblación de pacientes. No se recomiendan en pacientes con insuficiencia hepática

grave (Child Pugh C) y deben utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia

hepática leve o moderada (Child Pugh A o B).

Insuficiencia renal: Debido a la ausencia de datos clínicos en los pacientes con

aclaramiento de creatinina <15 ml/min, o en pacientes sometidos a diálisis, no se

recomiendan en estos pacientes. Datos clínicos limitados en pacientes con insuficiencia

renal grave (aclaramiento de creatinina de 15-29 ml/min) indican que las concentraciones

plasmáticas aumentan en este población de pacientes; por tanto, debido a un mayor

riesgo potencial de sangrado, se deben utilizar con precaución en estos pacientes.

Igualmente se debe tener precaución en los pacientes con insuficiencia renal leve o

moderada.

Riesgo de hemorragia: Como con todos los anticoagulantes, estos nuevos

anticoagulantes deben utilizarse con precaución en aquellas situaciones en las que existe

un riesgo elevado de hemorragia. Se recomienda una estrecha monitorización clínica (en

busca de signos de sangrado o anemia) durante el periodo de tratamiento, especialmente

si se combinan factores de riesgo.

Contraindicaciones:

Las siguientes son contraindicaciones comunes a los tres nuevos anticoagulantes orales

(dabigatrán etexilato, apixabán y rivaroxabán):

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes

• Hemorragia activa clínicamente significativa o riesgo de hemorragia (como lesiones

orgánicas con riesgo de hemorragia, alteración espontánea o farmacológica de la

hemostasia y hepatopatía, asociada a coagulopatía y a riesgo clínicamente

relevante de sangrado.

• Embarazo y lactancia

• Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min). En el caso de

rivaroxabán los datos clínicos en pacientes con insuficiencia renal grave

(aclaramiento de creatinina de 15-29 ml/min) son limitados e indican que las

concentraciones plasmáticas aumentan en este población; por tanto, debido a un


mayor riesgo potencial de sangrado, se deben utilizar con precaución en estos

pacientes. No se recomienda su uso en los pacientes con un aclaramiento de

creatinina < 15 ml/min.

• Insuficiencia o enfermedad hepática que pueda afectar a la supervivencia

Además dabigatrán etexilato está contraindicado en pacientes con tratamiento

concomitante con ketoconazol por vía sistémica, ciclosporina, itraconazol y tacrolimus.

Interacciones:

Anticoagulantes y medicamentos antiagregantes plaquetarios:

Estos fármacos pueden aumentar el riesgo de hemorragia cuando se utilizan de forma

concomitante con dabigatrán etexilato, apixabán y rivaroxabán, por lo que se deben tomar

las precauciones oportunas.

Inhibidores del CYP3A4 y de la P-gp (antimicóticos azólicos como ketonazol y otros

fármacos como ciclosporina, itraconazol y tacrolimus):

La administración concomitante puede producir un aumento de las concentraciones de

apixabán y de rivaroxabán. Es por ello que no se recomienda su uso en pacientes que

reciban tratamiento sistémico concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4 y de la

P-gp.

Así mismo, dabigatrán etexilato es un sustrato del transportador de eflujo glicoproteína-P

(gp-P). Por ello, el uso concomitante de inhibidores potentes de la gp-P puede ocasionar

un aumento de las concentraciones plasmáticas de dabigatrán.

Inductores del CYP3A4 y de la P-gp (rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o

la hierba de San Juan):

El uso concomitante de apixabán y de rivaroxabán con inductores potentes del CYP3A4 y

de la P-gp también puede causar una disminución en las concentraciones plasmáticas.

Por eso, deben administrarse concomitantemente con precaución.

Dabigatrán etexilato no se metaboliza por el sistema del citocromo P450 y no ejercen

efectos in vitro sobre las enzimas del citocromo P450 humano. Por lo tanto, no se prevén

interacciones medicamentosas en este sentido. Sí es de esperar que la administración

concomitante de un inductor de la gp-P cause una disminución de la concentración

plasmática de dabigatrán y por esto, se debe evitar esta administración.


DESCRIPCIÓN ECONÓMICA

El tratamiento completo con los tres nuevos anticoagulantes en esta indicación tiene un

coste muy similar entre ellos mismos y en comparación con enoxaparina.

En la siguiente tabla se recogen los costes (PVP+IVA) de los tres nuevos anticoagulantes

y los costes de los fármacos de referencia en nuestro país para la indicación evaluada:

Fármaco Dosis diaria Coste unitario Coste diario Coste total del tratamiento

Dabigatrán 220 mg/día 1,64 euros 3,28 euros (3,03 euros de acuerdo al descuento del 7,5% del RD

8/2010)18

114,80 euros 106,05 euros (tiempo máximo de 35 días tras cirugía de cadera)

Rivaroxabán 10 mg/día 4,40 euros (envase 100x1)

4,40 euros 154 euros (tiempo máximo de 5 semanas tras cirugía de cadera)

Apixabán 5 mg/día 1,69 euros (envase 100x1)

3,38 euros 128,44 euros (tiempo máximo de 38 días tras cirugía de cadera)

HBPM: Enoxaparina sódica

40 mg (4.000 UI) una vez al día (durante un máximo de 4 semanas)

4,51 euros (40 mg , 30 JER, SOLUCION INYECTABLE EN JERINGA PRECARGADA)

4,51 euros 126,28 euros (máximo: 4 semanas)

HNF: Heparina sódica

5.000 UI cada 8 durante 7 días*

3,64 euros (5.000 UI/ml, 100 viales de 5 ml)

10,92 euros 76,44 euros (7 días)

En todos los casos no se han tenido en cuenta la dosis inicial. Lo que consta es la dosis de mantenimiento.

*En pacientes con riesgo muy elevado: una dosis de aprox. 3.500 UI cada 8 horas. Durante 7 días o hasta la deambulación.

Se han publicado los resultados de una modelización de la relación coste-efectividad de

dabigatrán etexilato (220 mg/día) y enoxaparina (40 mg/día) en profilaxis primaria del

tromboembolismo venoso tras artroplastia total de cadera o rodilla en España. Esta

modelización se realizó desde la perspectiva del Sistema Nacional de Salud (SNS)

español. El modelo combina un árbol de decisión para el periodo perioperatorio (fase

aguda de 10 semanas) con un modelo de Markov para los eventos en el largo plazo (fase


crónica, 60 años). En este modelo dabigatrán etexilato logró un incremento por paciente

de 0,013 y 0,015 años de vida ajustados por la calidad (AVAC) y un ahorro de 189 y 53

€/paciente en artroplastia de cadera y de rodilla respectivamente19. Se han divulgado pero

hasta el momento sólo en forma de comunicación a un congreso los resultados de un

estudio similar de modelización farmacoeconómica del uso de rivaroxabán en nuestro

medio con resultados similares a dabigatrán20. En España disponemos de tres estudios

farmacoeconómicos de apixabán en TEV pero hasta el momento únicamente se han

divulgado en forma de póster en las XXXII Jornadas de Economía de la Salud (Bilbao,

mayo 2012):

• apixabán vs dabigatrán que concluye diciendo que apixabán es un tratamiento

coste-efectivo en comparación con dabigatrán en la prevención del TEV.

• apixabán vs enoxaparina , que concluye diciendo que apixabán es un tratamiento

coste-efectivo en comparación con enoxaparina en la prevención de TEV tanto en

artroplastia total de rodilla como en artroplastia total de cadera.

• impacto presupuestario que concluye diciendo que la introducción de apixabán

podría reducir la tasa de TEV y sangrados en comparación con enoxaparina,

reduciéndose el gasto del SNS en la prevención del TEV.

El National Institute for health and Clinical Excellence (NICE) ha evaluado la eficiencia de

dabigatrán etexilato, rivaroxabán y apixabán en el Reino Unido a partir de los trabajos de

modelización farmacoeconómica remitidos por los fabricantes de cada uno de los

productos y ha publicado las correspondientes guías y recomendaciones sobre el uso de

estos fármacos en la profilaxis primaria del tromboembolismo venoso tras artroplastia total

de cadera o rodilla. La conclusión para los tres fármacos es que fueron clínicamente más

efectivos y menos costosos que enoxaparina21-23. No es posible determinar el producto

con la mejor relación coste-efectividad ya que no se dispone de ensayos clínicos

comparativos entre los tres fármacos.


CONCLUSIONES

Eficacia de los nuevos anticoagulantes:

En base a los ensayos clínicos fase III se puede decir que:

− Dabigatrán etexilato oral (a dosis de 220 mg y 150 mg) fue no inferior a

enoxaparina subcutánea 40 mg/día (pauta europea) e inferior a enoxaparina

subcutánea 30 mg/12 horas (pauta americana).

− Rivaroxabán oral 20 mg/día mostró superioridad frente a enoxaparina subcutánea

(tanto a dosis europea como a dosis americana).

− Apixabán oral 2,5 mg/12 h fue superior a la dosis europea de exoxaparina y falló en

demostrar no-inferior frente a la dosis americana de enoxaparina subcutánea.

Seguridad de los nuevos anticoagulantes:

− El único de los tres fármacos que disminuyó significativamente las hemorragias

clínicamente relevantes fue apixabán y sólo frente a la dosis americana de

enoxaparina (30 mg/12 horas; ensayo ADVANCE 1). Sin embargo, en el ensayo

ADOPT en el que se estudiaron pacientes médicos con al menos un factor de

riesgo de tromboembolismo venoso se observó un aumento significativo del

número de hemorragias mayores con apixabán comparado con enoxaparina 40

mg/día.

− En los ensayos comparativos de dabigatrán etexilato y rivaroxabán frente a

enoxaparina no hubo diferencias estadísticamente significativas en el número de

hemorragias.

Otras consideraciones:

− La administración oral de estos nuevos anticoagulantes, aunque cómoda, puede

asociarse a incumplimiento y a pérdida de eficacia.

− No se conocen los efectos del tratamiento con estos fármacos a largo plazo, en

poblaciones mas heterogéneas y con más comorbilidades asociadas que las

mostradas por las poblaciones estudiadas en los ensayos clínicos. Así no se ha

estudiado suficientemente su uso en ancianos mayores de 75 años ni en pacientes


con insuficiencia renal, pacientes con factores de riesgo cardiovascular o

antecedentes de eventos cardiovasculares.

− No existe antídoto por el momento.

− La no existencia de estudios comparativos entre los tres nuevos fármacos

analizados impide sacar conclusiones válidas sobre la eficacia y seguridad relativa

entre estos productos.


Lugar del producto en la terapéutica:

Los tres nuevos anticoagulantes objeto de este informe cuentan con precios aprobados y

están disponible para su uso en la indicación de la prevención de episodios

tromboembólicos venosos en pacientes adultos sometidos a cirugía programada de

reemplazo total de cadera o rodilla. Su lugar en la terapéutica se ha establecido siguiendo

el algoritmo para la asignación de la calificación final de un nuevo medicamento

establecido en la resolución de 28 de enero de 2011, de la Gerencia de la Agencia

Valenciana de Salud [DOGV. 6459, 14/02/2011 ].

Rivaroxabán fue más eficaz en reducir el número de tromboembolismos venosos que

enoxaparina (tanto a la dosis de 30 mg/12 horas como a la dosis de 40 mg/día). Apixabán

fue también más eficaz en la prevención primaria de TVP pero frente a enoxaparina 40

mg/día. Y dabigatrán fue igual de eficaz en ésta indicación que enoxaparina 40 mg/día.

El único de éstos tres nuevos anticoagulantes que disminuyó significativamente las

hemorragias clínicamente relevantes fue apixabán además sólo lo hizo frente a la dosis

americana de 30 mg/12 horas de enoxaparina. El perfil de seguridad no es concluyente

frente a enoxaparina. Presentan una pauta comparada ventajosa al no precisar

monitorización y al administrarse oralmente.

En definitiva, dabigatrán etexilato, apixabán y rivaroxabán son una alternativa en la

prevención de episodios tromboembólicos venosos en pacientes adultos sometidos a

cirugía programada de reemplazo total de cadera o rodilla. En la profilaxis postquirúrgica

estos fármacos representan una opción para aquellos pacientes en los que es posible la

administración vía oral y se pueda garantizar el cumplimiento terapéutico y en los

pacientes en que la administración subcutánea sea problemática y en los que no es

posible la realización de controles analíticos de coagulación. Estos fármacos poseen una

pauta ventajosa y cómoda.

No obstante, no es posible determinar el producto con la mejor relación coste-efectividad

y beneficio-riesgo al no disponer de ensayos clínicos comparativos entre los tres

fármacos. Y tampoco debe olvidarse que: su administración oral, aunque cómoda, no

garantiza el cumplimiento terapéutico, no se dispone de antídoto y que no se conocen los

efectos del tratamiento con estos fármacos a largo plazo, en poblaciones más

heterogéneas y con más comorbilidades asociadas que las mostradas por las poblaciones

estudiadas en los ensayos clínicos. Así no se ha estudiado suficientemente su uso en


personas mayores de 75 años ni en pacientes con insuficiencia renal, pacientes con

factores de riesgo cardiovascular o antecedentes de eventos cardiovasculares.


Clasificación del avance terapéutico:

En general: *aportan en situaciones concretas: en la prevención de episodios

tromboembólicos venosos al alta tras la cirugía ortopédica en aquellos pacientes en los

que es posible la administración vía oral y se pueda garantizar el cumplimiento terapéutico

y en los pacientes en los que la administración subcutánea sea problemática y en los que

no es posible la realización de controles analíticos de coagulación.

Concretando:

Dabigatrán comparado frente a enoxaparina a dosis e uropea (40 mg/día): **Modesta

mejora terapéutica. Aporta comodidad posológica.

Dabigatrán comparado frente a enoxaparina a dosis a mericana (30 mg/12 horas): (-

)No supone un avance terapéutico clínicamente relevante.

Rivaroxabán frente a ambas pautas de dosificación d e enoxaparina: ***Importante

mejora terapéutica. Aporta mayor eficacia y comodidad posológica.

Apixabán comparado frente a enoxaparina a dosis eur opea (40 mg/día):

***Importante mejora terapéutica. Aporta mayor eficacia y comodidad posológica.

Apixabán comparado frente a enoxaparina a dosis ame ricana (30 mg/12 horas):

*Aporta en situaciones concretas. Presenta ventajas en cuanto a la seguridad (menor tasa

de hemorragias clínicamente relevantes).


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