Ibrutinib en Leucemia Linfática Crónica, Linfoma de ......3.- Justificación y Resumen del informe...

27
1 Ibrutinib en Leucemia Linfática Crónica, Linfoma de células del Manto y Macroglobulinemia de Waldeström INFORME CFT- HOSPITAL REINA SOFÍA CÓRDOBA 1.- Identificación del fármaco: Nombre Genérico: Ibrutinib Nombre Comercial: Imbruvica ® Presentaciones: E/90 y E/120 cápsulas 140mg Laboratorio: Janssen-Cilag International Precio adquisición: Precio final E/90 cápsulas: 4929,1€ Grupo Terapéutico: L01XE27: Denominación: Agentes Antineoplásicos 2.- Solicitud: /Dra.Fernandez de la Mata. Servicio de Hematología Petición a título: Individual Consenso Servicio Consenso + Jefe de Servicio 3.- Justificación y Resumen del informe: 3.1.-Resumen de las ventajas aportadas por el solicitante en la GINF: La Leucemia linfática crónica (LLC) es la leucemia más común en adultos de nuestro entorno, se trata de un subtipo de linfoma no Hodgkin. La media de edad al diagnóstico es de 68-70 años. Su incidencia se estima en 3,6 casos/100.000 habitantes y año, aumentando con la edad. El curso clínico es muy heterogéneo. Es una enfermedad potencialmente mortal, con una superviviencia global de 7 años. Entre los factores pronóstico más importantes, se encuentra la presencia de alteraciones del TP53 o deleción 17p. Los pacientes portadores de estas mutaciones son considerados de alto riesgo, ya que no responden al tratamiento o presentan respuestas menores. El tratamiento de LLC está únicamente indicado en estadios avanzados y enfermedad sintomática o progresiva. Fludarabina, Ciclofosfamida y Rituximab (FCR) en primera línea está considerado el tratamiento estándar en pacientes con un estado físico adecuado. Otras opciones de tratamiento actuales son: clorambucilo, análogos de purinas, bendamustina y combinaciones de inmunoquimioterapia. Existe una importante proporción de pacientes que presentan comorbilidades asociadas que comprometen su estado físico. La mayoría de estos pacientes no son candidatos a ser tratados con regímenes de inmunoquimioterapia intensivos (FCR), y disponen de opciones terapéuticas muy limitadas. Ibrutinib ha demostrado frente a ofatumumab, mayor SLP a los 12 meses: 83,8% vs 19,4%. A los 19 meses: la mediana de SLP para ibrutinib no fue alcanzada vs 8,1 meses para ofatumumab. Además, de entre los pacientes con del 17p, la mayoría de los tratados con ibrutinib no mostraron progresión a los 12 meses (79%), frente al 18% de los pacientes tratados con ofatumumab. Por lo que se solicita la inclusión de ibrutinib para el tratamiento de LLC en pacientes que han recibido al menos un tratamiento previo, o en primera línea en presencia de la deleción del 17p o mutación de TP53 en pacientes en los que la inmunoquimioterapia no se considera apropiada. (Ver algorimo de tratamiento propuesto por el Servicio de Hematología al final de este resumen). Actualmente hay 4 pacientes en recaída que podrían se candidatos al tratamiento, y un paciente con del 17p solicitado. El algoritmo propuesto por el Servicio de Hematología para el tratamiento de LLC en primera línea y en pacientes en recaida/refractarios se muestra a continuación:

Transcript of Ibrutinib en Leucemia Linfática Crónica, Linfoma de ......3.- Justificación y Resumen del informe...

Page 1: Ibrutinib en Leucemia Linfática Crónica, Linfoma de ......3.- Justificación y Resumen del informe : 3.1.-Resumen de las ventajas aportadas por el solicitante en la GINF: La Leucemia

1

Ibrutinib en Leucemia Linfática Crónica, Linfoma de células del Manto y

Macroglobulinemia de Waldeström INFORME CFT- HOSPITAL REINA SOFÍA CÓRDOBA

1.- Identificación del fármaco: Nombre Genérico: Ibrutinib Nombre Comercial: Imbruvica® Presentaciones: E/90 y E/120 cápsulas 140mg Laboratorio: Janssen-Cilag International Precio adquisición: Precio final E/90 cápsulas: 4929,1€ Grupo Terapéutico: L01XE27: Denominación: Agentes Antineoplásicos 2.- Solicitud : /Dra.Fernandez de la Mata. Servicio de Hematología Petición a título: � Individual � Consenso Servicio ���� Consenso + Jefe de Servicio 3.- Justificación y Resumen del informe : 3.1.-Resumen de las ventajas aportadas por el solic itante en la GINF: La Leucemia linfática crónica (LLC) es la leucemia más común en adultos de nuestro entorno, se trata de un subtipo de linfoma no Hodgkin. La media de edad al diagnóstico es de 68-70 años. Su incidencia se estima en 3,6 casos/100.000 habitantes y año, aumentando con la edad. El curso clínico es muy heterogéneo. Es una enfermedad potencialmente mortal, con una superviviencia global de 7 años. Entre los factores pronóstico más importantes, se encuentra la presencia de alteraciones del TP53 o deleción 17p. Los pacientes portadores de estas mutaciones son considerados de alto riesgo, ya que no responden al tratamiento o presentan respuestas menores. El tratamiento de LLC está únicamente indicado en estadios avanzados y enfermedad sintomática o progresiva. Fludarabina, Ciclofosfamida y Rituximab (FCR) en primera línea está considerado el tratamiento estándar en pacientes con un estado físico adecuado. Otras opciones de tratamiento actuales son: clorambucilo, análogos de purinas, bendamustina y combinaciones de inmunoquimioterapia. Existe una importante proporción de pacientes que presentan comorbilidades asociadas que comprometen su estado físico. La mayoría de estos pacientes no son candidatos a ser tratados con regímenes de inmunoquimioterapia intensivos (FCR), y disponen de opciones terapéuticas muy limitadas. Ibrutinib ha demostrado frente a ofatumumab, mayor SLP a los 12 meses: 83,8% vs 19,4%. A los 19 meses: la mediana de SLP para ibrutinib no fue alcanzada vs 8,1 meses para ofatumumab. Además, de entre los pacientes con del 17p, la mayoría de los tratados con ibrutinib no mostraron progresión a los 12 meses (79%), frente al 18% de los pacientes tratados con ofatumumab. Por lo que se solicita la inclusión de ibrutinib para el tratamiento de LLC en pacientes que han recibido al menos un tratamiento previo, o en primera línea en presencia de la deleción del 17p o mutación de TP53 en pacientes en los que la inmunoquimioterapia no se considera apropiada. (Ver algorimo de tratamiento propuesto por el Servicio de Hematología al final de este resumen). Actualmente hay 4 pacientes en recaída que podrían se candidatos al tratamiento, y un paciente con del 17p solicitado. El algoritmo propuesto por el Servicio de Hematología para el tratamiento de LLC en primera línea y en pacientes en recaida/refractarios se muestra a continuación:

Page 2: Ibrutinib en Leucemia Linfática Crónica, Linfoma de ......3.- Justificación y Resumen del informe : 3.1.-Resumen de las ventajas aportadas por el solicitante en la GINF: La Leucemia

2

El Linfoma de células del manto (LCM) es un subtipo de Linfoma no Hodgkin, tiene una incidencia anual de 0.7 pacientes/100.000 habitantes, generalmente de edad avanzada. La esperanza de vida es de 3 a 4 años. Las opciones terapéuticas en primera línea para pacientes candidatos a Auto-TPH (<70 años), se basan en inmunoquimioterapia intensificado (Hiper-CVAD o R-CHOP-HDAC) seguido de Auto-TPH. En pacientes no candidatos a Auto-TPH (>70 años) las alternativas actuales en primera línea son RCHOP, R-CHOP+Bortezomib, R-bendamustina, RFC, VR-CAP o R-Lenalidomida. En segunda línea existe numerosos fármacos en monoterapia o combinación, con/sin Rituximab que se han testado en LCM en primera recaída. Recientemente se ha publicado un estudio fase III comparativo de ibrutinib vs temsirolimus en monoterapia que confirma la superioridad de ibrutinib en SLP (14 vs 6.3m, p<0.01). Por lo que, se solicita la inclusión de ibrutinib en LCM en recaída o refractario.

Page 3: Ibrutinib en Leucemia Linfática Crónica, Linfoma de ......3.- Justificación y Resumen del informe : 3.1.-Resumen de las ventajas aportadas por el solicitante en la GINF: La Leucemia

3

Actualmente no hay ningún paciente candidato a tratamiento. Macroglobulinemia de Waldenström (MW) es un linfoma linfoplasmocítico de tipo no Hodgkin poco frecuente, la incidencia es de 0.4 casos/100.000 habitantes, crónicamente debilitante potencialmente mortal. El pronóstico a los 5 años oscila del 35-85%. Hasta ibrutinib no existía ningún tratamiento aprobado para esta indicación, los esquemas utilizados se basan en agentes alquilantes, análogos de la purina, rituximab en monoterapia, combinaciones con rituximab y combinaciones con bortezomib. Ibrutinib obtiene mejores respuestas que la mayoría de otros tratamientos con un mejor perfil de toxicidad. Por lo que se solicita ibrutinib en MW para los pacientes que han recibido al menos un tratamiento previo, o en tratamiento de primera línea en pacientes en los que la inmunoquimioterapia no no se considera apropiada. Actualmente no hay ningún paciente candidato a tratamiento.

Page 4: Ibrutinib en Leucemia Linfática Crónica, Linfoma de ......3.- Justificación y Resumen del informe : 3.1.-Resumen de las ventajas aportadas por el solicitante en la GINF: La Leucemia

4

3.2. Resumen del informe Ibrutinib es un nuevo fármaco disponible para el tratamiento de la LLC, que ha demostrado mejores resultados en SLP y SG frente a ofatumumab, en pacientes en recaída o refractarios. -En los pacientes con LLC sin mutación de mal pronóstico, ibrutinib en segunda línea o posteriores, supone una nueva opción de tratamiento junto al resto de alternativas, en función de las características del paciente y otros factores relevantes. -Los pacientes con LLC con deleción 17p o mutación TP53, son un grupo de particular mal pronóstico, con una mediana de supervivencia de 2-3 años. El porcentaje de pacientes con esta deleción 17p al diagnóstico es bajo (7%), pero se incrementa al progresar la enfermedad, hasta llegar al 30-50%. En este grupo ibrutinib ha mostrado mejores respuestas, similares a las obtenidas en pacientes sin esta alteración genética en segundas y posteriores líneas de tratamiento, por lo que podría considerarse adecuado en pacientes con la deleción 17p o la mutación TP53. La CFT acuera incluir ibrutinib según el algoritmo elaborado por el Servicio de Hematología. La valoración que determina que un paciente es fit/unfit, tendrá en cuenta conjuntamente la edad y comorbilidades presentes (orientación 70 años, CIRS=6, considerando la puntuación en órganos fundamentales). -Los pacientes con LCM en recidiva/refractarios pueden recibir distintas terapias ya que ninguna se considera estándar en esta situación. Ibrutinib es una opción de eficacia y toxicidad aceptable en estos pacientes. Existe una gran dificultad para comparar los diferentes ensayos realizados en LCM refractario/recidivante, más aún cuando el estudio de registro del ibrutinib es no comparativo. Ibrutinib consigue en términos generales unos resultados que podrían ser similares a los que ofrecen las terapias combinadas, si bien el nivel de evidencia es mucho mayor para ibrutinib. Por otro lado, la eficacia de ibrutinib parece superior a los tratamientos en monoterapia, incluyendo temsirolimus, único fármaco autorizado en Europa para esta indicación. La CFT acuerda incluir ibrutinib en la guía del hospital en LCM en recaida/refractario, según el algoritmo presentado. -Ibrutinib es el primer medicamento aprobado para la MW. Es una opción a emplear en pacientes con MW recidivante o refractaria, debiendo adecuarse su uso a las características del paciente. La extensión de la indicación a MW en primera línea, para los pacientes que se consideren no adecuados a inmunoquimioterapia, no se basa en datos directos proporcionados por el estudio de registro sino a una extrapolación de los resultados. El perfil de toxicidad de ibrutinib en MW es superponible a la experiencia más amplia encontrada en los pacientes tratados con LLC y LCM. La CFT acuerda incluir ibrutinib en la guía del hospital en la MW, según el algoritmo presentado. Ibrutinib tiene un coste elevado. El coste estimado por tratamiento según SLP, para las diferentes indicaciones es de: LLC: 95.628€, LCM:95.957€, MW: 95.628€. Se acuerda también con el Sº Hematología revisar anualmente los pacientes tratados y los resultados obtenidos. Este año se presentará en la CFT del mes de diciembre. 4.- Farmacología Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación AEMPS y EMA: -Pacientes adultos con leucemia linfática crónica (LLC) que han recibido al menos un tratamiento previo, o en primera línea en presencia de deleción del 17p o mutación de TP53 en pacientes en los que la inmunoquimioterapia no se considera apropiada.

-Pacientes adultos con linfoma de células del manto (LCM) en recaída o refractario. -Pacientes adultos con macroglobulinemia de Waldenström que han recibido al menos un tratamiento previo, o en tratamiento de primera línea en pacientes en los que la inmunoquimioterapia no se considera apropiada. Fecha de Autorización: 06/11/2014. Fecha de Comercialización: 01/01/2016.

Page 5: Ibrutinib en Leucemia Linfática Crónica, Linfoma de ......3.- Justificación y Resumen del informe : 3.1.-Resumen de las ventajas aportadas por el solicitante en la GINF: La Leucemia

5

Mecanismo de acción Ibrutinib es un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK), forma un enlace covalente con un residuo de Cys en el sitio activo de BTK, inhibiendo su actividad enzimática de forma irreversible. BTK es una importante proteína implicada en la señalización del receptor antigénico de células B (BCR) que controla la maduración y supervivencia de estas células. Posología Ibrutinib se administra vía oral una vez al día, aproximadamente a la misma hora cada día. Se recomienda mantener las cápsulas alejadas de la humedad. No abrir, romper o masticar las cápsulas. -LCM: La dosis recomendada de Ibrutinib es 560mg (cuatro cápsulas de 140mg) en una toma única diaria. -LLC y MW : La dosis recomendada de Ibrutinib es 420mg (tres cápsulas de 140mg) en una toma única diaria. Ajuste de dosis La dosis de Ibrutinib se debe reducir a 140 mg una vez al día cuando se utilice conjuntamente con inhibidores moderados y potentes del CYP3A4, o interrumpir su administración hasta 7 días cuando se utilice conjuntamente con inhibidores potentes. El tratamiento se debe interrumpir en el caso de que aparezca o empeore cualquier toxicidad no hematológica de grado ≥3, neutropenia de grado 3 o mayor con infección o fiebre, o toxicidad hematológica de grado 4. Cuando hayan remitido los síntomas de toxicidad hasta grado 1 o hasta el grado basal (recuperación), se puede reanudar el tratamiento con la dosis inicial. Si reaparece la toxicidad, la dosis diaria se debe reducir en 140 mg. Se puede considerar una segunda reducción de la dosis en 140 mg si es necesario. Si estas toxicidades persisten o reaparecen después de dos reducciones de dosis, se debe suspender el tratamiento con este medicamento. Tabla :Ajuste de Dosis

Episodio de toxicidad

Modificación de la dosis para el LCM después de la recuperación

Modificación de la dosis para la LLC/MW después de la recuperación

Primero Reanudar con 560mg/día Reanudar con 420 mg/día Segundo Reanudar con 420 mg/día Reanudar con 280 mg/día Tercero Reanudar con 280 mg/día Reanudar con 140 mg/día Cuarto Suspender el tratamiento Suspender el tratamiento Poblaciones especiales Pediatría: No se ha establecido la seguridad y la eficacia deI ibrutinib en niños de 0 a 18 años de edad. No se dispone de datos. Mayores de 65 años: No se requiere un ajuste de dosis específico en pacientes de edad avanzada. En los ensayos clínicos en LCM y LLC no hubo diferencias de eficacia entre estos pacientes y pacientes más jóvenes. Sin embargo, sí se observó una mayor incidencia de reacciones adversas en los pacientes mayores. Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (ClCr > 30 ml/min). Insuficiencia hepática: Ibrutinib es metabolizado en el hígado, por lo que la exposición es mayor en pacientes con insuficiencia hepática. No se recomienda administrar a pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh), en insuficiencia hepática leve o moderada (clase A y B de Child-Pugh) es necesario ajuste de dosis.

Page 6: Ibrutinib en Leucemia Linfática Crónica, Linfoma de ......3.- Justificación y Resumen del informe : 3.1.-Resumen de las ventajas aportadas por el solicitante en la GINF: La Leucemia

6

5.- Evaluación de la eficacia : Se dispone de los informes actualizados EPAR de la EMA y CDER de la FDA a fecha 26 de abril de 2016. 5.1.-LLC El registro para la LLC se basa en un estudio fase IB/II (PCYC-1102CA) y en los resultados de un estudio fase III (PCYC-1112-CA) de ibrutinib vs ofatumumab (RESONATE). En la siguiente tabla se muestran los resultados del estudio RESONATE. El objetivo primario era la supervivencia libre de progresión (SLP) según los criterios del International Workshop on CLL Criteria (IWCLL).

Page 7: Ibrutinib en Leucemia Linfática Crónica, Linfoma de ......3.- Justificación y Resumen del informe : 3.1.-Resumen de las ventajas aportadas por el solicitante en la GINF: La Leucemia

7

Se incluyeron más pacientes de los inicialmente planificados (350). La mediana de edad fue 67 años, siendo la mayoría de origen caucásico (92%), con un ECOG igual o inferior a 1. Los resultados fueron claramente favorables a ibrutinib teniendo una SLP, SG, y respuestas significativamente superiores frente al ofatumumab. Con una mediana de seguimiento de 9,4 meses en el grupo de Ibrutinib no se llegó a medir la SLP ni la SG. En cambio, en el grupo de pacientes que recibieron Ofatumumab la SLP fue de 8,1 meses. La HR obtenida fue 0,22 (IC95%: 0,15 a 0,32). A los 6 meses de tratamiento, el 88% de los pacientes en el grupo de Ibrutinib no habían progresado, frente a un 65% en el grupo de Ofatumumab. La SG a los 12 meses en tratamiento con Ibrutinib fue del 90% y del 81% en el grupo que recibió Ofatumumab. En el momento del análisis, se habían cruzado 57 pacientes del grupo de Ofatumumab al grupo de Ibrutinib tras progresión de la enfermedad. El análisis de la supervivencia se realizó con los datos censurados en el momento del cruce, por lo que este no interviene en el resultado. También se determinó la supervivencia con datos no censurados a los 12 meses, con una tasa de SG del 90% en el grupo deI brutinib y 79% en el de Ofatumumab (HR 0,39; P = 0,001). En relación a la tasa de RG, esta fue significativamente mayor en el grupo de Ibrutinib que en el de Ofatumumab, aunque los pacientes que respondieron al tratamiento lo hicieron con una RP sin conseguir ningún paciente una RC. Se observó linfocitosis en un 69% de los pacientes tratados con Ibrutinib (un 20% de ellos tuvieron RP), resolviéndose en el 77% de los pacientes durante el periodo de seguimiento. No hay diferencias significativas en las características basales de los dos grupos de pacientes, excepto en la presencia de masa bulky ≥ 5cm, donde el porcentaje de pacientes fue mayor en el grupo tratado con Ibrutinib (64% vs. 52%; P=0,04). También hubo diferencia en la mediana de tiempo desde el último tratamiento, siendo mayor en los pacientes tratados con Ofatumumab (8 vs. 12 meses; P=0,02). La superioridad de ibrutinib en la SLP fue estadísticamente significativa en el análisis de sensibilidad con todas las variables estudiadas incluyendo el subgrupo de pacientes con factores de alto riesgo como son aquellos con mutación del 17p y en los que eran resistentes a tratamientos previos con análogos de purina [HR: 0,18 (IC95%: 0,10 a 0,32)].

A los 6 meses continuaban sin progresión el 83% de los pacientes con mutación del 17p en el grupo de Ibrutinib, frente al 49% en el grupo de Ofatumumab. En el análisis por subgrupos de la SG no se aprecian diferencias significativas en ningún subgrupo de pacientes. No se puede descartar, que existiera un sesgo de selección en el estudio, no se ha aclarado como se produjo la aleatorización. Al no haber cegamiento, existe un alto riesgo de sesgo de realización y de detección. Los resultados se analizaron mediante un análisis por intención de tratar modificado. La mediana de seguimiento no fue suficiente para poder medir la SLP en los pacientes tratados con Ibrutinib, por lo que no nos es posible extraer estos datos del estudio, teniendo que hacer una estimación de la mediana a partir de las curvas de SLP para tener una idea aproximada de este valor.

Page 8: Ibrutinib en Leucemia Linfática Crónica, Linfoma de ......3.- Justificación y Resumen del informe : 3.1.-Resumen de las ventajas aportadas por el solicitante en la GINF: La Leucemia

8

Actualmente, disponemos de los resultados del estudio de extensión del ensayo RESONATE con un tiempo medio de seguimiento de 19 meses. La tasa de SLP a 18 meses fue estadísticamente significativa en los pacientes tratados con Ibrutinib frente a ofatumumab (SLP: 76% vs. 8%, p<0,001). En este estudio de extensión tampoco se llegó a poder medir la mediana de SLP y de SG en los pacientes tratados con Ibritunib (SLP: HR: 0,106 (IC95%: 0,075-0,151); SG: HR: 0,475 (IC95%: 0,284-0,795). Una clara limitación de la validez externa del ensayo, es que Ofatumumab no es el comparador más apropiado con Ibrutinib, ya que es un fármaco de muy reciente introducción para el que aún hay pocos estudios que nos aporten suficiente evidencia científica y con pocos escenarios de aplicación en LLC y no está incluido en la guía de nuestro hospital. Las alternativas posibles en nuestro hospital y sus resultados publicados se muestran en la siguiente tabla:

Características diferenciales comparadas con otras alternativas similares en LLC

Nombre Ibrutinib Alemtuzumba+Metilprednisolona*

(pacientes con mutación 17p o p53)

Ofatumumab

Bendamustina-rituximab

FCR

Presentación Cápsulas 140 mg Alemtuzumab: vial de 30mg

Metilprednisolona: vial 250mg Vial: 100 mg

Bendamustina : vial de 100 o 25 mg

Rituximab : vial 100 y 500 mg

Fludarabina : comprimidos 10 mg m2 o 25 mg/ml concentrado para solución inyectable y para perfusión Ciclofosfamida : vial 500, 1000 y 2000 mg Rituximab: vial 100 y 500 mg

Posología Una toma de 420

mg/24h

Ciclo1: Alemtuzumab D1 (3mg). D2 (10mg) y D3(30mg)+Metilprednisolona 1g/m2 durante 5 días (cada 4 semanas)

Ciclo 2-4: Alemtuzumab 30 mg 3 veces/semana+Metilprednisolona 1g/m2

durante 5 días cada 4 semanas (12 semanas)

Dosis inicial: 300 mg semana 0

1 dosis semanal de 2,000 mg semana 1-8 1 dosis mensuales de 2,000 mg durante 4

meses

Bendamustina : 70 mg/m2 días 1 y 2 de cada

ciclo Rituximab 375 mg/m2

día 0 seguido por 500mg/m2 semanas 4, 8,

12, 16 y 20 (un ciclo = 28 días)

Fludarabina: 25 mg/m2 Ciclofosfamida : 250 mg/m2 ambos durante 3 días en ciclos de 28 días hasta un máximo de 6 ciclos Rituximab 375 mg/m2 día 0 seguido por 500 mg/m2 semanas 4, 8, 12, 16 y 20 (un ciclo = 28 días)

Indicación aprobada en FT

Pacientes que han recibido al menos un tratamiento previo , o en primera línea con del 17p o mutación

TP53 en pacientes en los que la

inmunoquimioterapiano se considera apropiada

El Titular de la autorización retiró voluntariamente la autorización de comercialización por razones comerciales. Los pacientes que necesitan tratamiento con MabCampath para la LLC-B y algunas otras indicaciones de trasplante / oncología continuarán recibiendo el medicamento a través de los programas de acceso de Medicamentos en Situaciones Especiales.

Primera línea en pt no candidato a fludarabina en combinación con clorambucilo Paciente refractario a fludarabina y alemtuzumab

Primera Línea , B o C de Binet, en pacientes en los

que quimioterapia con fludarabina no es

adecuada

LLC con suficiente reserva medular

Efectos adversos Grado ≥3

Neutropenia: 18% Neumonía: 9% Trombocitopenia: 6% Diarrea: 5% EA fatales Infección

Neutropenia (64,1%), Cualquier infección (51,3%) Trombocitopenia (30,8%) Anemia (30,8%) Infección CMV (23,1%) Infección no CMV (25,6%) Neutropenia febril (17,9%) Hipokalemia (12,8%) Alta tasa de reacciones infusionales y alto riesgo de infecciones oportunistas graves como CMV.

Neumonía: 14% Sepsis: 8% Anemia: 5% EA fatales Reactivación de VHB Casos de LEMP Reacciones infusionales Síndrome de lisis tumoral

Neutropenia: 23% Trombocitopenia: 28% Anemia: 17% Infecciones: 13% si CrCl < 70: 27,3% EA fatales Reacciones por perfusión Síndrome de lisis tumoral Reacciones mucocutaneas severas Leucoencefalopatía multifocal progresiva

Neutropenia: 42% Neutropenia febril:12% Anemia: 12% Trombocitopenia: 11% Granulocitopenia:7% Neumonia: 5% Pancitopenia: 3% EA fatales Reacciones por perfusión Síndrome de lisis tumoral Reacciones mucocutaneas severas Leucoencefalopatía multifocal progresiva

SLP 19.4 meses 11.8 meses

(en 1ªlínea pacientes con p53 mutado) (Pettitt et al.)

5.8 meses (subgrupo de pacientes con (17p) o

p53 mutado (RESONATE)

Recaída/refractarios: 15.19 meses

Mutación 17p: 6.8 meses Sin deleción:16.7 meses

(Fisher et al)

Recaída/refractarios:21 meses (Badoux et al. En x)

*Los valores de SLP están obtenidos de estudios distintos, con pacientes distintos y situaciones clínicas dispares. No es posible , por tanto realizar una comparación directa ni indirecta ajustada.

Con cada progresión o recidiva de la LLC el tratamiento subsiguiente obtiene menores respuestas haciéndose la enfermedad resistente a los tratamientos disponibles. Los pacientes que progresan precozmente tras finalizar un tratamiento de inmunoquimioterapia (antes de los 3 años) tienen una supervivencia global de 1 a 2 años tras administrar el tratamiento de rescate, un curso similar a aquellos pacientes refractarios iniciales. La inmunoquimioterapia, (especialmente alemtuzumab) en los casos de LLC mutado, ofrecería resultados inferiores a los obtenidos con ibrutinib en términos de SLP y tasa de respuesta, teniendo en cuenta además que los datos han sido obtenidos en pacientes en recaída para ibrutinib, por lo que es esperable que en primera línea sean mejores. Sin embargo debido a la ausencia de datos de pacientes con mutación tratados en primera línea con ibrutinib, se considera que sólo debería ser empleado en ese escenario cuando exista una verdadera necesidad médica, sólo cuando no se considere adecuado utilizar quimio-inmunoquimioterapia.

Page 9: Ibrutinib en Leucemia Linfática Crónica, Linfoma de ......3.- Justificación y Resumen del informe : 3.1.-Resumen de las ventajas aportadas por el solicitante en la GINF: La Leucemia

9

5.2.-LCM El registro para la indicación en LCM se basó en un estudio fase II no controlado, no comparativo PCYC-1104. El objetivo primario de este estudio era la respuesta global (RC/RP) La mediana de edad de la población fue de 68 años. La población incluida fueron casos de LCM representativos de mal pronóstico. En relación a la variable principal, tasa de respuesta global, se pudo observar que el resultado es similar entre los dos grupos de pacientes. De los 75 pacientes con respuesta a Ibrutinib, la mediana de tiempo para alcanzar respuesta fue de 1,9 meses (rango, 1,4-13,7) y en los pacientes donde se alcanzó RC fue de 5,5 meses (rango, 1,7-11,5). La respuesta global evaluada por los investigadores fue del 68%. La duración mediana de las respuestas fue de 17.5 meses. Las características de los pacientes del estudio que habían recibido previamente Bortezomib son representativas de los pacientes con LCM que son tratados habitualmente. Hay un mayor número de pacientes que no han recibido previamente Bortezomib y podemos encontrar cierta diferencia en el estado basal de los pacientes. Los pacientes que no han sido tratados previamente con Bortezomib tienen un ECOG performance status algo peor que los pacientes que habían recibido alguna línea con Bortezomib (10 pacientes con PS≥2 vs. 2 pacientes). También hay un mayor número de pacientes que no han recibido Bortezomib con

Page 10: Ibrutinib en Leucemia Linfática Crónica, Linfoma de ......3.- Justificación y Resumen del informe : 3.1.-Resumen de las ventajas aportadas por el solicitante en la GINF: La Leucemia

10

enfermedad avanzada (49 vs. 31). Respecto al resto de variables, son semejantes en los dos grupos de pacientes. No hay diferencias significativas en la respuesta en relación a las características basales de la población o los factores de riesgo asociados a peor respuesta a la quimioterapia. El grado de respuesta observado en este estudio para la población de la que se trata es positivo. Respuestas de este orden se habian conseguido con regímenes quimoterápicos intensivos asociados con más toxicidad (ESHAP, MINE, Hiper-CVAD, R-ICE). El perfil de toxicidad de ibrutinib comparado con estos ciclos intensivos de quimoterapia es claramente favorable. En la siguiente tabla se muestran los resultados del estudio que comparó ibrutinib vs temsirolimus en LCM.

Con una mediana de seguimiento de 20 meses, la variable principal SLP fue estadísticamente significativa en los pacientes tratados con Ibrutinib. La tasa de SLP estimada a 2 años fue de un 41% en los pacientes tratados con Ibrutinib y de un 7% en los tratados con Temsirolimus. La SG se midió como una variable secundaria y no se encontró una diferencia estadísticamente significativa entre los dos grupos de tratamiento. Sin embargo, hay que tener en cuenta que 32 pacientes (23%) del grupo de Temsirolimus pasaron a recibir Ibrutinib tras confirmarse progresión de la enfermedad por un comité independiente de investigadores. La tasa de SG estimada a un año fue del 68% para los pacientes del grupo de Ibrutinib frente a un 61% en los que se trataron con Temsirolimus. Se realizó un análisis post hoc en el que excluyen los pacientes que se cruzan al grupo de Ibrutinib durante el periodo de estudio y los que recibieron Ibrutinib en líneas posteriores. Los resultados en SG que se midieron fueron consistentes con los resultados obtenidos mediante el análisis por intención de tratar.

Page 11: Ibrutinib en Leucemia Linfática Crónica, Linfoma de ......3.- Justificación y Resumen del informe : 3.1.-Resumen de las ventajas aportadas por el solicitante en la GINF: La Leucemia

11

En relación a la tasa de respuesta global las diferencias fueron estadísticamente significativas en el caso de los pacientes que recibieron Ibrutinib, también en RC y RP. La tasa de RG estimada a 18 meses fue de un 58% (46-68) para Ibrutinib y un 20% (9-35) para los pacientes asignados en el tratamiento con Temsirolimus. La mediana de duración de la respuesta se midió en 7 meses (4,2-9,9) en los pacientes que recibieron Temsirolimus y no se llegó a alcanzar en los que se trataron con Ibrutinib. Al final del periodo de seguimiento clínico, un 59% (n 59) de los pacientes con Ibrutinib continuaban con respuesta al tratamiento. Al finalizar el periodo de estudio, permanecían recibiendo tratamiento con Ibrutinib 65 pacientes (47%) y con Temsirolimus 15 pacientes (11%). En el caso de recaidas tempranas (<12-24meses) enfermedad refractaria, otras alternativas terapéuticas son bortezomib y lenalidomida. Los estudios de los que disponemos en la actualidad en combinación con rituximab son fase II, realizado en un número muy reducido de pacientes.

Resultados de alternativas disponibles en LCM refractaria o recaída Alternativa terapéutica Caracteristicas

del ensayo Pacientes RG% (%RC) Mediana de SLP

(meses) Mediana SG

(meses) Bortezomib Fisher et. al

Fase II

141

33(8)

6,2

(IC95%:4 a 6.9)

NA

(IC95%:19,8 a NA)

Lenalidomida Goy et al

Fase II

134

28(8)

4

(IC95%:3.6 a 5.6)

19

(IC95%:12.5 23.9) Temsirolimus

RAY Fase III

randomizado

141

40(1) 6.2

(IC95%:4.2-7.9)

21.3

5.3.-MW El registro para la MW se basa en el estudio PCYC-1118E. Referencia: Treon SP 1,Tripsas CK ,Meid K ,Warren D ,Varma G,Green R,et al. Ibrutinib in previously treated Waldenström's macroglobulinemia. N Engl J Med. 2015 Apr 9;372(15):1430-40 . -Nº de pacientes: 63 pacientes -Diseño: estudio fase II, abierto, multicéntrico, de un único brazo, donde se estudia la eficacia y seguridad de ibrutinib en pacientes diagnosticados de la enfermedad Macroglobulinemia de Waldenströn previamente tratados. -Tratamiento: Ibrutinib fue administrado oralmente a una dosis de 420mg/día en ciclos de 4 semanas. Se evaluó la respuesta y tolerancia de ibrutinib el primer día de cada ciclo (4 semanas+/-2 días) en el Ciclo 2, Ciclo 3, y posteriormente cada 3 ciclos (12 ± 1 semana) durante un máximo de 40 ciclos de cuatro semanas, o hasta progresión de la enfermedad. Los participantes tuvieron un seguimiento durante un máximo de dos años después de la finalización del estudio. Reducciones de dosis fueron permitidas. -Criterios de inclusión: diagnóstico clínico patológico de MW y que reúna los criterios para tratamiento según el panel consensuado: Enfermedad medible, definida como la presencia de IgM >2ULN, al menos un esquema previo, edad 18 años, adecuada función hematológica, renal y hepática, no tratamiento activo para otros neoplasias con excepción de terapia tópica para cáncer de piel de células escamosas o basal. -Criterios de exclusión: anticoagulación con warfarina, linfoma del SNC, pacientes en tratamiento con inhibidores CYP3A4/5 y/o CYP 2D6, y enfermedad cardiovascular importante. -Tipo de análisis: ITT El objetivo primario fue la respuesta global evaluada por el investigador de acuerdo con los criterios del tercer taller internacional de MW. Considerándose respuesta al menos una respuesta menor (lo que implica >=25% reducción de los niveles de IgM). Los objetivos secundarios fueron la obtención de respuestas mayores (RP o mejor, lo que implica>=50% reducción de los niveles de IgM)., duración de la respuesta, tiempo a respuesta, SLP, supervivencia global y mejoría de las cifras de hemoglobina. La mediana de edad fue de 63 años (44-86). Todos los pacientes presentaban un estado funcional basal del ECOG de 0 ó 1. La mediana de tiempo desde el diagnóstico fue de 74 meses, y la mediana del número de tratamientos previos fue 2 (1-11). En el momento basal, la

Page 12: Ibrutinib en Leucemia Linfática Crónica, Linfoma de ......3.- Justificación y Resumen del informe : 3.1.-Resumen de las ventajas aportadas por el solicitante en la GINF: La Leucemia

12

mediana del valor IgM sérico fue de 3,5 g/dl, y el 60% de los pacientes presentaron anemia ( ≤ 11 g/dl). La mediana de tiempo hasta la respuesta fue de 1 mes. La mediana de duración del tratamiento fue de 19,1 meses (0,5-29,7). En la siguientes tablas se muestran los resultados para la variable principal y secundarias:

Los resultados del estudio fueron satisfactorios en cuanto a eficacia. La respuesta global fue del 90,5% con un 73% de respuestas mayores: VGPR 10 casos (15,9%), PR 36 (57,1%) y MR 11 (17,5%), con una mediana de duración de la respuesta no alcanzada. No hubo casos de RC. De acuerdo con la evaluación del investigador, a los 18 meses el 86,1% (IC: 65,7%, 94,8%) de todos los pacientes que respondieron (MR o mejor) estaban vivos y libres de progresión, no se alcanzó la mediana de la duración de la respuesta global. La evaluación realizada por los investigadores independientes, ofreció una tasa inferior, del 80,9%. Mediana de tiempo hasta la respuesta 1 mes (0,69-13,3), para la evaluación del investigador mientras que para el equipo independiente fue de 1,6 meses (0,72-13.67). La mejoría sostenida en los niveles de hemoglobina se observó en el 59% de los pacientes en general y en 82% de los pacientes con ≤11 g/dl al inicio del estudio. La respuesta obtenida fue similar analizando distintas características de los pacientes.

Page 13: Ibrutinib en Leucemia Linfática Crónica, Linfoma de ......3.- Justificación y Resumen del informe : 3.1.-Resumen de las ventajas aportadas por el solicitante en la GINF: La Leucemia

13

La SLP y SG a los 2 años fue del 69,1% y 95,2% respectivamente. En ficha técnica, no hay fármacos que específicamente tengan a la MW como indicación. En la práctica habitual de nuestro centro se utiliza en primera línea Rituximab-bortezomib-dexametasona (alto componente M >3.5g-4g), para bajo componente M (<3.5-4g) Rituximab-ciclofosfamida-dexametasona. En recaídas o refractarios Bendamustina-Rituximab. En la siguiente tabla, se muestra el desarrollo clínico de las posibles alternativas terapéuticas para esta patología.

Características diferenciales comparadas con otras alternativas similares en MW Nombre VR FCR R-CHOP BR Alemtuzumab Everolimus

Indicación MW

No tienen indicación autorizada en España

Ensayo clínico Fase II Fase II Fase III Fase II Fase II Fase II Comparador Un solo brazo Un solo brazo CHOP Un solo brazo Un solo brazo Un solo brazo

Población TOTAL=37 (R/R)

TOTAL=40 (R/R)

TOTAL=48 (TN)

TOTAL=71 (R/R)

TOTAL=28 (R/R)

TOTAL=60 (R/R)

TSG 81% 80% 91% 80,2% 75% 50% SLP

(meses) 15,6 - 63 (TTP) NR 14,5 (TTP) 21

SG s(meses)

NR - - - - NR

Tolerabilidad (EA grado ≥3)

Linfopenia: 24%

Neutropenia: 16%

Leucopenia: 14%

Trombocit: 13%

Anemia: 11%

Neuropatía: 5%

Neutropenia: 87%

Trombocit: 13%

Neumonias: 13%

Anemia: 5%

Granulocito: 72%

Infecciones: 6%

Neutropenia: 36%

Infecciones: 14%

Mielosupre�: 4%

Trombocit: 3%

Anemia: 3%

Neutropenia: 54%

Trombocit: 25%

React CMV: 18%

Anemia: 11%

Reducción dosis: 62%

Retraso dosis: 40%

Trombocitopenia: 20%

Anemia: 5%

En monoterapia el ibrutinib obtiene mejores respuestas que la mayoría de tratamientos en monoterapia con un perfil de toxicidad más favorable. 5.4. Metanálisis La búsquedad en Medline con los términos “ibrutinib ” “meta-analysis” permitió encontrar 2 meta-análisis: -Chlorambucil for the treatment of patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) - a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Vidal L, et al.Leuk Lymphoma. 2016 Mar 16:1-11 La SLP fue mayor con análogos de purinas en comparación con clorambucilo con un mayor riesgo de infección. El estudio mostró que el clorambucilo es una opción importante para los pacientes con LLC no aptos a análogos de la purina , preferibles en pacientes más jóvenes aptos debido a una mayor SLP. -Bayesian Network Meta-Analysis To Assess Relative Efficacy Of Ibrutinib Versus Idelalisib+Ofatumumab And Physician's Choice In Relapsed/Refractory Cll Patients. Value Health. 2015 Nov;18(7):A432. Diels, van Sanden. En este meta-análisis en red se evaluó la eficacia de ibrutinib versus idelalisib+ofatumumab. Los autores concluyen que en ausencia de pruebas directas, el meta-análisis en red sugiere una mejoría de la SLP y la SG de ibrutinib en comparación con IDEL+ OFA en LLC. Existen comparaciones indirectas publicadas: -Sorensen et al hizo una comparación indirecta entre los estudios de Jones y col 2015 y el estudio RESONATE. Tras dicha evaluación, ibrutinib en términos de SLP fue más eficaz con respecto a la combinación idelalisib+ofatumumab (HR: 0,393 (0,231-0,0667); p<0,001).

Page 14: Ibrutinib en Leucemia Linfática Crónica, Linfoma de ......3.- Justificación y Resumen del informe : 3.1.-Resumen de las ventajas aportadas por el solicitante en la GINF: La Leucemia

14

6.- Evaluación de la seguridad Se recurre a los estudios pivotales como primera búsqueda relacionada con la seguridad del fármaco objeto de estudio. Los efectos adversos que ocurrieron más frecuentemente fueron: diarrea, dolor musculoesquelético, infección tracto respiratorio superior, fatiga, rash, fiebre, estreñimiento y náuseas. Las reacciones de grado 3-4 más comunes (≥5%) fueron anemia, neutropenia, neumonia y trombopenia. 6.1- LLC En la tabla adjunta se expone la incidencia comparada de efectos adversos del ensayo RESONATE. En cuanto a los efectos adversos grado 3-4, se informaron en el 51% de los pacientes con Ibrutinib vs 39% con el Ofatumumab. Un 24% de los pacientes tratados con el fármaco objeto de estudio presentaron infecciones de G≥3 (neumonía 8% e ITU 4%). Eventos hemorragicos se informaron en el 43,6% de los pacientes con ibrutnib vs 11,5% con ofatumumab. Fueron declarados dos casos de hemorragia mayor (1%), uno de ellos con hematoma subdural, en el grupo de Ibrutinib, frente a tres casos en el grupo de Ofatumumab (2%). En el ensayo se excluyeron los pacientes en tratamiento con warfarina aunque no aquellos con otros anticoagulantes, siendo esto debido a que en los ensayos fase II de Ibrutinib ya se dio importancia a la aparición de hemorragia mayor y hematoma subduráneo en estos pacientes.

Page 15: Ibrutinib en Leucemia Linfática Crónica, Linfoma de ......3.- Justificación y Resumen del informe : 3.1.-Resumen de las ventajas aportadas por el solicitante en la GINF: La Leucemia

15

Ibrutinib mostró mayor incidencia de cualquier efectos adversos grado 3-4 comparado con ofatumumab de forma estadísticamente significativa. En el 4% de los pacientes tratados con Ibrutinib se dieron efectos adversos fatales, principalmente debidos a infecciones, frente a un 5% de los tratados con Ofatumumab. En el grupo de Ibrutinib un 4% de los pacientes precisaron reducción de dosis, tres de ellos por diarrea. A ocho pacientes (4%) se le retiró Ibrutinib por efectos adversos o toxicidad inaceptable. 6.2.-LCM El perfil de seguridad del ibrutinib se basa en los 357 pacientes tratados en dos estudios fase 2 y un estudio fase 3. Se debe tener presente que la dosis empleada de Ibrutinib 560 mg fue superior a la que se emplea en LLC en el ensayo RESONATE de 420mg. Los efectos adversos gastrointestinales fueron los más frecuentes, en particular la diarrea. Concretamente en el estudio de LCM con 111 pacientes, tratados durante una mediana de 8,3 meses. Las reacciones adversas más frecuentes fueron similares a las expuestas en el ensayo anterior. En el 9% de los pacientes se incrementó el nivel de creatinina de 1,5-3 veces el LSN, además de 3 casos de fallo renal agudo. En el 15% de los pacientes se dio hiperuricemia. En el 14% de los pacientes se tuvo que reducir la dosis a causa de los efectos adversos. 10 pacientes (9%) suspendieron el tratamiento debido a efectos adversos, siendo el hematoma subdural el más frecuente (1,8%). Un 4% de muertes se debieron a reacciones adversas asociadas a Ibrutinib, siendo más frecuente la neumonía (3 pacientes). En el estudio de extensión del ensayo pivotal, con un periodo de seguimiento de 26,7 meses, la proporción de reacciones adversas fue similar al ensayo de inicial. La prevalencia de

Page 16: Ibrutinib en Leucemia Linfática Crónica, Linfoma de ......3.- Justificación y Resumen del informe : 3.1.-Resumen de las ventajas aportadas por el solicitante en la GINF: La Leucemia

16

infecciones, diarrea y hemorragia fue mayor durante los primeros seis meses de tratamiento, disminuyendo después con el tiempo. Según los resultados del ensayo RAY se pudo observar que los pacientes toleraban mejor el

tratamiento con Ibrutinib que con Temsirolimus. Con una mediana de duración de exposición de 14,4 meses para los pacientes tratados con Ibrutinib y de 3 meses para los tratados con Temsirolimus, la segunda causa de discontinuación del tratamiento fueron las reacciones adversas, pero hubo una importante diferencia entre los dos grupos de pacientes a favor de Ibrutinib: 6% vs. 26%. La trombocitopenia fue la principal causa de abandono en los pacientes tratados con Ibrutinib (2 pacientes) y la neumonía, neumonía atípica o neumotis (5 pacientes) para los que recibieron Temsirolimus. Un 4% (n 5) de los pacientes tratados con Ibrutinib precisaron reducciones de dosis, alcanzándose una mediana de intensidad de dosis del 99,9%. En el caso de los pacientes que recibieron Temsirolimus, se les redujo la dosis a un 43% de los pacientes (n 60), siendo la mediana de intensidad de dosis de un 81,8%. En la siguiente tabla se recogen los efectos adversos que afectaron a más del 20% de los pacientes, así como los que presentaron un Grado ≥3.

Page 17: Ibrutinib en Leucemia Linfática Crónica, Linfoma de ......3.- Justificación y Resumen del informe : 3.1.-Resumen de las ventajas aportadas por el solicitante en la GINF: La Leucemia

17

Uno de los efectos adversos informados y sobre el que hay que observar una especial atención son las complicaciones hemorrágicas asociadas con y son trombopenia. Es frecuente que pacientes de edad avanzada con LCM y LLC que presentan fibrilación auricular estén en tratamiento anticoagulante con acenocumarol, lo que supone una limitación para el tratamiento con ibrutinib, puesto que en estos casos no se recomienda su uso. Los inhibidores moderados y potentes de CYP3A4 aumentan la exposición al ibrutinib y por tanto incrementan el riesgo de toxicidad, por lo que se requiere reducir la dosis de ibrutinib en caso de uso concomitante. 6.3 MW Los resultados en seguridad encontrados corresponden a 420 pacientes tratados en LLC, LCM y 63 pacientes en MW. En la siguiente tabla se muestra los eventos adversos grado 3 o4 con una incidencia >=2%

Page 18: Ibrutinib en Leucemia Linfática Crónica, Linfoma de ......3.- Justificación y Resumen del informe : 3.1.-Resumen de las ventajas aportadas por el solicitante en la GINF: La Leucemia

18

El perfil de seguridad de ibrutinib en pacientes con WM es en general coherente con lo que ya se conoce en los pacientes tratados con Ibrutinib en LLC y LCM. No se han identificado problemas de tolerabilidad significativos en la población con MW en comparación con las poblaciones de pacientes con LLC y LCM. A largo plazo no existen datos de toxicidad acumulada. Ibrutinib tiene un perfil de seguridad aceptable para apoyar la ampliación de la indicación para incluir WM.

7.- Evaluación del coste Coste tratamiento El precio se ha calculado a partir del PVL con los descuentos por RD en su caso, más el 4% de

Page 19: Ibrutinib en Leucemia Linfática Crónica, Linfoma de ......3.- Justificación y Resumen del informe : 3.1.-Resumen de las ventajas aportadas por el solicitante en la GINF: La Leucemia

19

IVA. En el caso de Alemtuzumab (MabCampath) la AGEMED lo suministra a través de medicamentos en situaciones especiales a coste 0€. Para Ibrutinib no hemos tenido en consideración el posible 10% de descuento (pacientes mayores 87años). El cálculo de las dosis se realizó considerando una superficie corporal de 1,7m2 o un peso de 70kg, teniendo en cuenta el número de viales utilizados para cada día de tratamiento con aprovechamiento de estos. La duración del tratamiento se calculó a partir de los datos de SLP en el global de pacientes, salvo en aquellos esquemas de tratamiento con un máximo de ciclos cuyo total de días de tratamiento era inferior a la SLP. LLC con mutación del 17p o p53:

Comparación de costes del tratamiento evaluado fren te a otra/s alternativa/s Medicamento

Ibrutinib Alemtuzumab+metilprednisolona Ofatumumab Precio unitario (PVL+IVA)*

Ibrutinib 140mg cápsulas envase 90 unidades: 4929,3€ Coste/unidad:54,77€

Alentuzumab 30mg=0€ Metilprednisolona 1g=8.24€

Ofatumumab vial 100mg=111.06€ Ofatumumab vial 1000mg=1110,62€

Posología 420mg/día Ciclo 1: Alemtuzumab D1 (3mg). D2(30mg)+Metilprednisolona 1g/m2 durante 5 días (cada 4 semanas) Ciclos 2-4: Alemtuzumab 30 mg 3 veces/semana+ Metilprednisolona 1g/m2 durante 5 días cada 4 semanas (12 semanas)

Dosis 1:300mg Posteriormente 2000mg/sem x 7sem y luego cada 4 semanas durante 16 sem

Coste día 164,31€ 0.77€ 154.98€ Coste tratamiento completo

Total: 95.628€ SLP:19.4 meses ( 582 días)

Ciclo 1: Alemtuzumab (D1,D2,D3)=0€ Metilprednisolona 1g/m2(1,7m2):1,7gx5dosis=70.04€ Ciclo 1=70.04€ Ciclos 2-4 : Alemtuzumab 30mgx 3 dosis/semana:0€ Metilprednisolona 1g/m2(1.7m2)=1.7gx5dosis=8.5g. Total=8.5gx3ciclos=25.5g=210.12€ Total=70.04€+210.12=280.16€ SLP:11.8 meses (en 1ªlínea pacientes mutados)

Dosis 1:300mg=333.19€ Dosis 2000mg/sem=2221.24€ x 7 sem=15.548€ x 4 sem=8.884€ Total: 26. 968€ (24 semanas) SLP:5.8 meses (174 días) (subgrupo pacientes mutados)

Coste global 95.628€ 280.16 € 26. 968 € Coste incremental

(diferencial) respecto a la

terapia de referencia

Referencia

-95.262 €

-68.660 €

LLC refractaria o recaída:

Comparación de costes del tratamiento evaluado fren te a otra/s alternativa/s Medicamento

Ibrutinib R-Bendamustina FCR Precio unitario (PVL+IVA)*

Ibrutinib 140mg cápsulas envase 90

Bendamustina vial 100mg Coste unidad:139.98€

Fludarabina 50mg:20,80€

Page 20: Ibrutinib en Leucemia Linfática Crónica, Linfoma de ......3.- Justificación y Resumen del informe : 3.1.-Resumen de las ventajas aportadas por el solicitante en la GINF: La Leucemia

20

unidades: 4929,3€ Coste/unidad:54,77€

Rituximab 500mg:1091,32€ Ciclofosfamida:7.45€ Rituximab 500mg:1091,32€

Posología 420mg/día Ciclo 1: Bendamustina 70mg/m2 D1 yD2+Rituximab 375mg/m2. D0 cada 28 días. Ciclos 2-6: Bendamustina 70mg/m2 D1y2+Rituximab 500mg/m2 D1 cada 28 días Total:168 días

Ciclo 1: Fludarabina 25mg/m2+Ciclofosfamida 250mg/m2 Dias 2-4 Rituximab 375mg/m2 D1 cada 4 semanas. Ciclos 2-6: Fludarabina 25mg/m2+Ciclofosfamida 250mg/m2 dias 1-3. Rituximab 500mg/m2 D1 Cada 4 sem.

Coste día 164,31€ 16.443/168 días=75.39€ 11.043/168=65,73€ Coste tratamiento completo

Total: 95.628€ SLP:19.4 meses (582 días)

Ciclo1 Bendamustina 70mg/m2x1.7m2:119mg= 1.19 viales=166.57€ x 2d= =333.15€ Rituximab 375mg/m2x1.7m2=637.5mg= 1.26 viales=1391€. Total=1724.58€ Ciclos 2-6 Bendamustina 70mg/m2x1.7m2:119mg=1.19viales=166.57€x2d= =333.15€ Rituximab 500 mg/m2x1.7m2=850mg=1.7 viales=1855,24€. Total=2188.39€x5 ciclos=10.941€ Total 6 ciclos=12.666€ SLP=15.19meses (456 días)

Ciclo 1: Fludarabina 25mg/m2 x1.7m2=42.5mg=0.85viales= 20,80€x3d=53,04€ Ciclofosfamida 250mg/m2 x1.7m2=425mg=0.43viales= 3.20€x3d=9.6€ Rituximab 375mg/m2 x1.7m2 =637.5mg=1.26 viales=1391.43€ Total=1454€ Ciclos 2-6: Fludarabina 25mg/m2 x1.7m2=42.5mg=0.85viales= 20,80€x3d=53,04€ Ciclofosfamida 250mg/m2 diasx1.7mg/m2=425mg= 0.43viales=3.20€x3d=9.6€ Rituximab 500mg/m2x1.7mg/m2=850mg= 1.7viales=1855,24€ Total=1917,88€x5ciclos=9.589€ Total: 11.043€ SLP:21meses (630días)

Coste global 95.628 € 12.666 € 11.043 € Coste incremental respecto a la terapia de referencia

Referencia -82.962 € -84.585 €

El LLC refractaria o recaída no se incluye el coste con ofatumumab porque ya se ha calculado en LLC con del(17p) o p53 mutado a partir de los resultados del ensayo RESONATE. Un problema importante al comparar los costes es la estimación de la duración del tratamiento a partir de la SLP. Como los valores de SLP están obtenidos de estudios distintos, con pacientes distintos y situaciones clínicas dispares, comparar el coste de tratamiento en relación con la SLP puede suponer errores importantes, ya que se está incluyendo en el cálculo comparativo una comparación indirecta no ajustada. No hay forma de mejorar la comparación al carecer de la posibilidad de realizar comparaciones indirectas ajustadas, por tanto estos resultados habrá que considerarlos con mucha precaución, y tener también presente el coste por unidad de tiempo. LCM en recaída o refractario: la estimación de la duración del tratamiento se basó en los resultados de SLP del ensayo RAY con una mediana de SLP de 14,6 meses para Ibrutinib y de 6,2 meses para Temsirolimus.

Comparación de costes del tratamiento evaluado fren te a otra/s alternativa/s

Ibrutinib Temsirolimus Bortezomib Lenalidomida Precio unitario (PVL+IVA)*

Ibrutinib 140mg cápsulas envase 90

Temsirolimus vial 30mg=873.6€

Bortezomib 3.5mg=937.49€ lenalidomida 25mg E/21 caps:4829 €

Page 21: Ibrutinib en Leucemia Linfática Crónica, Linfoma de ......3.- Justificación y Resumen del informe : 3.1.-Resumen de las ventajas aportadas por el solicitante en la GINF: La Leucemia

21

unidades: 4929,3€ Coste/unidad:54,77€

Coste/unidad:229.95€

Posología 560mg/día 175 g/semx3dosis Posteriormente 75mg/sem

1.3mg/m2/día sc. Días 1,4,8,11 (2 semanas) y 10 días descanso (12-21). Ciclos de 21 días

25mg/día días 1-21 en ciclos c/28 días

Coste día 219,08€ 422.70€ 112.5€ 172,46€ Coste tratamiento completo

Total: 95.957€ SLP:14.6 meses (438 días)

Cada dosis de 175mg/sem=5.241.6€ (6viales)x3sem =15.724€ Cada dosis de 75mg/sem=2.620€x24sem=62.899€ Total 78.624€ SLP:6,2meses (186 días)

Dosis 2.21mg (SC 1.7m2)= 0.63 viales=590.62€. Por 4 dosis por ciclo (días 1,4,8,11)=2362.48€ Total coste día=186días=20.925€ SLP:6.2 meses (186 días)

Total=coste díax120 días=20.695€ SLP=4 meses (120 días)

Coste global 95.957€ 78.624€ 20.925€ 20.695€ Coste incremental (diferencial) respecto a la terapia de referencia

Referencia

-17.333€

-75.032€

-75.262€

MW: Para la estimación de costes de ibrutinib en MW en recaída/refractarios, se utilizan los datos extraídos del estudio PCYC-1118E

Comparación de costes del tratamiento evaluado fren te a otra/s alternativa/s Ibrutinib R-Bendamustina (Treon et al) Precio unitario (PVL+IVA)*

Ibrutinib 140mg cápsulas envase 90 unidades: 4929,3€ Coste/unidad:54,77€

Bendamustina vial 100mg Coste unidad:139.98€ Rituximab 500mg:1091,32€

Posología 420mg/día Ciclo 1: Bendamustina 70mg/m2 D1 yD2+Rituximab 375mg/m2. D0 cada 28 días. Ciclos 2-6: Bendamustina 70mg/m2 D1y2+Rituximab 500mg/m2 D1 cada 28 días Total:168 días

Coste día 164,31€ 12.666/168 días=75.39€ Coste tratamiento completo

Total: 95.628€ Mediana de duración de tratamiento=19.1 meses (573 días) .

Ciclo1 Bendamustina 70mg/m2x1.7m2:119mg= 1.19 viales=166.57€ x 2d= =333.15€ Rituximab 375mg/m2x1.7m2=637.5mg= 1.26 viales=1391€. Total=1724.58€ Ciclos 2-6 Bendamustina 70mg/m2x1.7m2:119mg=1.19viales=166.57€x2d= =333.15€ Rituximab 500 mg/m2x1.7m2=850mg=1.7 viales=1855,24€. Total=2188.39€x5 ciclos=10.941€ Total 6 ciclos=12.666€ SLP= 13.2 meses (396)

Coste global 95.628€ 12.666€ Coste incremental respecto a la terapia de referencia

Referencia

-82.962€

Coste eficacia incremental (CEI). Datos propios Para el cálculo del CEI empleamos los datos de eficacia con la variable mediana de SLP de los ensayos disponibles que se han comentado en apartados anteriores. Al no disponer de comparaciones directas entre las distintas opciones terapéuticas, a excepción del ensayo RESONATE en LLC con Ofatumumab y el ensayo RAY en LCM con Temsirolimus, la comparación que realizamos para calcular el CEI es susceptible de muchos sesgos pero es la única opción que tenemos actualmente para obtener una idea aproximada de este coste. En el

Page 22: Ibrutinib en Leucemia Linfática Crónica, Linfoma de ......3.- Justificación y Resumen del informe : 3.1.-Resumen de las ventajas aportadas por el solicitante en la GINF: La Leucemia

22

caso de no alcanzarse la mediana de SLP como ocurre en el ensayo con Ibrutinib en LLC, volvemos a recurrir a la estimación de 19,4 meses mínimos hasta progresión que también se comentó anteriormente. LLC con mutación del (17p) o p53:

Coste Eficacia Incremental (CEI): leucemia Linfocítica Crónica con mutación del (17p) o p53 Referencia Fármaco Medianas

SLP(meses) Diferencia de

eficacia Coste

incremental CEI

Ibrutinib 19.4* Referencia Referencia Referencia Estudio extensión Ensayo

RESONATE Ofatumumab 5.8 13.6 68.660€ 5.048€/mes

60.582/año *Mediana de SLP no alcanzada en el ensayo RESONATE. El dato con el que se calcula el CEI es un valor posible, estimado a partir de la curva de SLP. LLC refractaria o en recaída:

Coste Eficacia Incremental (CEI): leucemia Linfocítica Crónica refractaria o en recaída Referencia Fármaco Medianas

SLP(meses) Diferencia de

eficacia Coste

incremental CEI

Ibrutinib 19.4* Referencia Referencia Referencia Estudio extensión Ensayo

RESONATE Ofatumumab 8.1 11.3 68.660€ 6.076€/mes

72.913€/año *Mediana de SLP no alcanzada en el ensayo RESONATE. El dato con el que se calcula el CEI es un valor posible, estimado a partir de la curva de SLP. Para mantener un paciente con LLC refractaria o en recaída libre de progresión durante un mes más, con Ibrutinib respecto a Ofatumumab suponen 6.076€ y 72.913€ por año. En el ensayo de Pettitt et al. (5) de Alemtuzumab +Metilprednisolona en pacientes con LLC con mutación del(17p) o p53 y en los ensayos con Idelalisib-Rituximab, R-Bendamustina y con FCR en LLC refractaria o en recaída se alcanzaron unos resultados de supervivencia tanto de SLP como SG que no es posible comparar con los resultados de Ibrutinib por las limitaciones comentadas en apartados anteriores. Tampoco se dispone en la actualidad de ensayos con evidencia científica que comparen directamente estos esquemas de tratamiento con Ibrutinib, por lo que en estos casos no es posible calcular un CEI que nos aporte alguna validez para la evaluación y comparación de costes. De los ensayos con Ofatumumab de los que se dispone, en el OMB110911 en pacientes con LLC no tratados previamente se compara Ofatumumab mas clorambucilo frente a clorambucilo y el estudio Hx-CD20-406 en LLC refractaria a fludarabina y alemtuzumab no tiene comparador. Por tanto, partiendo de esta información no es posible realizar un cálculo estimado de los AVACs que se alcanzan con Ibrutinib en estas poblaciones de pacientes. LCM: Para la comparación de Ibrutinib con Temsirolimus disponemos de una comparación directa en el ensayo RAY. En la comparación con Bortezomib y con Lenalidomida, el análisis es meramente orientativo, al partir de comparación indirecta no ajustada por no existir la posibilidad de realizar el ajuste correspondiente. Coste Eficacia Incremental (CEI): Linfoma de Células del Manto

Page 23: Ibrutinib en Leucemia Linfática Crónica, Linfoma de ......3.- Justificación y Resumen del informe : 3.1.-Resumen de las ventajas aportadas por el solicitante en la GINF: La Leucemia

23

Referencia Fármaco Medianas SLP(meses)

Diferencia de eficacia

Coste incremental

CEI

RAY Ibrutinib 14.6 (IC95%:14.4-NA)

Referencia Referencia Referencia

RAY Temsirolimus 6.2(IC95%:4.2 a 7.9) 8.4 17.333€ 2.063€/mes 24.761€/año

Fisher et al Bortezomib 6.2 (IC95%:4.0 a 6.9) 8.4 75.032€ 8.932€/mes 107.184/año

Goy et al Lenalidomida 4 (IC95%:3.6 a 5.6) 10.6 75.262€ 7100€/mes 85.202€/año

MW: Coste eficacia Incremental (CEI): MW Referencia Fármaco Mediana SLP Diferencia de

eficacia Coste Incremental

CEI

(Treon SP et al. 2015)

Ibrutinib 19.1 Referencia Referencia Referencia

(Treon SP et al. 2011)

Bendamustina-Rituximab

13.2 5.9 82.962€ 14.061€/mes 168.732€/año

8.-Evaluación por organismos independientes En la actualidad se dispone del informe EPAR de la EMA y el informe CDER de la FDA de J para la indicación de Ibrutinib en LCM tras al menos una línea de tratamiento previa y para LLC en primera línea en pacientes con del (17p) o p53 mutado y en pacientes con LLC refractaria o en recaída. IPT: LLC: Para los casos de LLC con delección 17p o mutación TP53, ibrutinib e idelalisib asociado a rituximab son los medicamentos que han mostrado mejores respuestas, similares a las obtenidas en pacientes sin esta alteración genética en segundas y posteriores líneas de tratamiento, por lo que sería razonable emplearlas de preferencia. De la misma manera, podrían considerarse medicamentos adecuados en pacientes con la deleción 17p o la mutación TP53 en primera línea de tratamiento, si bien la evidencia disponible es limitada en este escenario y por tanto, su uso se considera en aquellos casos en los que la inmunoquimioterapiano se considere adecuada. No hay estudios que comparen idelalisib más rituximab con ibrutinib en la LLC con del 17p o mutación TP53, por lo que la opción por uno u otro tratamiento dependerán de las características del paciente y otros factores relevantes. No obstante y a raiz de los recientes informes de seguridad que alertan de un mayor riesgo de muerte de la asociación de idelalisib con bendamustina y rituximab en primera línea de Llc, hasta no disponer de mayor información, no se recomienda el uso de idelalisib en primera línea de tratamiento de LLC. En el caso de líneas posteriores de tratamiento y para aquellos pacientes sin la del 17p o mutación TP53, ibrutinib se podría considerar una opción más al resto de alternativas, en función de las características del paciente y otros factores relevantes. Se desconoce cuál sería la duración óptima del tratamiento, y tampoco se dispone de reglas de parada en este escenario. Para los pacientes con LLC no se recomienda el ibrutinib en aquellos con fibrilación auricular que estén anticoagulados con antagonistas vitamina-K lo que limita la población susceptible a recibir este tratamiento. En estos casos las otras opciones serían de preferencia. Se requieren más estudios para aclarar cual es el riesgo de utilizar ibrutinib con anticoagulantes no anti-vitamina K. Consideraciones finales del GCPT: Dado que no se han encontrado diferencias clínicamente relevantes entre la eficacia y seguridad del medicamento evaluado y sus alternativas en pacientes con leucemia linfocítica crónica que hayan recibido al menos un tratamiento previo, la elección entre ellos se basará fundamentalmente en criterios de eficiencia.

Page 24: Ibrutinib en Leucemia Linfática Crónica, Linfoma de ......3.- Justificación y Resumen del informe : 3.1.-Resumen de las ventajas aportadas por el solicitante en la GINF: La Leucemia

24

LCM: Ibrutinib es una opción de eficacia y toxicidad aceptable en el tratamiento de los pacientes con LCM refractarios/recidivantes en función de las características de los pacientes y otros factores relevantes. Existe una gran dificultad en comparar los diferentes ensayos realizados en LCM refractario/recidivante, más aún cuando el estudio de registro del ibrutinib es no comparativo. La terapia combinada, en la también corta experiencia publicada, obtiene unos resultados que podrían ser similares en términos generales a los de ibrutinib en el LCM refractario/recidivante, si bien el nivel de evidencia es mayor para ibrutinib. Por otro lado, la eficacia de ibrutinib parece superior a los tratamientos en monoterapia, incluyendo temsirolimus, único autorizado en Europa. Para los pacientes con LCM no se recomienda el ibrutinib en aquellos con fibrilación auricular que estén anticoagulados con antagonistas de la vitamina K lo que limita la población susceptible recibir este tratamiento. En estos casos, otras opciones serían de preferencia. Se requieren más estudios para aclarar cuál es el riesgo de utilizar ibrutinib con anticoagulantes no anti-vitamina K. MW: Ibrutinib es el primer medicamento con indicación específica para la MW en pacientes adultos. En pacientes con MW recidivante o refractaria, el ibrutinib en monoterapia dada la combinación de eficacia y perfil de toxicidad, es una nueva opción a emplear en estos pacientes, debiendo adecuarse su uso a las características del pacientes (empleo de anticoagulantes y antiagregantes fundamentalmente). La extensión de la indicación a MW en primera línea, para los pacientes que se consideren no adecuados para la inmunoquimioterapia, no se basa en datos directos proporcionados por el estudio de registro (realizado en pacientes en recidiva o refractarios) sino en el razonamiento de que no hay base para esperar menor eficacia o pero perfil de seguridad en primera línea que en los casos recidivantes o refractarios. Informe EPAR de la EMA: La EMA expone que los resultados de los ensayos con Ibrutinib presentan una elevada relevancia clínica, especialmente en los pacientes de mal pronóstico con del(17p) o p53 mutado no candidatos a inmunoquimioterapia, para los cuales está indicado en primera línea de tratamiento. La importancia de los resultados del ensayo pivotal en pacientes con LCM fue suficiente para ser aprobado para esta indicación a pesar de tratarse de un ensayo de un solo brazo. En base a los datos presentados de Ibrutinib en la enfermedad de MW, la EMA amplió las indicaciones para agregar el tratamiento de los pacientes adultos con la MW que han recibido un tratamiento previo , o en el tratamiento en primera línea para los pacientes no aptos para la inmunoquimioterapia. En la actualidad el NICE está pendiente de publicar la evaluación de Ibrutinib. Sin embargo, si está realizada la evaluación de Ofatumumab en pacientes con LLC refractaria a fludarabina y alemtuzumab. El NICE no recomienda Ofatumumab para esta indicación exponiendo que no es clara la evidencia de que Ofatumumab aporte el suficiente beneficio a los pacientes que justifique su alto coste. 9.- Conclusiones � Eficacia: LLC: Ibrutinib ha demostrado superioridad en LLC con el ensayo RESONATE, en pacientes en recaída o refractarios. Ibrutinib fue superior a Ofatumumab en SLP [(HR 0,22 (IC95%: 0,15 a 0,32), p<0,001, (medianas NA vs. 8,1meses)], SG [(HR 0,43 (IC95%: 0,24 a 0,79), p=0,005, (medianas NA)] y tasa de RG [(63% vs. 4%), OR: 17,4 (IC95%: 8,1 a 37,3), RAR: 0,59(IC95%: 0,52 a 0,66)] con una mediana de seguimiento de 9,4 meses. Los resultados del estudio de extensión también fueron de relevancia a favor de Ibrutinib. Con un periodo de seguimiento de

Page 25: Ibrutinib en Leucemia Linfática Crónica, Linfoma de ......3.- Justificación y Resumen del informe : 3.1.-Resumen de las ventajas aportadas por el solicitante en la GINF: La Leucemia

25

19 meses no se llegó a alcanzar la mediana de SLP y de SG (HR: 0,106 (IC95%: 0,075-0,151), HR: 0,475 (IC95%: 0,284-0,795), respectivamente). El efecto positivo de Ibrutinib también fue observado en el subgrupo de pacientes con factores de alto riesgo como son aquellos con deleción del 17p y en los que eran resistentes a tratamientos previos con análogos de purina. En el ensayo RESONATE, se emplea Ibrutinib en pacientes que han recibido una mediana de tres líneas de tratamiento previas (1-12 líneas). Un 93% de los pacientes recibieron agentes alquilantes (clorambucilo), 94% anticuerpos anti-CD20 (rituximab), 85% análogos de las purinas (fludarabina), 43% bendamustina, 21% alemtuzumab y un 2% trasplante alogénico. Además, un 45% de los pacientes eran resistentes a análogos de las purinas. Estos datos se deben tener presentes a la hora de posicionar Ibrutinib en la práctica del hospital, ya que la aprobación que presenta es en LLC refractaria o en recaída tras otras líneas de tratamiento. LCM: Los resultados obtenidos con Ibrutinib en el ensayo pivotal PCYC-1104 en LCM en recaída o refractario podrían ser clínicamente relevantes, pero tienen el grave inconveniente de carecer de un grupo control para comparar [RG 68%, RC 21%, mediana SLP 13,9 meses (7,0 a NA) y SG no alcanzada (13,2 a NA)], en una población con escasas alternativas terapéuticas una vez han sufrido una recaída temprana (<12-24 meses) incluso en los pacientes con factores de mal pronóstico. No hubo una diferencia estadísticamente significativa de SLP en los dos grupos de tratamiento, según hubieran recibido o no tratamiento previo con bortezomib. Tras la aprobación de la indicación en LCM refractario o en recaída, se publicaron recientemente los resultados del ensayo RAY, un fase 3 aleatorizado y abierto que compara Ibrutinib frente a Temsirolimus. En este ensayo se demuestra superioridad de Ibrutinib en respuesta y SLP, pero no en SG. La mediana de SLP con Ibrutinib fue de 14,6 meses y la de Temsirolimus fue de 6,2 meses (HR: 0,43; IC95: 0,32 a 0,58). MW : Ibrutinib ha demostrado ser eficaz en pacientes diagnosticados de MW previamente tratados, en el ensayo PCYC-1118E, un ensayo fase II, multicéntrico, abierto, de un sólo brazo. Los resultados del estudio fueron satisfactorios. La respuesta global fue del 90,5% con un 73% de respuestas mayores. No hubo casos de RC. De acuerdo con la evaluación del investigador, a los 18 meses el 86,1% (IC: 65,7%, 94,8%) de todos los pacientes que respondieron (MR o mejor) estaban vivos y libres de progresión, no se alcanzó la mediana de la duración de la respuesta global. La SLP y SG a los 2 años fue del 69,1% y 95,2% respectivamente.

� Seguridad: -El perfil de seguridad de ibrutinib se basa en la experiencia del tratamiento de 420 pacientes en las diferentes indicaciones. Los pacientes con LCM se trataron con una dosis de 560mg una vez al día y los pacientes con LLC y MW con una dosis diaria de 420mg. Los efectos adversos más comunes (>=20%) encontrados en pacientes tratados con ibrutinib fueron: diarrea, neutropenia, anemia, dolor musculoesqueletico, infecciones del tracto respiratorio superior, sangrado, rash, nauseas y fiebre. Los efectos adversos grado 3-4 más frecuentes (>=5%) fueron anemia, neutropenia, neumonia y trombopenia. -Uno de los efectos adversos informados y sobre el que hay que observar una especial atención son las complicaciones hemorrágicas secundarias con y sin trombopenia. -La linfocitosis es un fenómeno que ocurre frecuentemente al tratar pacientes con LLC (70%) o LCM (30%) y que no se ha observado en pacientes tratados por MW. Se ha informado de fibrilación auricular y flúter en el 4.5% de pacientes tratados, especialmente en pacientes con factor de riesgo vascular. Si éstos pacientes requieren anticoagulación se deben considerar otras opciones de tratamiento. -Los inhibidores moderados y potentes de CYP3A4 aumentan la exposición a ibrutinib y por tanto incrementan el riesgo de toxicidad, por lo que se requiere reducción de la dosis de ibrutinib en caso de uso concomitante. � Coste Coste de tratamiento según SLP para cada patología es: LLC: 95.628€

Page 26: Ibrutinib en Leucemia Linfática Crónica, Linfoma de ......3.- Justificación y Resumen del informe : 3.1.-Resumen de las ventajas aportadas por el solicitante en la GINF: La Leucemia

26

LCM:95.957€ MW: 95.628€ Planteamiento: -LLC: Aprobar el uso de ibrutinib de acuerdo a los algoritmos de tratamiento propuesto por el Servicio de Hematología (Tratamiento de LLC en primera línea y en recaida/refractariedad). -LCM: Pacientes adultos con LCM en recaída o refractario.Seguir algoritmo -MW: en pacientes que han recibido al menos un tratamiento previo o en primera línea en pacientes en los que la inmunoquimioterapia no se considera apropiada.Seguir algoritmos. Se llevará a cabo una revisión de los resultados alcanzados con nuestros pacientes. 10.- Bibliografía. - EPAR Imbruvica. Consultado 26/04/2016. - Ficha técnica Imbruvica. Consultada 26/04/2016-05-16 - Ibrutinib. Leucemia Linfocítica Crónica y Linfoma de Células del Manto. Informe para la Guía Farmacoterapéutica de Hospitales de Andalucía. Fecha de actualización: 15 de abril 2016 - Pettitt AR, Jackson R, Carruthers S, Dodd J, Dodd S, Oates M, et al. Alemtuzumab in Combination With Methylprednisolone Is a Highly Effective Induction Regimen for Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia and Deletion of TP53: Final Results of theNational Cancer Research Institute CLL206 Trial. J Clin Oncol. 2012 May 10;30(14):1647–55. - Keating MJ. Early Results of a Chemoimmunotherapy Regimen of Fludarabine, Cyclophosphamide, and Rituximab As Initial Therapy for Chronic Lymphocytic Leukemia. J Clin Oncol. 2005 Jun 20;23(18):4079–88. - Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, Fink A,Busch R, Mayer J, et al. Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. The Lancet. 2010 Oct;376(9747):1164–74. - Chanan-Khan A, Cramer P, Demirkan F, Fraser G, Silva RS, Grosicki S, et al. Ibrutinib combined with bendamustine and rituximab compared with placebo, bendamustine, and rituximab for previously treated chronic lymphocytic leukaemia or small lymphocytic lymphoma (HELIOS): a randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet Oncol. 2016 Feb;17(2):200–11. - Kluin-Nelemans HC, Hoster E, Hermine O, Walewski J, Trneny M, Geisler CH, et al. Treatment of older patients with mantle-cell lymphoma. N Engl J Med. 2012 Aug 9;367(6):520–31. - Robak T, Huang H, Jin J, Zhu J, Liu T, Samoilova O, et al. Bortezomib-based therapy for newly diagnosed mantle-cell lymphoma. NEngl J Med. 2015 Mar 5;372(10):944–53. - Robinson KS, Williams ME, van der Jagt RH, Cohen P, Herst JA, Tulpule A, et al. Phase II multicenter study of bendamustine plus rituximab in patients with relapsed indolent B-cell and mantle cell non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 2008 Sep 20;26(27):4473–9. - Belch A, Kouroukis CT, Crump M, Sehn L, Gascoyne RD, Klasa R, et al. A phase II study of bortezomib in mantle cell lymphoma: theNational Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group trial IND.150. Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol ESMO. 2007 Jan;18(1):116–21. -Fisher RI, Bernstein SH, Kahl BS, Djulbegovic B, Robertson MJ, de Vos S, et al. Multicenter phase II study of bortezomib in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 2006 Oct 20;24(30):4867–74. - Strauss SJ, Maharaj L, Hoare S, Johnson PW, Radford JA, Vinnecombe S, et al. Bortezomib therapy in patients with relapsed or refractory lymphoma: potential correlation of in vitro sensitivity and tumor necrosis factor alpha response with clinical activity. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 2006 May 1;24(13):2105–12. - Goy A, Sinha R, Williams ME, Kalayoglu Besisik S, Drach J, Ramchandren R, et al. Single-agent lenalidomide in patients with mantle-cell lymphoma who relapsed or progressed after or

Page 27: Ibrutinib en Leucemia Linfática Crónica, Linfoma de ......3.- Justificación y Resumen del informe : 3.1.-Resumen de las ventajas aportadas por el solicitante en la GINF: La Leucemia

27

were refractory to bortezomib: phase II MCL-001 (EMERGE) study. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 2013 Oct 10;31(29):3688–95. - Dreyling M, Jurczak W, Jerkeman M, Silva RS, Rusconi C, Trneny M, et al. Ibrutinib versus temsirolimus in patients with relapsed or refractory mantle-cell lymphoma: an international, randomised, open-label,phase 3 study. The Lancet. 2016 Feb;387(10020):770–8. - Furman RR, Sharman JP, Coutre SE, Cheson BD, Pagel JM, Hillmen P, et al. Idelalisib and Rituximab in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2014 Mar 13;370(11):997–1007. - Wierda WG, Kipps TJ, Mayer J, Stilgenbauer S, Williams CD, Hellmann A, et al. Ofatumumab As Single-Agent CD20 Immunotherapy in Fludarabine-Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. J Clin Oncol. 2010 Apr 1;28(10):1749–55. - Fischer K, Cramer P, Busch R, Stilgenbauer S, Bahlo J, Schweighofer CD, et al. Bendamustine combined with rituximab in patients with relapsed and/or refractory chronic lymphocytic leukemia: a multicenter phase II trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 2011 Sep 10;29(26):3559–66. - Hess G, Herbrecht R, Romaguera J, Verhoef G, Crump M, Gisselbrecht C, et al. Phase III study to evaluate temsirolimus compared with investigator’s choice therapy for the treatment of relapsed or refractory mantle celllymphoma. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 2009 Aug 10;27(23):3822–9. - Fisher RI, Bernstein SH, Kahl BS, Djulbegovic B, Robertson MJ, de Vos S, et al. Multicenter phase II study of bortezomib in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 2006 Oct 20;24(30):4867–74. - Goy A, Sinha R, Williams ME, Kalayoglu Besisik S, Drach J, Ramchandren R, et al. Single-agent lenalidomide in patients with mantle-cell lymphoma who relapsed or progressed after or were refractory to bortezomib: phase II MCL-001 (EMERGE) study. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 2013 Oct 10;31(29):3688–95. - Byrd JC, Brown JR, O’Brien S, Barrientos JC, Kay NE, Reddy NM, et al. Ibrutinib versus Ofatumumab in Previously Treated Chronic Lymphoid Leukemia. N Engl J Med. 2014 Jul 17;371(3):213–23. - Wang ML, Rule S, Martin P, Goy A, Auer R, Kahl BS, et al. Targeting BTK with Ibrutinib in Relapsed or Refractory Mantle-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2013 Aug 8;369(6):507–16 - Byrd JC, Furman RR, Coutre SE, Flinn IW, BurgerJA, Blum KA, et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2013 Jul 4;369(1):32–42. - Wang ML, Rule S, Martin P, Goy A, Auer R, Kahl BS, et al. Targeting BTK with Ibrutinib in Relapsed or Refractory Mantle-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2013 Aug 8;369(6):507–16. - Byrd JC, Brown JR, O’Brien S, Barrientos JC, Kay NE, Reddy NM, et al. Ibrutinib versus ofatumumab in previously treated chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med. 2014 Jul 17;371(3):213–23. -Wang ML, Blum KA, Martin P, Goy A, Auer R, KahlBS, et al. Long-term follow-up of MCL patients treated with single-agent ibrutinib: updated safety and efficacy results. Blood. 2015 Aug 6;126(6):739–45. -Badoux XC, Keating MJ, Wang X, O’Brien SM, Ferrajoli A, Faderl S, et al. Fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab chemoimmunotherapy is highly effective treatment for relapsed patients with CLL. Blood. 2011 Mar 17;117(11):3016–24. -Treon SP1, Tripsas CK, Meid K, Warren D, Varma G, Green R, Argyropoulos KV,.N Engl J Med. 2015 Apr 9;372(15):1430-40.Ibrutinib in previously treated Waldenström's macroglobulinemia.