IDENTIFICACIÓN DEL MEDICAMENTO Y AUTORES...

AGENCIA VALENCIANA DE LA SALUD DG de Farmacia y Productos Sanitarios

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IDENTIFICACIÓN DEL MEDICAMENTO Y AUTORES DEL INFORM E

− Medicamento o grupo: nuevos anticoagulantes orales (dabigatrán etexilato, apixabán y rivaroxabán).

− Indicación clínica: prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes adultos con fibrilación

auricular no valvular, con uno o más factores de riesgo.

− Autores / Revisores: Mª de los Ángeles Pena Pardo, Pedro Zapater Hernández, Ana María Peiró Peiró y

José Francisco Horga de la Parte. Unidad de Farmacología Clínica. Hospital General Universitario de

Alicante.

− Declaración Conflicto de Intereses de los autores: los autores declaran la no existencia de conflictos de

interés.


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DESCRIPCIÓN DE LOS MEDICAMENTOS (medicamentos, meca nismo de acción, indicaciones

clínicas, Posología, forma de preparación y adminis tración)

Medicamentos:

Nombre genérico: Dabigatrán etexilato 1 Rivaroxabán 2 Apixabán 3

Nombre comercial: PRADAXA XARELTO ELIQUIS

Laboratorio: Boehringer Ingelheim International GmbH

Bayer Schering Pharma AG. Pfizer EEIG, Bristol-Myers Squibb House

Grupo terapéutico: ATC: B01AE07 (antitrombóticos)

ATC: B01AX06 (antitrombóticos)

ATC: B01AF (antitrombóticos)

Vía de administración: oral oral oral

Tipo de dispensación: sujeto a prescripción médica o “con receta”

sujeto a prescripción médica o “con receta”

sujeto a prescripción médica o “con receta”

Vía de registro: procedimiento centralizado procedimiento centralizado procedimiento centralizado

Mecanismo de acción: inhibidor directo, competitivo y reversible de la trombina (factor IIa) circulante libre, la trombina unida a fibrina y la trombina implicada en la agregación plaquetaria.

inhibidor directo y selectivo del factor Xa

inhibidor directo y selectivo del factor Xa

Indicación (dosis)

Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes adultos con fibrilación auricular no valvular con uno o más factores de riesgo*

300 mg administrados en 1 cápsula de 150 mg dos veces al día (220 mg en 1 cápsula de 110 mg dos veces al día en mayores de 80 años y en pacientes con riesgo tromboembólico bajo y hemorrágico alto). El tratamiento debe continuarse a largo plazo.

La dosis es de 20 mg una vez al día (es también la dosis máxima recomendada; 15 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave). El tratamiento debe continuarse a largo plazo.

Pendiente de aprobación

* Ictus, AIT o ES previos, Fracción de eyección ventricular izquierda <40%, Insuficiencia cardíaca sintomática ≥ Clase 2 NYHA, Edad ≥ 75 años o Edad ≥ 65 años asociada a uno de los siguientes: diabetes mellitus, enfermedad coronaria o hipertensión arterial (HTA). AIT = Accidente Isquémico transitorio. ES = Embolismos Sistémicos.


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Farmacocinética:

Las características farmacocinéticas comparativas de los tres productos estudiados se muestran a

continuación:

Parámetro farmacocinético Dabigatrán etexilato 1 Apixabán 2 Rivaroxabán 3

Biodisponibilidad (%) La biodisponibilidad absoluta del dabigatrán etexilato es del 3-7% dependiente del pH (aumenta un 75% si la cápsula se rompe o abre)

50 >80

Profármaco Sí No No

Metabolito activo Dabigatrán – --

Tmax 0,5-2 horas

6 horas en post-operatorio

4 horas con alimentos

3-4 horas 2-4 horas

Efecto de la comida rica en grasa No cambia la biodisponibilidad. Retrasa

unas 2 horas la Tmax.

Fármaco aclarado por vía renal (%) 85 25 66

Unión a proteínas plasmáticas (%) 35 87 >90

Vida media de eliminación (horas) 12-14

IR leve ~15

IR moderada ~18

Diálisis elimina el 61-68% del dabigatrán sistémico

12 horas 5-9 horas (jóvenes)

11-13 horas (ancianos)

Volumen de distribución 60-70 litros 21 litros 50 litros

Metabolismo Dabigatrán etexilato se convierte rápidamente a dabigatrán (forma activa) mediante hidrólisis por esterasas

Hepático por CYP3A4

Hepático por CYP3A4, 2J2

Otros Dabigatrán etexilato es un sustrato de la gp-P

sustrato de gp-P y BCRP

sustrato de gp-P y BCRP (in vitro)

Tmax = tiempo hasta alcanzar la máxima concentración; gp-P = glicoproteína-P; BCRP = proteína de resistencia al cáncer de mama


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OTROS MEDICAMENTOS CON LA MISMA INDICACIÓN :

La prevención del ictus y de la embolia sistémica en adultos con fibrilación auricular no valvular se

recomienda llevarla a cabo según los siguientes criterios4:

Puntuación

CHA2DS2-VASc

TIPO DE PROFILAXIS DOSIS DURACIÓN

≥ 2 Anticoagulación oral Ajustada para conseguir un valor de INR de entre 2 y 3

Largo plazo

1 Anticoagulación oral Aspirina oral

Ajustada para conseguir un valor de INR de entre 2 y 3 75-325 mg al día

Largo plazo Largo plazo

CHA2DS2-VASc = acrónimo de congestive heart failure, hypertension, age ≥ 75 , diabetes, stroke, vascular disease, age 65–74, and sex category-female-, en el que se asignan dos puntos a los antecedentes de accidente cerebrovascular previo (accidente cerebrovascular - ACV- o ataque isquémico transitorio -TIA-) o edad ≥ 75 años y un punto a los otros factores: edad 65–74 years, una historia de hipertensión, diabetes, insuficiencia cardíaca reciente, enfermedad vascular (infarto de miocardio, placa aórtica compleja, y enfermedad arterial periférica incluyendo revascularización previa, amputaciones o evidencias angiográficas), y sexo femenino.


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EVALUACIÓN DE LA EFICACIA:

La eficacia de los nuevos anticoagulantes orales se ha evaluado en cuatro grandes ensayos clínicos en fase

III cuyos resultados se han publicado en formato completo y cuyas características principales son:

Ensayo clínico (N)

RE-LY (18113)5

ROCKET-AF (14000)6

ARISTOTLE (18201)7

AVERROES (5600)8

Fármaco en estudio Dosis

Dabigatrán 110/150 mg cada 12 h

Rivaroxabán 20 mg cada 24 h

Apixabán 5 mg cada 12 h

Apixabán 5 mg cada 12 h

Fármaco comparador Dosis

Warfarina (INR 2-3)

Warfarina (INR 2-3)

Warfarina (INR 2-3)

Aspirina (81-324 mg cada 24

h)

Diseño EC, R, A no inferioridad

EC, R, DC, DD no inferioridad

EC, R, DC no inferioridad

EC, R, DC eficacia

Variable primaria Nº de ictus + embolismos sistémicos

Nº de ictus + embolismos sistémicos



Duración del ensayo (mediana años)

2,0 1,9 1,8 1,1**

Características de los pacientes del estudio

Diagnóstico FA e historia previa de ictus y factores de riesgo

FA e historia previa de ictus y factores de riesgo

FA e historia previa de ictus y factores de riesgo

FA e historia previa de ictus y factores de riesgo que no pueden usar warfarina

Edad media (años) 71,5 73 70 70

Porcentaje de tiempo con warfarina en rango

64

57,8

66

---

Porcentaje de pacientes sin tratamiento previo con warfarina

50,4

37,5

60,5

CHADS2 (media) 2,1 3,5 2,1 2,1

Historia previa de ictus o AIT (%)

20

55

19

13,5

EC = ensayo clínico, R = randomizado, A = abierto, DC = doble ciego, DD = doble dummy, FA = fibrilación auricular. CHADS2: criterios a tener en cuenta: ser mayor de 75 años: 1 punto; diabetes: 1 punto; hipertensión arterial: 1 punto; insuficiencia cardíaca: 1 punto; AVC o AIT (accidente isquémico transitorio): 2 puntos. ** El estudio AVERROES se finalizó de forma prematura en uno de los análisis intermedios al detectarse un claro beneficio de apixabán. La variable primaria de eficacia evaluada en todos los ensayos clínicos realizados con los nuevos

anticoagulantes fue la misma: el número de ictus y embolismos sistémicos en pacientes con fibrilación

auricular en los 6 meses previos a la inclusión con uno o más factores de riesgo como haber sufrido un

infarto cerebral o un ataque isquémico transitorio (AIT) previo, o presentar insuficiencia cardiaca,

hipertensión arterial, edad > 75 años y diabetes mellitus. El comparador fue la warfarina con el objetivo de

mantener un INR entre 2 y 3.


6

El estudio AVERROES analizó un subgrupo especial de esta población que eran los pacientes que

cumpliendo los criterios previos no podían ser tratados con antagonistas de la vitamina K usándose como

comparador la aspirina a dosis bajas.

Análisis de validez interna de los ensayos de equiv alencia o no inferioridad

Referencia

RE-LY5 ¿Está claramente definido el objetivo como un estudio de no inferioridad o de equivalencia?

SI

-¿El comparador es adecuado? SI

-¿Se ha establecido un margen de equivalencia? SI El límite superior del IC 97,5% del riesgo relativo con dabigatrán comparado con warfarina debe ser inferior a 1,46.

-¿El seguimiento ha sido completo? SI

-¿Se analizan los resultados según análisis por ITT y también por protocolo?

Análisis por ITT

-¿El intervalo de confianza permite asegurar la equivalencia?

SI

-Otros sesgos o limitaciones encontradas en el estudio SI

Referencia

ROCKET-AF6 ¿Está claramente definido el objetivo como un estudio de no inferioridad o de equivalencia?

SI


-¿Se ha establecido un margen de equivalencia? SI El límite superior del IC 97,5% del riesgo relativo con dabigatrán comparado con warfarina debe ser inferior a 1,46



Análisis por protocolo y secundariamente ITT


SI

-Otros sesgos o limitaciones encontradas en el estudio


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Referencia

ARISTOTLE7 ¿Está claramente definido el objetivo como un estudio de no inferioridad o de equivalencia?

SI


-¿Se ha establecido un margen de equivalencia? SI El límite superior del IC 99% del riesgo relativo con apixabán comparado con warfarina debe ser inferior a 1,44



Análisis por ITT


SI

-Otros sesgos o limitaciones encontradas en el estudio

Análisis de validez interna de los ensayos de super ioridad

Referencia Cuestionario de Jadad Puntos

AVERROES8 ¿Se describe el estudio como aleatorizado? (*) SI 1

¿Se describe el estudio como doble ciego? (*) SI 1

¿Se describen los abandonos y exclusiones del estudio? (*)

SI 1

¿Es adecuado el método de aleatorización? (**) SI 1

¿Es adecuado el método de doble ciego? (**) SI 1

TOTAL 5

TOTAL: (*) SI = 1 / NO = 0; (**) SI = 1 / NO = –1; Rango de puntuación: 0-5; Estudio de baja calidad: puntuación < 3.


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Cuestionario para la valoración global de la valide z externa o aplicabilidad de los ensayos clínicos.

Estudio (referencia): RE-LY5 SI/NO

¿Considera adecuado el comparador? Justificación: SI Tratamiento actual aceptado (warfarina)

¿Considera adecuada la variable de medida? SI Variable directa

¿Considera adecuados los criterios de inclusión y/o exclusión de los pacientes?

SI

¿Cree que los resultados pueden ser aplicados directamente a la práctica clínica?

SI

NNT para evitar un ictus o embolismo sistémico adicional usando dabigatrán en lugar de warfarina:

Dabigatrán 110 mg – NNT = 500 ** Dabigatrán 150 mg – NNT = 91

Comentarios: otro sesgos o limitaciones encontradas en el estudio

** diferencia no significativa comparada con el control. Los NNT se han estimado a partir de los valores del número de eventos por 100 pacientes año que se proporcionan en las publicaciones de los ensayos.

Estudio (referencia): ROCKET-AF 6 SI/NO Justificación:

¿Considera adecuado el comparador? SI Tratamiento actual aceptado (warfarina)



SI


SI

NNT para evitar un ictus o embolismo sistémico adicional usando rivaroxabán:

Rivaroxabán 20 mg – NNT = 200 (P) Rivaroxabán 20 mg – NNT = 333 (ITT)**


** diferencia no significativa comparada con el control. Los NNT se han estimado a partir de los valores del número de eventos por 100 pacientes año que se proporcionan en las publicaciones de los ensayos.

ITT = análisis por intención de tratar. P = análisis por protocolo.

Estudio (referencia): ARISTOTLE7 SI/NO Justificación:

¿Considera adecuado el comparador? SI Tratamiento actual aceptado (warfarina)



SI


SI

NNT para evitar un ictus o embolismo sistémico adicional usando

apixabán:

Apixabán 5 mg – NNT = 333


Los NNT se han estimado a partir de los valores del número de eventos por 100 pacientes año que se proporcionan en las publicaciones de los ensayos.


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Estudio (referencia): AVERROES8 SI/NO Justificación:

¿Considera adecuado el comparador? SI Tratamiento actual aceptado en pacientes que no pueden usar warfarina (aspirina)


¿Considera adecuados los criterios de inclusión y/o exclusión de

los pacientes?

SI

¿Cree que los resultados pueden ser aplicados directamente a la

práctica clínica?

SI

NNT para evitar un ictus o embolismo sistémico adicional usando

apixabán

Apixabán 5 mg – NNT = 48

Comentarios: otro sesgos o limitaciones encontradas en el

estudio

Los NNT se han estimado a partir de los valores del número de eventos por 100 pacientes año que se proporcionan en las publicaciones de los ensayos. El estudio fue finalizado prematuramente en uno de los análisis intermedios


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Breve descripción de los ensayos clínicos

Referencia: Connolly SJ et al; RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatrán versus warfarin in patients

with atrial fibrillation.N Engl J Med. 2009 Sep 17;361(12):1139-51

– Nº de pacientes: 18.113 (Dabigatrán 110 mg/12 horas (N=6015); Dabigatrán 150 mg/12 horas (N=6076);

Warfarina (INR entre 2,0 y 3,0) (N=6022)

– Diseño: Ensayo clínico fase III, aleatorizado, abierto de no inferioridad.

– Tratamientos:

Grupo activo: Dabigatrán cápsulas 110 mg/12 horas y dabigatrán cápsulas 150 mg/12 horas

Grupo control: Warfarina se administró en tabletas de 1, 3, o 5 mg y la dosis se ajustó mensualmente en función del

INR para valores entre 2,0 y 3,0.

– Criterios de inclusión: 1) Fibrilación auricular documentada mediante ECG en el momento de la inclusión o en

los 6 meses previos, 2) Una al menos de las siguientes características: infarto cerebral o ataque isquémico

transitorio (AIT) previo, fracción de eyección del ventrículo izquierdo menor del 40%, gravedad de los síntomas de la

insuficiencia cardíaca grado II o superior según la clasificación de la New York Heart Association en los 6 meses

previos, 3) Edad mayor de 75 años o entre 65 y 74 años si además presenta diabetes mellitus, hipertensión o

enfermedad arterial coronaria.

– Criterios de exclusión: 1) Enfermedad valvular cardíaca grave, 2) Infarto cerebral en los 14 días previos a la

inclusión en el estudio o infarto cerebral grave en los 6 meses previos al reclutamiento, 3) Condiciones que

aumentaran el riesgo de hemorragia, 4) Aclaramiento de creatinina menor a 30 ml por minuto, 5) Enfermedad

hepática activa, 6) Embarazo.

– Pérdidas: La mediana de duración del período de seguimiento fue de 2 años, consiguiéndose el seguimiento

completo en el 99,9% de pacientes, perdiéndose un total de 20 pacientes a lo largo del seguimiento. Las tasas de

abandono para los grupos tratados con dabigatrán 110, dabigatrán 150 y warfarina fueron del 14,5%, 15,5%, y

10,2% al año y del 20,7%, 21,2%, y 16,6% a los 2 años.

– Tipo de análisis: análisis por intención de tratar (secundariamente por protocolo).

Resultados

Variable evaluada en el estudio Dabigatrán 110 mg/12 h

Dabigatrán 150 mg/12 h

Warfarina INR (2-3)

N 6015 6076 6022

Resultado principal

Nº de ictus o embolismos/100 pacientes-año

RAR (IC95%)

NNT (IC95%)

1,53

0,002 (-0,003 a 0,006)

500 (-403 a 154)

1,11

0,006 (0,002 a 0,018)

167 (98 a 552)

1,69

Resultados secundarios de interés

Nº de Muertes de causa vascular/100 pacientes-año

RAR (IC95%)

NNT (IC95%)

Nº de Muertes de cualquier causa/100 pacientes-año

2,43

0,003 (-0,003 a 0,009)

333 (-380 a 116)

3,75

2,28

0,004 (-0,002 a 0,010)

250 (-639 a 105)

3,64

2,69

4,13


11

RAR (IC95%)

NNT (IC95%)

0,004 (-0,003 a -0,011)

250 (-343 a 92)

0,005 (-0,002 a 0,012)

200 (-528 a 84)

Resultados por subgrupos: No se encontraron diferencias significativas en los análisis por subgrupos. Calculadoras para variables binarias: RAR y NNT y sus IC 95%. CASPe. SIGN. Calculadora para variables continuas: R. Saracho.

Referencia: Patel MR et al; ROCKET AF Investigators. Rivaroxabán versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation.

N Engl J Med. 2011 Sep 8;365(10):883-91

– Nº de pacientes : 14.264 (Rivaroxabán 20 mg /día (N=7131); Warfarina (INR entre 2,0 y 3,0) (N=7133)

– Diseño: Fase del ensayo, aleatorización, ciego o ab ierto, etc.: Ensayo clínico fase III, aleatorizado, doble ciego,

doble dummy de no inferioridad.

– Tratamientos:

Grupo activo: Rivaroxabán 20 mg /día (15 mg si aclaramiento de creatinina era de 30-49 ml/min)

Grupo control: Warfarina oral una vez al día dosificada para alcanzar un INR de 2,5 (rango 2,0 a 3,0)

– Criterios de inclusión: 1) Pacientes con fibrilación auricular documentada en 2 ocasiones distintas en los 6

meses previos a la inclusión; 2) Historia previa de ictus cerebral, AIT o embolismo sistémico de origen cardíaco, o al

menos 2 de los siguientes factores de riesgo: Insuficiencia cardíaca, Hipertensión arterial, Edad > 75 años, Diabetes

mellitus.

– Criterios de exclusión: 1) Estenosis mitral grave; 2) Fibrilación auricular transitoria causada por una enfermedad

reversible; 3) Sangrado interno activo; 4) Ictus cerebral grave incapacitante; 5) Historia de sangrado intracraneal; 6)

Enfermedades hemorrágicas.

– Pérdidas: La mediana de duración del período de seguimiento fue de 589 días, 707 días incluyendo el período de

seguimiento posterior sin tratamiento, consiguiéndose el seguimiento completo en el 99,8% de pacientes,

perdiéndose un total de 18 pacientes en cada grupo a lo largo del seguimiento. Las tasas de abandono para los

grupos tratados con rivaroxabán y warfarina fueron del 23,9% y 22,4% a los 2 años.

– Tipo de análisis: el análisis primario de no inferioridad se hizo por protocolo y el de superioridad en la población

de seguridad en tratamiento y en la de intención de tratar.

Resultados

Variable evaluada en el estudio Rivaroxabán 20 mg /día

Warfarina (INR: rango 2,0 a 3,0)

Población por intención de tratar (N) 7081 7090

Resultado principal


RAR (IC95%)

NNT (IC95%)

2,10

0,005 (-0,001 a 0,012)

333 (-531 a 127)

2,40

Población seguridad (N) 7061 7082



12

Nº de Muertes de cualquier causa /100 pacientes-año

RAR (IC95%)

NNT (IC95%)

1,87

0,003 (-0,002 a 0,008)

333 (-599 a 130)

2,21

El número de ictus o embolismos corresponde al análisis por intención de tratar (ITT). Resultados por subgrupos: No se encontraron diferencias significativas en los análisis por subgrupos. Calculadoras para variables binarias: RAR y NNT y sus IC 95%. CASPe. SIGN. Calculadora para variables continuas: R. Saracho.

Referencia: Granger CB et al.; ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixabán versus warfarin in patients with

atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011 Sep 15;365(11):981-92.

– Nº de pacientes : 9281 (Apixabán 2,5 mg /12 h (N=9120); Warfarina (INR entre 2,0 y 3,0) (N=9081)


doble dummy de no inferioridad.

– Tratamientos:

Grupo activo: Apixabán 2,5 mg/12 h (2,5 mg/día si edad > 80 años, peso corporal < 60 kg, creatinina sérica >

1,5 mg/dL)

Grupo control: Warfarina oral una vez al día dosificada para alcanzar un INR entre 2,0 y 3,0.

– Criterios de inclusión: 1) Pacientes con fibrilación auricular o flutter documentada o 2 o mas episodios de

fibrilación auricular documentadas con ECG separadas entre sí al menos 2 semanas en los 12 meses previos a la

inclusión; 2) Al menos uno de los siguientes factores de riesgo de ictus: Historia previa de ictus cerebral, AIT o

embolismo sistémico, insuficiencia cardíaca sintomática en los 3 meses previos o una fracción de eyección

ventricular izquierda inferior al 40%, hipertensión arterial que precise tratamiento o diabetes mellitus.

– Criterios de exclusión: 1) Estenosis mitral grave; 2) Fibrilación auricular transitoria causada por una enfermedad

reversible; 3) Otras patologías que precisen anticoagulación, 4) Ictus cerebral en los 7 días previos a la inclusión, 5)

necesidad de dosis de aspirina superiores a 165 mg/día, 6) Insuficiencia renal grave (creatinina sérica > 2,5 mg/dL o

aclaramiento de creatinina < 25 mL/min).

– Pérdidas: La mediana de duración del período de seguimiento fue de 1,8 años, perdiéndose un total de 212

pacientes en el grupo de apixabán (1,27%) y de 265 en el grupo de warfarina (1,6%).

– Tipo de análisis: el análisis primario de no inferioridad y se hizo por intención de tratar

Resultados

Variable evaluada en el estudio Apixabán (5 mg /día ) Warfarina (INR: rango 2,0

a 3,0)

N 9120 9081

Resultado principal


RAR (IC95%)

1,3

0,003 (0,001 a 0,007)

1,6


13

NNT (IC95%) 333 (154 a 1000)



RAR (IC95%)

NNT (IC95%)

3,5

0,004 (-0,001 a 0,009)

250 (-674 a 105)

3,9


Referencia: Connolly SJ et al.; AVERROES Steering Committee and Investigators. 11. Apixabán in patients with atrial

fibrillation. N Engl J Med. 2011 Mar 3;364(9):806-17

Breve descripción del ensayo, haciendo constar los aspectos más relevantes sobre:

– Nº de pacientes : 5.599 (Apixabán 5 o 2,5 mg/ dos veces al día (N=2808); Aspirina 81-324 mg/día (N=2791)


de superioridad.

– Tratamientos:

Grupo activo: Apixabán 5 o 2,5 mg/ dos veces al día

Grupo control: Aspirina 81-324 mg/día

– Criterios de inclusión: Pacientes con fibrilación auricular en los que este contraindicado el tratamiento con

antagonistas de la vitamina K o sea ineficaz y con al menos uno de los siguientes factores de riesgo: Historia previa de

ictus cerebral, AIT o embolismo sistémico de origen cardíaco, Edad > 75 años, Hipertensión arterial en tratamiento,

Diabetes mellitus, Insuficiencia cardíaca (NYHA clase 2 o mayor), una fracción de eyección del ventrículo izquierdo de

35% o menor, enfermedad arterial periférica documentada.

– Criterios de exclusión: 1) Presencia de otras enfermedades que requieran anticoagulación crónica; 2) Enfermedad

valvular que precise cirugía; 3) Un episodio de sangrado grave en los 6 meses previos o un riesgo alto de sangrado; 4)

Consumo excesivo de alcohol, drogas de abuso o existencia de problemas psicosociales; 5) Esperanza de vida menor

de 1 año; 6) Insuficiencia renal grave (creatinina sérica >2.5 mg/dL o un aclaramiento de creatinina calculado <25

ml/minuto); 7) AST o ALT mayor de 2 veces y bilirrubina mayor de 1,5 veces el límite superior de la normalidad; 8)

Alergia a aspirina.

– Pérdidas: La mediana de duración del período de seguimiento fue de 1,1 años. Las tasas anuales de abandono para

los grupos tratados con apixabán y aspirina fueron del 17,9%y del 20,5%, respectivamente. El riesgo de abandono

permanente del estudio fue un 12% menor en el grupo tratado con apixabán que en el que recibió aspirina (HR con

apixabán, 0,88; CI95%, 0,78 a 0,99; P = 0,03).

– Tipo de análisis: el análisis primario se hizo por intención de tratar


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Resultados

Variable evaluada en el estudio Apixabán 5 mg/12 h Aspirina 81-324 mg/día

N 2808 2791

Resultado principal


RAR (IC95%)

NNT (IC95%)

1,6

0,021 (0,013 a 0,029)

48 (34 a 79)

3,7


Nº de Muertes de causa vascular/100 pacientes-año

RAR (IC95%)

NNT (IC95%)


RAR (IC95%)

NNT (IC95%)

2,7

0,004 (-0,005 a 0,013)

250 (-209 a 78)

3,5

0,009 (-0,001 a 0,019)

111 (-831 a 52)

3,1

4,4



15

Los resultados de eficacia de los cuatro ensayos clínicos se resumen en la siguiente tabla y figura:

Referencia Pauta de tratamiento N Seguimiento

(mediana)

Resultados

(Nº de ictus o embolismos

sistémicos/100 pacientes-año ; RR (IC95%); p )

RE-LY5 Dabigatrán 110 mg/12 h

Dabigatrán 150 mg/12 h

Warfarina (INR 2 -3)

6015

6076

6022

2 años 1,53; 0,91 (0,74 a 1,11); p=0,34

1,11; 0,66 (0,53 a 0,82); p< 0,001

1,69

ROCKET-AF6 Rivaroxabán 20 mg /día


7131

7133

1,6 años 2,1; 0,88 (0,75 a 1,03); p=0,12

2,4

ARISTOTLE7 Apixabán 5 mg/12 h


9120

9081

1,8 años 1,27; 0,79 (0,66 a 0,95); p<0,001

1,60

AVERROES8 Apixabán 5 mg/12 h

Aspirina 81-324 mg/día

2808

2791

1,9 años 1,6; 0,45 (0,32 a 0,62); p<0,001

3,7

Figura 1: representación del riesgo relativo e intervalo de confianza del 95% del número total de primeros episodios de ictus y embolismos sistémicos que presentaron los pacientes tratados con dabigatrán (D), rivaroxabán (R) o apixabán (A) en los estudios RE-

LY4, ROCKET-AF

5 y ARISTOTLE

6 comparado con warfarina (W) y en el estudio AVERROES

7 comparado con aspirina (AAS). En la

tabla se indica el número de pacientes tratado con el fármaco en estudio (N) y el porcentaje anual de pacientes que desarrolló un ictus o embolismo sistémico con el fármaco y con el control (%). El RR se calcula como incidencia con el fármaco / incidencia en el grupo control. También se indica, cuando las diferencias son estadísticamente significativas, el número de pacientes necesario a tratar (NNT) con el fármaco experimental para prevenir un ictus o embolismo sistémico adicional a los que se previenen con el fármaco control. Si el NNT es negativo indica el número de pacientes necesario a tratar con el fármaco control para prevenir un episodio de TEV o muerte adicional a los que se previenen con el fármaco experimental. ITT = análisis por intención de tratar. P = análisis por protocolo.


16

En el estudio RE-LY dabigatrán a la dosis de 110 mg/12 h demostró su no inferioridad frente a warfarina

mientras que a la dosis de 150 mg/12 h se mostró superior en su efecto profiláctico. La eficacia de la dosis

de 150 mg/12 h se mantenía en el análisis de distintos subgrupos de pacientes: tratados previamente con

warfarina, historia previa de AIT o ictus, edad, peso, sexo, función renal y raza.

Los resultados del estudio RE-LY se han discutido al tratarse de un ensayo en el que la comparación con

warfarina fue no ciega lo que plantea la posibilidad de sesgos de procedimiento y evaluación. Este tipo de

diseño se conoce con las abreviaturas PROBE (sigla en ingles, de estudio prospectivo, aleatorizado,

abierto, con evaluación de los criterios de valoración con ocultación) y se viene utilizando desde 1992 para

múltiples medicamentos, incluyendo comparadores de warfarina. Estos diseños se han desarrollado al

considerar algunos autores que los estudios doble ciego con doble simulación sobre la anticoagulación

implican desviaciones importantes con respecto a los procedimientos clínicos habituales y al tratarse de una

metodología compleja y cara.

Por otro lado, la FDA en su revisión puso de manifiesto que un grupo importante de los pacientes tratados

con warfarina estaban mal controlados ya que tenían valores de INR entre 2 y 3 durante menos del 65% del

tiempo que duró el estudio. Las dos dosis de dabigatrán analizadas fueron superiores en su eficacia

profiláctica comparadas con este grupo de pacientes mal controlados con warfarina pero, aun manteniendo

la no inferioridad, ninguna de las dosis de dabigatrán fue superior a la warfarina en los pacientes con un INR

entre 2 y 3 durante más del 65% del tiempo que duró el estudio9.

En el estudio ROCKET-AF, rivaroxabán redujo el número de ictus y embolismos sistémicos

significativamente cuando la comparación con warfarina se realizó mediante un análisis por protocolo. Sin

embargo, esta diferencia no fue significativa cuando el análisis se realizó por intención de tratar, es decir

cuando se incluyó a los pacientes que habían abandonado prematuramente el estudio.

El porcentaje de pacientes que abandonaron prematuramente el tratamiento y que fueron tratados de forma

abierta con warfarina fue del 51,2% con rivaroxabán y del 48,8% en el grupo control. Durante los 30 días

siguientes a la transición de tratamiento ocurrieron 42 ictus o embolismos sistémicos en el grupo

rivaroxabán frente a 36 en el grupo de warfarina. En los 117 días posteriores a la suspensión del fármaco se

contabilizaron un total de 81 ictus o embolismos sistémicos en el grupo de rivaroxabán (4,7% casos por año)

y 66 en el grupo de warfarina (4,3% casos por año) (p=0,58).

Otro dato importante se produjo al concluir el ensayo clínico cuando tras suspender el tratamiento con

enmascaramiento y pasar a todos los pacientes a un tratamiento anticoagulante abierto (warfarina en el

92,2% de pacientes). Los pacientes no pasaron por un periodo breve de tratamiento anticoagulante doble

con rivaroxabán y warfarina y este hecho se tradujo en que los pacientes que en el ensayo habían sido

tratados con rivaroxabán tardaron una mediana de 13 días en alcanzar valores de INR en rango terapéutico

con warfarina. La consecuencia fue que se produjo un número significativamente mayor de accidentes

cerebro vasculares en el grupo de rivaroxabán (22 vs. 7; p=0.008) en los 30 días posteriores a la finalización

del estudio.

Al analizar el grupo control de este estudio se aprecia que los pacientes tratados con warfarina sólo se

mantuvieron una mediana del 58% del tiempo (intervalo intercuartil: 43 a 71%) en valores de INR dentro del


17

intervalo terapéutico (2.0 a 3.0). Esta cifra fue considerablemente más baja que la encontrada en otros

estudios con warfarina.

Apixabán redujo de forma significativa el riesgo de ictus y embolismos sistémicos cuando se comparó con

los pacientes tratados con warfarina que se mantuvieron un 62% del tiempo en valores de INR dentro del

intervalo terapéutico (estudio ARISTOTLE). Apixabán también redujo de forma significativa este riesgo frente

a aspirina en el estudio AVERROES en pacientes en los que no se pudo usar warfarina. Por el momento,

Apixabán no tiene autorizada su uso en la indicación de fibrilación auricular.


18

EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD:

Riesgo hemorrágico:

En las figuras 2 y 3 se muestran el número de eventos por cada 100 pacientes-año y los riesgos relativos de

sangrado mayor, sangrado de cualquier tipo, hemorragia intracraneal y gastrointestinal en los pacientes

incluidos en los estudios RE-LY, ROCKET-AF y ARISTOTLE en los que se usó como control la warfarina y

en el estudio AVERROES en el que el control era ácido acetilsalicílico. En los estudios RE-LY, ROCKET-AF

y ARISTOTLE se observó una mayor incidencia de cuadros de sangrado mayor y hemorragia intracraneal

en los pacientes tratados con warfarina que la descrita en ensayos clínicos previos con este fármaco lo que

podría ser consecuencia de la definición de sangrado usada y/o una mayor predisposición al sangrado de

los pacientes estudiados10-12.


19

Figura 2: representación del número de eventos por cada 100 pacientes-año y los riesgos relativos e intervalo de confianza del 95% del número de sangrados mayores y sangrados de cualquier tipo de los pacientes tratados con dabigatrán (D), rivaroxabán (R) o apixabán (A) en los estudios RE-LY, ROCKET-AF, ARISTOTLE y AVERROES comparado con warfarina (W) o aspirina (AAS). En la tabla se indica el número de pacientes tratado con el fármaco en estudio (N) y el porcentaje anual de pacientes que desarrolló un sangrado con el fármaco y con el control (%). El RR se calcula como incidencia con el fármaco / incidencia en el grupo control. También se indica, cuando las diferencias son estadísticamente significativas, el número de pacientes necesario a tratar (NNT) con el fármaco experimental para prevenir sangrado adicional a los que se previenen con el fármaco control. Si el NNT es negativo indica el número de pacientes necesario a tratar con el fármaco control para prevenir un sangrado adicional a los que se previenen con el fármaco


20

experimental. Sangrado mayor se define como una reducción de las cifras de hemoglobina en mas de 2,0 g/dL, necesidad de transfusión de al menos 2 concentrados de hematíes o sangrado sintomático en un órgano crítico.

Figura 3: representación del número de eventos por cada 100 pacientes-año y los riesgos relativos e intervalo de confianza del 95% del número de hemorragias intracraneales y sangrados gastrointestinales mayores que presentaron a lo largo del ensayo clínico los pacientes tratados con dabigatrán (D), rivaroxabán (R) o apixabán (A) en los estudios RE-LY, ROCKET-AF, ARISTOTLE y AVERROES comparado con warfarina (W) o aspirina (AAS). En la tabla se indica el número de pacientes tratado con el fármaco en estudio (N) y el porcentaje anual de pacientes que desarrolló un sangrado con el fármaco y con el control (%). El RR se calcula como incidencia con el fármaco / incidencia en el grupo control. También se indica, cuando las diferencias son estadísticamente significativas, el número de pacientes necesario a tratar (NNT) con el fármaco experimental para prevenir un sangrado adicional a los que se previenen con el fármaco control. Si el NNT es negativo indica el número de pacientes necesario a tratar con el fármaco control para prevenir un sangrado adicional a los que se previenen con el fármaco experimental.


21

En las figuras 2 y 3 se aprecia que la dosis de 110 mg/12 h de dabigatrán disminuyó significativamente el

número de sangrados mayores (definidos como una reducción de las cifras de hemoglobina en mas de 2,0

g/dL, necesidad de transfusión de al menos 2 concentrados de hematíes o sangrado sintomático en un

órgano crítico), hemorragias intracraneales y sangrados de cualquier tipo sin modificar la frecuencia de

aparición de los sangrados gastrointestinales. Por el contrario, la dosis de 150 mg/12 h de dabigatrán

presentó una frecuencia de sangrados mayores no diferente de warfarina, redujo significativamente el

número de hemorragias intracraneales y de sangrados de cualquier tipo pero aumentó de forma significativa

el porcentaje de sangrados gastrointestinales severos.

Rivaroxabán 20 mg/24 h mostró una frecuencia de sangrados de cualquier tipo y de sangrados mayores no

diferente de warfarina, redujo significativamente las hemorragias intracraneales pero aumentó también de

forma significativa las hemorragias gastrointestinales.

Apixabán 5 mg/12 h, en el estudio ARISTOTLE disminuyó de forma significativa la incidencia de sangrados

de cualquier tipo, sangrados mayores y hemorragias intracraneales y no modificó la frecuencia de aparición

de los sangrados gastrointestinales.

En el estudio AVERROES realizado en un grupo de pacientes con características diferentes a los incluidos

en los ensayos anteriores no hubo diferencias entre los pacientes tratados con apixabán y aspirina en la

incidencia de sangrados mayores, hemorragias intracraneales, o hemorragias gastrointestinales aunque sí

se apreció un incremento significativo del número total de sangrados (mayores y menores).

Otros efectos adversos:

No hubo diferencias significativas en el número de muertes de cualquier causa observadas en los grupos de

pacientes tratados con las dosis de 110 mg/12 h (7,4%) y de 150 mg/12 h (7,2%) de dabigatrán y las

registradas en los pacientes tratados con warfarina (8,1%) en el estudio RE-LY.

Entre los pacientes tratados con dabigatrán 110 y 150 mg/12 h se observó un aumento no estadísticamente

significativo de la incidencia de infarto agudo de miocardio como puede apreciarse en la figura 4. En la

primera publicación de los resultados del estudio RE-LY en la revista New England Journal of Medicine5 se

describían unos resultados que mostraban una diferencia estadísticamente significativa en el número de

infartos con la dosis de dabigatrán de 150 mg/12 h comparada con warfarina. Posteriormente, los mismos

autores publicaron una revisión de estos datos incluyendo una serie de eventos coronarios identificados en

las visitas de cierre del ensayo clínico y que no habían sido incluidos en la publicación original. Estos datos

revisados son los que se recogen en la ficha técnica del producto aprobada para esta indicación y los que

se indican en la figura 4.


22

Figura 4: representación del número de infartos agudos de miocardio (IAM) por 100 pacientes-año y del riesgo relativo e intervalo de confianza del 95% de los pacientes tratados con dabigatrán (D), rivaroxabán (R) o apixabán (A) en los estudios RE-LY, ROCKET-AF, ARISTOTLE y AVERROES comparado con warfarina (W) o aspirina (AAS). En la tabla se indica el número de pacientes tratado con el fármaco en estudio (N) y el porcentaje anual de pacientes que desarrolló un IAM con el fármaco y con el control (%). El RR se calcula como incidencia con el fármaco / incidencia en el grupo control. También se indica, cuando las diferencias son estadísticamente significativas, el número de pacientes necesario a tratar (NNT) con el fármaco experimental para prevenir un IAM adicional a los que se previenen con el fármaco control. Si el NNT es negativo indica el número de pacientes necesario a tratar con el fármaco control para prevenir IAM adicional a los que se previenen con el fármaco experimental. Este aumento de incidencia de infartos agudos de miocardio ha sido objeto de amplia discusión.

Recientemente se han publicado los resultados de un meta-análisis realizado usando la información de

30.514 pacientes incluidos en siete ensayos clínicos con dabigatrán (dos estudios de profilaxis del ictus en

fibrilación auricular, uno en tromboembolismo venoso agudo, uno en síndrome coronario agudo, y tres de

profilaxis a corto plazo de la trombosis venosa profunda tras cirugía). Los controles en los distintos estudios

fueron warfarina, enoxaparina, o placebo. El meta-análisis muestra la existencia de un mayor riesgo de

infarto de miocardio o síndrome coronario agudo con dabigatrán que con el control (dabigatrán

237/20000=1,2% vs control 83/10514=0,8%, riesgo relativo = 1,5 (IC95%: 1,2-1,9, p = 0,03). El incremento

del riesgo de infarto de miocardio o síndrome coronario agudo mantuvo su significación cuando se utilizaron

los resultados del estudio RE-LY revisado que incluían infartos silentes o tras excluir los ensayos a corto

plazo13. Los autores consideran el riesgo de infarto de miocardio o síndrome coronario agudo bajo aunque

el editorial acompañante considera este riesgo preocupante y resalta la importancia de las estrategias de


23

farmacovigilancia con los nuevos fármacos.

De los restantes efectos adversos descritos en el estudio RE-LY, el único que se presentó con una

frecuencia significativamente mayor en los pacientes tratados con dabigatrán fue la dispepsia descrita en

348 pacientes (5,8%) tratados con warfarina y en 707 (11,8%) y 688 pacientes (11,3%) tratados con 110

mg/12 h y 150 mg/12 h de dabigatrán, respectivamente (P<0,001 para las dos comparaciones).

Un 2,95% de los pacientes tratados con rivaroxabán y un 3,53% de los tratados con warfarina murieron por

cualquier causa en el curso del estudio ROCKET-AF. Esta diferencia no fue estadísticamente significativa

(p=0,073).

Tampoco se observó una diferencia significativa en la incidencia de infartos agudos de miocardio que fue

menor entre los pacientes tratados con rivaroxabán que entre los tratados con warfarina como se aprecia en

la figura 4.

Comparados con warfarina, los pacientes tratados con rivaroxabán en el estudio ROCKET-AF presentaron

con mas frecuencia de forma significativa dos eventos adversos: epistaxis (10,1 vs 8,6%) y hematuria (4,2

vs 3,4%). El resto de eventos adversos se presentó con un frecuencia que no difería de la mostrada por el

grupo control.

En el estudio ARISTOTLE apixabán 5 mg/12 h presentó un menor número de muertes de cualquier causa

(6,6% vs 7,1%; RR=0,9; IC95% 0,8-1,0). No hubo diferencias en la tasa de infartos de miocardio de los dos

grupos (figura 4). El número de pacientes que presentó eventos adversos fue similar en el grupo de

apixabán (81,5%) que en el de warfarina (83,1%). El número de acontecimientos graves registrados también

fue similar (35% con apixabán y 36,5% con warfarina).

No hubo diferencias estadísticamente significativas ni en el número de muertes de cualquier causa ni en el

de infartos de miocardio en el estudio AVERROES entre los pacientes tratados con apixabán 5 mg/12 h y

aspirina. Un número significativamente menor de pacientes tratados con apixabán (22%) presentó un evento

adverso grave comparado con los pacientes tratados con aspirina (27%; p<0,001) y el porcentaje de

abandonos fue un 12% menor entre los tratados con apixabán.


24

Alertas de Farmacovigilancia:

Dabigatrán etexilato (Pradaxa): A partir de casos de hemorragia fatal notificados en Japón surgió una alerta

y la necesidad de emitir unas recomendaciones de uso de este fármaco. Algunas de esas hemorragias se

produjeron en pacientes de edad avanzada y con insuficiencia renal grave.

Con fecha de 31 de octubre de 2011 la AEMPS, de acuerdo a la EMA y por medio de una carta dirigida a los

profesionales sanitarios, comunicó las siguientes recomendaciones:

• Antes de iniciar el tratamiento, con PRADAXA debe evaluarse la función renal calculando el

aclaramiento de la creatinina (ClCr) con el fin de excluir a pacientes con insuficiencia renal grave

(ClCr <30 ml/min).

• PRADAXA está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave.

• Durante el tratamiento, debe evaluarse la función renal en determinadas situaciones clínicas cuando

se sospeche que la función renal podría disminuir o deteriorarse (por ejemplo, hipovolemia,

deshidratación y con determinadas medicaciones concomitantes).

• En pacientes mayores de 75 años o en pacientes con insuficiencia renal, debe evaluarse la función

renal una vez al año.

Precauciones de empleo en casos especiales:

Población pediátrica: Con los tres nuevos anticoagulantes orales (dabigatrán etexilato, apixabán y

rivaroxabán) no se ha establecido la seguridad y eficacia en menores de 18 años, por lo que no se

recomienda su uso en esta población.

Embarazo y lactancia: No hay datos suficientes relativos al uso de estos tres nuevos anticoagulantes orales

en mujeres embarazadas ni en las mujeres dando lactancia. Debido a que los estudios realizados en

animales han mostrado toxicidad para la reproducción, a la posible toxicidad reproductiva, al riesgo

intrínseco de hemorragia y a la evidencia de que atraviesan la placenta y se excretan en la leche, estos

fármacos están contraindicados durante el embarazo y la lactancia.

Ancianos: La experiencia clínica en pacientes de edad avanzada (> 75 años) es limitada.

Insuficiencia hepática: No se dispone de experiencia en el tratamiento para esta subpoblación de pacientes.

No se recomiendan en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child Pugh C). y deben utilizarse con

precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child Pugh A o B).

Insuficiencia renal: Debido a la ausencia de datos clínicos en los pacientes con aclaramiento de creatinina

<15 ml/min, o en pacientes sometidos a diálisis, no se recomiendan en estos pacientes. Datos clínicos

limitados en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 15-29 ml/min) indican

que las concentraciones plasmáticas aumentan en este población de pacientes. Dabigatrán está indicado en

pacientes con aclaramiento de creatinina > 30 ml/min y no se recomienda usarlo con aclaramientos

menores. Rivaroxabán está indicado en pacientes con aclaramiento de creatinina > 30 ml/min y se

recomienda usarlo con precaución en pacientes con aclaramientos de creatinina entre 15 y 30 ml/min.


25

Riesgo de hemorragia: Como con todos los anticoagulantes, estos nuevos anticoagulantes deben utilizarse

con precaución en aquellas situaciones en las que existe un riesgo elevado de hemorragia. Se recomienda

una estrecha monitorización clínica (en busca de signos de sangrado o anemia) durante el periodo de

tratamiento, especialmente si se combinan factores de riesgo.

Contraindicaciones:

Las siguientes son contraindicaciones comunes a los tres nuevos anticoagulantes orales (dabigatrán

etexilato, apixabán y rivaroxabán):

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes

• Hemorragia activa clínicamente significativa o riesgo de hemorragia (como lesiones orgánicas con

riesgo de hemorragia, alteración espontánea o farmacológica de la hemostasia y hepatopatía,

asociada a coagulopatía y a riesgo clínicamente relevante de sangrado.

• Embarazo y lactancia

• Insuficiencia renal grave (dabigatrán estaría contraindicado en pacientes con aclaramientos de

creatinina < 30 ml/min y rivaroxaban en pacientes con aclaramientos de creatinina < 15 ml/min)

• Insuficiencia o enfermedad hepática que pueda afectar a la supervivencia

• Dabigatrán etexilato está contraindicado en pacientes con tratamiento concomitante con

ketoconazol por vía sistémica, ciclosporina, itraconazol y tacrolimus y existen recomendaciones y

precauciones de uso de los tres anticoagulantes junto a inhibidores potentes del CYP3A4 y de la P-

gp (ver apartado interacciones a continuación).


26

Interacciones:

Anticoagulantes y medicamentos antiagregantes plaquetarios:

Estos fármacos pueden aumentar el riesgo de hemorragia cuando se utilizan de forma concomitante con

dabigatrán etexilato, apixabán y rivaroxabán, por lo que se deben tomar las precauciones oportunas.

Inhibidores del CYP3A4 y de la P-gp (antimicóticos azólicos como ketoconazol y otros fármacos como

ciclosporina, itraconazol y tacrolimus):

La administración concomitante puede producir un aumento de las concentraciones de apixabán y de

rivaroxabán. Es por ello que no se recomienda su uso en pacientes que reciban tratamiento sistémico

concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4 y de la P-gp .

Así mismo, dabigatrán etexilato es un sustrato del transportador de eflujo glicoproteína-P (gp-P). Por ello, el

uso concomitante de inhibidores potentes de la gp-P puede ocasionar un aumento de las concentraciones

plasmáticas de dabigatrán.

Inductores del CYP3A4 y de la P-gp (rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o la hierba de San

Juan):

El uso concomitante de apixabán y de rivaroxabán con inductores potentes del CYP3A4 y de la P-gp

también puede causar una disminución en las concentraciones plasmáticas. Por eso, deben administrarse

concomitantemente con precaución.

Dabigatrán etexilato no se metaboliza por el sistema del citocromo P450 y no ejercen efectos in vitro sobre

las enzimas del citocromo P450 humano. Por lo tanto, no se prevén interacciones medicamentosas en este

sentido. Sí es de esperar que la administración concomitante de un inductor de la gp-P cause una

disminución de la concentración plasmática de dabigatrán y por esto, se debe evitar esta administración.


27

DESCRIPCIÓN ECONÓMICA

El tratamiento con dabigatrán implica un coste superior al tratamiento con antagonistas de la vitamina K

(warfarina o acenocumarol que es el mas usado en nuestro país) incluso considerando los costes asociados

al control del INR:

Fármaco Dosis diaria

Coste tratamiento diario

(PVP, iva incl.)

Coste diario con descuento del 7,5% según

RD 8/2010

Coste tratamiento

anual (PVP, iva incl.)

Coste anual con descuento del 7,5% según RD

8/2010

Dabigatrán 300 mg 3,28 euros 3,03 euros 1.197 euros 1.106 euros

Acenocumarol* 2 mg 0,06 euros 0,054 euros 22 euros 20 euros

Control INR 350-700 euros 350-700 euros

Acenocumarol* + Control INR

372-722 euros 370-720 euros

* Datos a partir del estudio de Solà-Morales O, Elorza JM14

.

Se han publicado en revistas científicas varios estudios coste-efectividad de dabigatrán en la prevención de

ictus por fibrilación auricular no valvular15-21. Todos estos estudios fueron trabajos de modelización en los

que se comparó dabigatrán frente a warfarina en distintos países y sistemas sanitarios. También se ha

considerado en estos modelos un segundo escenario en el que se comparaba dabigatrán versus el patrón

de prescripción de la práctica clínica real, donde los pacientes se distribuyen entre el tratamiento con

warfarina, ácido acetilsalicílico o no tratamiento. Una aproximación similar se ha realizado con datos

españoles por el fabricante de dabigatrán y sus resultados se han publicado a fecha de hoy sólo en forma

de comunicación a congresos22. Concretamente se han modelizado también dos escenarios, uno frente

warfarina y el otro considerando el patrón actual de prescripción en España (60% anticoagulación oral, 30%

AAS y 10% sin tratamiento). El estudio se ha realizado desde la perspectiva del Sistema Nacional de Salud

incluyendo los costes directos sanitarios en el año 2010. El modelo considera el coste de los tratamientos a

PVP+IVA, eventos según el coste por Grupos Relacionados por el Diagnóstico (GRD), coste de la

monitorización de los pacientes tratados con warfarina, y los costes de seguimiento de los pacientes post-

ictus según su nivel de discapacidad. Para el precio autorizado en España, al comparar dabigatrán con

warfarina, el cociente coste-efectividad incremental (CEI) en euros y años de vida ajustados por la calidad

(AVAC) fue de 17.581 €/AVAC, y de 14.118 €/AVAC al compararlo con el patrón de prescripción habitual22.

Estos valores pueden compararse con las diversas evaluaciones publicadas por distintos organismos

evaluadores oficiales que se detallan en la siguiente tabla:


28

Organismo evaluador Área Geográfica

Fármaco estudiado Dosis

Fármaco control

CEI (euros/AVAC)

National Institute for Health Excellence (NICE)23

Reino Unido Dabigatrán 110/12 h Warfarina, AAS y AAS+clopidogrel

18.691 £/AVAC

Dabigatrán 150/12 h Warfarina, AAS y AAS+clopidogrel

6.264 £/AVAC

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH)24

Canadá Dabigatrán 110/12 h Warfarina 29.994 CAD$/AVAC

Dabigatrán 150/12 h Warfarina

9.041 CAD$/AVAC

Pharmaceutical Benefits Advisory Committee (PBAC)25

Australia Dabigatrán 110 y 150/12 h

Warfarina y AAS <15.000 AUS$ por AVAC

Scottish Medicines Consortium (SMC)26

Escocia Dabigatrán 110 y 150/12 h

Warfarina 6.986 £/AVAC

Dabigatrán 110 y 150/12 h

AAS 5.785 £/AVAC

Dabigatrán 110 y 150/12 h

No tratamiento 1.542 £/AVAC

AVAC = años de vida ajustados por la calidad. AAS = ácido acetil salicílico.

No se dispone de estudios farmacoeconómicos publicados analizando la eficiencia de rivaroxabán o

apixabán en nuestro país. Las evaluaciones de las distintas agencias en esta indicación están en estos

momentos en proceso.


29

CONCLUSIONES

Eficacia de los nuevos anticoagulantes:

− Dabigatrán etexilato a la dosis de 110 mg/12 h fue no inferior a warfarina en la prevención de ictus y

embolismos sistémicos.

− Dabigatrán a la dosis de 150 mg/12 h fue significativamente mas eficaz que warfarina en la

prevención de ictus y embolismos sistémicos.

− Rivaroxabán 20 mg/día fue no inferior a warfarina en la prevención de ictus y embolismos

sistémicos.

− Apixabán 5 mg/12 h mostró un efecto superior al de warfarina y al del ácido acetilsalicílico en los

pacientes que no podían tomar warfarina en la prevención de ictus y embolismos sistémicos.

Seguridad de los nuevos anticoagulantes:

− La incidencia de hemorragia mayor en comparación con warfarina sólo se redujo significativamente

con el uso de apixabán.

− Apixabán disminuyó significativamente el número de hemorragias de cualquier tipo frente a

warfarina pero aumentó estos sangrados cuando se comparó con el ácido acetilsalicílico.

− Los tres nuevos anticoagulantes orales, en comparación con warfarina, disminuyeron

significativamente el número de hemorragias intracraneales.

− Dabigatrán etexilato a la dosis de 150 mg/12 h y rivaroxabán 20 mg/día aumentaron

significativamente la incidencia de hemorragia gastrointestinal frente a warfarina.

− Comparado con warfarina, dabigatrán etexilato a la dosis de 150 mg/12 h se asoció a un incremento

significativo de la incidencia de dispepsia y del número de pacientes que desarrolló un infarto agudo

de miocardio.

Otras consideraciones:

− La administración oral de estos nuevos anticoagulantes, aunque cómoda, puede asociarse a

incumplimiento y a pérdida de eficacia.

− No se conocen los efectos del tratamiento con estos fármacos a largo plazo, en poblaciones mas

heterogéneas y con mas comorbilidades asociadas que las mostradas por las poblaciones

estudiadas en los ensayos clínicos. Así no se ha estudiado suficientemente su uso en ancianos

mayores de 75 años ni en pacientes con insuficiencia renal, pacientes con factores de riesgo

cardiovascular o antecedentes de eventos cardiovasculares.

− No existe antídoto por el momento.

− Los datos de eficacia deben interpretarse considerando que el control usado (warfarina) no fue

óptimo en una proporción no desdeñable de pacientes.

− Los datos de seguridad y frecuencia de hemorragias deben interpretarse atendiendo a las

diferencias entre las poblaciones de pacientes de los distintos estudios.


30

− La no existencia de estudios comparativos entre los tres nuevos fármacos analizados impide sacar

conclusiones válidas sobre la eficacia y seguridad relativa entre estos productos.

− Rivaroxabán todavía no dispone de un precio en nuestro país y apixabán no dispone de indicación

autorizada ni de precio.


31

Lugar del producto en la terapéutica:

Dabigatrán a la dosis de 300 mg/día administrados como 1 cápsula de 150 mg dos veces al día (220 mg

tomada en una cápsula de 110 mg dos veces al día en pacientes de alto riesgo hemorrágico) es en estos

momentos el único fármaco con indicación de uso y precio aprobados y disponible para su uso en este

grupo de pacientes. Su lugar en la terapéutica se ha establecido siguiendo el algoritmo para la asignación

de la calificación final de un nuevo medicamento establecido en la resolución de 28 de enero de 2011, de la

Gerencia de la Agencia Valenciana de Salud [DOGV. 6459, 14/02/2011 ].

Dabigatrán 150 mg/12 horas fue mas eficaz en reducir el número de ictus y embolismos sistémicos que

warfarina aunque muchos pacientes del grupo control mantuvieron valores de INR entre 2 y 3 durante

menos del 65% del tiempo del estudio. El perfil de seguridad es no concluyente frente a warfarina (no hay

diferencias en el número de sangrados mayores, existe una reducción significativa del número de

hemorragias intracraneales y de sangrados de cualquier tipo pero se observa un incremento significativo de

los sangrados gastrointestinales severos. Hay también dudas sobre un posible aumento en el número de

infartos de miocardio y un mayor número de pacientes con dispepsia). Presenta una pauta ventajosa

comparada con warfarina al no precisar monitorización y un coste superior. Por todo lo anterior, dabigatrán

a la dosis de 300 mg/día es una alternativa en pacientes con fibrilación auricular no valvular, con uno o más

factores de riesgo que no logren mantener un rango terapéutico del INR entre 2 y 3 mas del 65% del tiempo

en tratamiento y que no tengan factores de riesgo de sangrado gastrointestinal ni de patología cardíaca

isquémica y en los que el fármaco no esté contraindicado (hipersensibilidad al producto, aclaramiento de

creatinina <30 ml/min, hemorragia activa clínicamente significativa, lesiones orgánicas con riesgo de

hemorragia, alteración de la hemostasia e insuficiencia o enfermedad hepática que pueda afectar a la

supervivencia y tratamiento concomitante con ketoconazol por vía sistémica, ciclosporina, itraconazol y

tacrolimus).

Clasificación del avance terapéutico: * Aporta en situaciones concretas.


32

BIBLIOGRAFIA

1. Ficha técnica de Pradaxa®. European Medicines Agency. http://www.ema.europa.eu

2. Ficha técnica de Xarelto®. European Medicines Agency. http://www.ema.europa.eu

3. Ficha técnica de Eliquis®. European Medicines Agency. http://www.ema.europa.eu

4. European Heart Rhythm Association; European Association for Cardio-Thoracic Surgery, Camm AJ,

Kirchhof P, Lip GY, Schotten U, Savelieva I, Ernst S, Van Gelder IC, Al-Attar N, Hindricks G,

Prendergast B, Heidbuchel H, Alfieri O, Angelini A, Atar D, Colonna P, De Caterina R, De Sutter J,

Goette A, Gorenek B, Heldal M, Hohloser SH, Kolh P, Le Heuzey JY, Ponikowski P, Rutten FH.

Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial

Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2010 Oct;31(19):2369-429.

5. Connolly SJ et al; RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatrán versus warfarin in

patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361(12):1139-51.

6. Patel MR et al; ROCKET AF Investigators. Rivaroxabán versus warfarin in nonvalvular atrial

fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(10):883-91.

7. Granger CB et al.; ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixabán versus warfarin in patients

with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011 Sep 15;365(11):981-92.

8. Connolly SJ et al.; AVERROES Steering Committee and Investigators. Apixabán in patients with

atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011 Mar 3;364(9):806-17.

9. US Federal Drug Administration. Pradaxa (dabigatrán) Medical Review, NDA 22-512. Sep 2010.

10. Hart RG, Benavente O, McBride R, Pearce LA. Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients

with atrial fibrillation: a meta-analysis. Ann Intern Med 1999; 131:492-501.

11. The ACTIVE Investigators. Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with atrial fibrillation. N

Engl J Med 2009; 360:2066-78

12. ACTIVE Writing Group of the ACTIVE Investigators. Clopidogrel plus aspirin versus oral

anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for

prevention of Vascular Events: a randomised controlled trial. Lancet 2006;367:1903-12.

13. Uchino K, Hernandez AV. Dabigatrán Association With Higher Risk of Acute Coronary Events: Meta-

analysis of Noninferiority Randomized Controlled Trials. Arch Intern Med. 2012 Jan 9. [Epub ahead

of print]).

14. Solà-Morales O, Elorza JM. Coagulómetros portátiles. Revisión de la evidencia científica y

evaluación económica de su uso en el autocontrol del tratamiento anticoagulante oral. IN06/2003.

AATRM Generalitat de Catalunya. Julio de 2003.

<www.gencat.cat/salut/depsan/units/aatrm/pdf/in0306es.pdf>

15. Sorensen SV, Kansal A, Connolly S, Peng S, Linnehan J, Bradley-Kennedy C, Plumb Jm. Cost-

effectiveness of dabigatrán etexilate for the prevention of stroke and systemic embolism in atrial

fibrillation: A Canadian payer perspective. Thromb and Haem. 2011; 105 (5): 908-919.

16. Freeman JV, Zhu RP, Owens DK, Garber AM, Hutton DW, Go AS, et al. Cost-effectiveness of


33

dabigatrán compared with warfarin for stroke prevention in atrial fibrillation. Ann Intern Med. 2011;

154(1): 1-11.

17. Shah SV, Gage BF. Cost-effectiveness of dabigatrán for stroke prophylaxis in atrial fibrillation.

Circulation 2011; 123(22): 2562-70.

18. Pink J, Lane S, Pirmohamend M, Hughes DA. Dabigatrán etexilate versus warfarin in management

of non-valvular atrial fibrillation in UK context: quantitative benefit-harm and economic analyses. BMJ

2011; 343: d6333.

19. Kamel H, Johnston C, Easton D, Kim A. Cost-Effectiveness of Daibgatran compared with Warfarin

for stroke prevention in patients with atrial fibrillation and prior stroke of Transient Ischemic Attack.

Stroke. Disponible en: http://stroke. ahajournals.org.

20. Kansal AR, Sorensen SV, Gani R, Robinson P, Pan F, Plumb JM, Cowie MR. Cost-effectiveness of

dabigatrán etexilate for the prevention of stroke and systemic embolism in UK patients with atrial

fibrillation. Heart. 2012 Apr;98(7):573-8.

21. Langkilde LK, Bergholdt Asmussen M, Overgaard M. Cost-effectiveness of dabigatrán etexilate for

stroke prevention in non-valvular atrial fibrillation. Applying RE-LY to clinical practice in Denmark. J

Med Econ. 2012 Mar 22. [Epub ahead of print].

22. I Reunión Anual semFYC – SEC. Análisis coste-efectividad de dabigatrán etexilato para la

prevención de ictus en pacientes con fibrilación auricular no valvular en España. Comunicación oral.

Alicante, 1 de Diciembre 2011.

23. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). Final Appraisal Determination.

Dabigatrán etexilate for the prevention of stroke and systemic embolism in atrial fibrillation. URL:

http://guidance.nice.org.uk/TA/Wave21/10/FAD/FinalAppraisalDetermination/pdf.

24. Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health. Common Drug Review. Dabigatrán

etexilate. URL: http://www.cadth.ca/media/cdr/complete/cdr_complete_Pradax_June-27-11.pdf.

25. Australian Department on Health and ageing. Dabigatrán etexilate. 2011. URL:

http://www.health.gov.au/internet/main/publishing.nsf/Content/1863CE366CA53443CA2578BE00124

1DB/$File/Dabigatrán%20PRADAXA%20Boehringer%20Ingelheim%206-3%202011-

03%20PSD%20FINAL.pdf.

26. Scottish Medicines Consortium. dabigatrán etexilate 110mg and 150mg hard capsules (Pradaxa®)

SMC No. (672/11). URL:

http://www.scottishmedicines.org.uk/files/advice/dabigatrán_Pradaxa_FINAL_August_20

11_Amended_05.09.11_for_website.pdf.

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