REVISIÓN DE TEMAS.• 2003 - Vol. 18 N" 2 Rev Colomb Cir

!/I' Tumores gástricos estromales

LUIS CARLOS DOMÍNGUEZ*, LTLlAN TORREGROSA ALMONAcm**

Palabras clave: neuroplasmas del estómago, leiomioma, sarcoma de célula fusiforme,

Resumen

Los tumores gástricos de origen estromal constituyenun grupo especial de lesiones cuya definición patológi-ca se ha establecido recientemente dada la evoluciónen las técnicas de análisis patológico. A pesar de suinfrecuente presentación, es importante para el ciruja-no conocer su clasificación, características biológicasy las modalidades de tratamiento existentes.

Caso clínico

Mujer de 41 años de edad sin antecedentes médicos re-leva~tes, quien consulta a medicina general por cuadrode dolor abdominal epigástrico de tipo ardor, de cuatromeses de evolución, manejado con inhibidor de bombade protones sin ninguna mejoría. Ocasionalmente elcuadro se asociaba la presencia de vómito con pintas desangre y síntomas de ortostatismo, por lo que es remiti-da a valoración especializada, donde se solicita unaendoscopia de vías digestivas altas en la que se eviden-

* Residente Primer Año Cirugía General, Hospital Universitario SanIgnacio - Pontificia Universidad Javeriana, Bogotá, Colombia.

** Profesora Cirugía General, Hospital Universitario San Ignacio.Pontificia Universidad Javeriana.

Fecha de recibo: Noviembre 29 de 2002Fecha de aprobación: Abril 15 de 2003

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cia gastritis crónica antral y una lesión tumoral de 5 a 7cm (de probable origen estromal) ubicada en el antrogástrico. La biopsia de la lesión confirma la presenciade un tumor estromal gástrico.

Se realiza además una tomografía axial computarizada,en la que como único hallazgo se evidencia una masa sóli-da, redonda, de 3 cm, ubicada en el antro gástrico.

Durante su estudio ambulatorio, la paciente presen-ta un episodio de sangrado digestivo alto, por el cual sehospitaliza. En nueva endoscopia se evidencia la mis-ma masa redondeada, submucosa, localizada en la cur-vatura menor inmediatamente por debajo de la incisuraangularis con sangrado activo por un vaso pulsátil quese esclerosa (figura 1).

FIGURA l. Aspecto endoscópico de la lesión.

, ,

La paciente es transfundida y llevada a cirugía, don-de se encuentra una lesión tumoral prepilórica de 4 x 3cm, redonda, rosada, de bordes bien definidos que nocompromete la capa muscular ni la serosa (figura2). Se realiza una gastrectomía subtotal del 75% condisección ganglionar DI y reconstrucción tipogastroyeyunostornía de Roux en Y.

FIGURA 2. Aspecto macroscópico de la lesión.

La evolución postoperatoria es satisfactoria, por loque al cabo de siete días la paciente es dada de alta.

El reporte de patología muestra un "Tumor estromalde tracto gastrointestinal de tipo fusiforme, iritramural,de 4 cm, de bajo riesgo de metástasis, con actividadmitótica en número de 5 x 50 campos de alto poder(CAP), sin necrosis ni hemorragia" (figuras 3 aS).

FIGURA 3. Aspecto microscópico de la lesión.

TUMORES GÁSTRICOS ESTROMALES

FIGURA 4. Aspecto microscópico de la lesión.

FIGURA 5 .Aspecto microscópico de la lesión.

Se obtuvieron nueve ganglios, reportados como ne-gativos para malignidad.

Los controles ambulatorios han sido satisfactoriosen sus cinco primeros meses de postoperatorio.

Introducción .I •

La primera definición, aceptada hasta c~rta de los añossesenta, de los tumores gástricos de origen estromal fuerealizada por Stout en 1940, al réferirse a un grupo parti-cular de lesiones que nacían exclusivamente delmúsculo liso y que se denominaron inicialmente comoleiomioma, leiomiosarcoma, leiomioblastoma yleiomioma bizarro (1). Sin embargo, durante los añossetenta, con el desarrollo de la microscopía electrónica.•

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DOMÍNGUEZ L., TORREGROSA L.

(ME), se reveló que relativamente pocos de estos tu-mores ultraestructuralmente presentaban diferencia-ción de músculo liso exclusivamente, y a principiode los años ochenta, con la introducción de lainmunohistoquímica, se demostró que muchas de estaslesiones perdían sus características inmunofenotípicasexclusivas de ~iferenciación de músculo liso, lo quepermitió a Mazur y Clark, en 1983, introducir el térmi-no más genérico de "tumores estromales" (2), Estos mis-mos autores observaron que dichos tumores expresabanantígenos de la cresta neural como la proteína S 100 Ylaenolasa neuroespecífica (NSE) y que en algunos casosdemostraban diferenciación neuroaxonaL Dichas carac-terísticas condujeron a que muchos centros de investi-gación subdividieran a este tipo de lesiones en tumoresgastrointestinales de nervios autónomos (GANT) Y tu-mores estroma les del tracto gastrointestinal (GIST),para referirse con el primer término a los que mostra-ban una diferenciación casi exclusiva del sistema autó-nomo y con el segundo a los de origen miogénico (34),

Esta doble clasificación, desde principios de la décadade los noventa, generó una gran confusión acerca de lalínea o líneas de diferenciación (histogénesis) de lostumores de músculo liso, los de origen neural, los mix-tos y los de fenotipo no c1asificable,

A partir de ese momento, con los avancesinmunohistoquímicos, especialmente con el estudio dela sobre-expresión de la proteína CD34, se pretendiógenerar una línea de diferenciación más estricta entrelos dos grupos de lesiones que no mostró mayores re-sultados, dado que la inmunopositividad para CD34 seacercó en la mayoría de los estudios al 60-70% para losG1ST y en porcentajes menores pero significativamenterepresentativos, del 30%, para los GANT (1). Surgió en-tonces una gran controversia acerca de si tales lesionesresultaban ser entidades puramente separadas, o si for-maban parte de una misma enfermedad pero con un es-pectro histológico diferente.

Actualmente los estudios han revelado mutacionesdel KIT y sobre-expresión de la proteína KIT (CD 117),la cual define un grupo de tumores que demuestran di-ferenciación a partir de las célula'> intersticiales de Cajal(5). Estas células, también conocidas como marcapasosdel tracto gastrointestinal, se forman en la interfaz en-tre la inervación autónoma de la pared intestinal y elmúsculo liso. Las células muestran características

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inmunofenotípicas y ultra estructurales de ambos tiposde tumores. De esta forma cada vez más tumores queanteriormente eran denominados como GANT hoy endía demuestran diferenciación similar a los GIST y vi-ceversa, por lo cual se propone con más fuerza unificarlos dos tipos de lesiones.

Estos tumores se han vuelto centro de atención paramuchos investigadores dada la importancia del rol de lamutación KIT y la expresión de la proteína KIT, y porlos avances en el desarrollo de la terapia, en estadiostempranos, con el uso del inhibidor del receptor de latirosina kinasa STI-57l.

Pese a estos avances, la controversia actual se cen-tra en si son lesiones mesenquimales intra abdominalesque demuestran inmunopositividad para el KIT exclu-sivamente, o si son más bien un grupo de lesiones quecomparten características comunes de diferenciaciónentre el músculo liso y el tejido nervioso autónomo, peroque muestran diversos grados de expresión del KIT yde otras proteínas. Igualmente, esta controversia pro-pone aclarar en qué circunstancias la sobre-expresióndel KIT debe utilizarse rutinariamente o no, y si debeconsiderarse como el "patrón oro" en el diagnóstico.

Lo único claro parece ser que tal vez el KIT sea con-firmatorio de este tipo de lesiones en un 90-95%, en elorden de facilitar la terapia con STI-571, con un mejorrendimiento que otro tipo de marcadores como el CD34,SMA y el S-lOO, que demuestran positividad en un 60,40 y 5% respectivamente (1).

Características clínicas

La mayoría de estas lesiones se presentan entre la quin-ta y la séptima década de la vida. Pocos estudios hanmostrado predominancia en hombres, y hoy en día seacepta que no existe comportamiento diferente entre losdos sexos. La verdadera incidencia es desconocida; sinembargo, las estadísticas muestran que existen aproxi-madamente ISO nuevos casos diagnosticados cada añoen los Estados Unidos.

En general, este tipo de tumores comprende menosdel 1% de todas las lesiones malignas del tractogastrointestinal y puede presentarse desde la faringe

hasta el ano. El estómago es el sitio más frecuentemen-te comprometido (52%), seguido por el intestino delga-do (25%); el colon (ll %) Y el esófago (5%) son pocofrecuentemente comprometidos (6-7). En modelos anima-les se han demostrado como probable factor de riesgola exposición a nitrosaminas (N-metil-N-nitro-N-nitrosoguanidina) y se ha observado en humanos luegode radioterapia para otro tipo de lesiones tumoralesdel tracto gastrointestinal; sin embargo, los factoresde riesgo hoy en día permanecen casi completamentedesconocidos.

En ocasiones la presentación clínica de estas lesio-nes es asintomática, razón por la cual son diagnostica-das incidentalmente en muchos casos y dependen deltamaño tumoral, patrón de crecimiento y localización,siendo más común una masa abdominal palpable y do-lorosa que usualmente causa sangrado digestivo, secun-dario a ulceración mucosa. También es frecuenteencontrar sintomatología obstructiva, anorexia, disfa-gia y perforación. En 1977, Carney describió una raratríada (la "tríada de Carney"), caracterizada por tumo-res estromales de origen gástrico, asociados aparagangliomas extraadrenales y condromaspulmonares. Por razones aún desconocidas, los pacien-tes con esta tríada presentan un mejor pronóstico repre-sentado en una sobrevida cercana al 80% a 20 años deseguimiento, lo que ha permitido caracterizar a estaslesiones en este tipo de presentación como: crónicas,persistentes e indolentes.

Patología

La célula origen de estos tumores ha sido un tópicode continua discusión. En la era de la preinmunohistoquímica, la localización en la muscularispropia del intestino y la frecuente morfología de célu-las fusiformes implicaron un origen del músculo lisopara este tipo de lesiones. Luego, la evaluaciónultraestructural y los análisis inmunohistoquímicos per-mitieron diferenciar una serie de lesiones que mostra-ban características mioides, neurales y/o gangliónicas,con frecuencia observadas en el mismo tumor.Citológicamente predominan dos tipos celulares, unofusiforme (60-70%) Yotro epitelioide (30-40%) O-X). Lasprimeras son células con núcleo agrandado con contor-nos definidos, y por lo regular presentan un halo claro

TUMORES GÁSTRICOS ESTROMALES

perinuclear y citoplasma rosado abundante. Las segun-das se caracterizan por tener un contorno poligonal oredondo, con un núcleo central o ligeramente excéntri-co y abundante citoplasma, que a veces aparece densa-mente eosinofílico y exhibe características "rabdoides".Cada tipo celular puede demostrar características celu-lares de malignidad dadas por pleomorfismo nuclear,aumento de la actividad mitótica, hipercromasia ynucléolo prominente. Ocasionalmente se puede encon-trar también un infiltrado inflamatorio caracterizado poreosinófilos.

Recientemente se ha reconocido el papel de las cé-lulas intersticiales de Cajal en la histopatogénesis deestas lesiones, dado que son parte de la interfaz entre lainervación autónoma de la pared intestinal y el múscu-lo liso de la misma y muestran característicasinmunofenotípicas y ultraestructurales combinadas delos anteriormente denominados GANT y los G1ST pro-piamente dichos.

Inmunohistoquímica

Los anticuerpos más utilizados en varios estudios paracaracterizar los G1ST están dirigidos contra vimentina,desmina, actina específica muscular (MSA/HHF-35),actina de músculo liso (SMA), proteína S-lOO,neurofilamento (NF), enolasa neuro-específica (NSE),PGP9.5, CD34 y CDl17 (e-kit). Estos marcadores, dadoel posible origen neural o miogénico, varían amplia-mente en su inmunopositividad de estudio a estudio.Sin embargo, los utilizados con más frecuencia han sidoel CD34 y el CD 117 (c-kit) porque han demostradomayor rendimiento en la diferenciación de los GIST,aunque no son tumor-específicos, de tumores puros demúsculo liso y de otros tumores mesenquimales deltracto gastrointestinal (9).

El CD34 es una glucoproteína transmembrana pre-sente en las células progenitoras hematopoyéticas y enel endotelio vascular, como también en un gran númerode tumores. Se encuentra en el 60% de los GIST, por locual no ha resultado ser un marcador ideal en este tipode tumores. En comparación, el CD 117, una proteínaque actúa como receptor extracelular de ligandos, quesegún se cree desempeña un papel fundamental en lasupervivencia, proliferación y diferenciación celular ha

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mostrado positividad en cerca del 90-95% de las lesio-nes tumorales, lo que lo convierte hoy en día en el pri-mer marcador para el diagnóstico de los GIST.

El proto-oncogén c-kit se ha encontrado en elcromosoma 4q 11-21 Y se ha asociado a un receptordel factor de crecimiento de la tirosina kinasa III, ex-presándose en una amplia variedad de tejido normal,incluyendo el tracto gastrointestinal, pero sobre todopor su sobre-expresión en cerca del 95% de los GIST.Este hecho ha permitido implicarlo en el rol de la gé-nesis de estas lesiones tumorales y ser objeto de estu-dio para el desarrollo de una nueva terapia, el STI-S7l,un inhibidor del receptor de la tirosina kinasa queinhibe la proteína kit activada y ha demostrado hastael momento (en estudios clínicos en fase Il-I11) ser unefectivo tratamiento para la enfermedad recurrente ometastásica de los tumores estromales del tractogastrointestinal (8).

Clasificación

Durante años ha sido discutido el potencial de ma-lignidad de estas lesiones, aceptándose como limite,casi arbitrario, el tamaño tumoral de 5 cm y la acti-vidad mitótica (5 mitosis / 50 campos de alto poder-CAP-) (10-11). Parte de la discusión se ha centrado enevaluar el potencial metastático de lesiones más pe-queñas y de actividad mitótica menor, admitiendohasta hace pocos años, que este grupo de lesionestenían un potencial maligno incierto (1). Hoy en día,sin embargo, se ha logrado demostrar que lesionesmenores de 1 cm y de actividad mitótica menor a 5 /50 CAP tienen un comportamiento benigno, pero le-siones de tamaño mayor (entre 2 y 5 cm), dada laescasa cantidad de estudios de seguimiento a largoplazo (diez años) son de comportamiento incierto,pues cerca del 50% hacen metástasis al final de loscinco años (12).

En el consenso americano del año 2002 se sugirióclasificar estas lesiones como de muy bajo riesgo, debajo riesgo, de riesgo intermedio y de riesgo alto (1),

ya que el comportamiento biológico del tumor se harelacionado directamente con el tamaño y la activi-dad mitótica del mismo, (tabla 1).

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TABLA 1

Riesgo Tamaño tumoral Actividad mitótica

Muy bajoBajoIntermedio

Menor de 2 cmEntre 2-5 cmMenor de 5 cmEntre 5-10 cmMayor de 5 cmMayor de 10 cmCualquiera

Menor de 5 x 50 CAPMenor de 5 x 50 CAP6-10 x 50 CAPMenor de 5 x 50 CAPMayor de 50 x 50 CAPCualquieraMayor de 10 x 50 CAP

Alto

(CAP: Campos de alto poder).

Tratamiento

Se ha reconocido que es innecesaria la resección radi-cal para este tipo de lesiones. Se utilizan entonces laresección segmentaria o la enucleación como tratamien-to quirúrgico suficiente y seguro (11). Igualmente, parala mayoría de las metástasis, casi siempre encontradasen el peritoneo o en el hígado, las reseccionessegmentarias han demostrado alguna utilidad. La qui-mioterapia y la radioterapia son inefectivas.

En la comunidad oncológica ha sido tema de conti-nuo debate el tratamiento apropiado para los pacientescon diagnóstico de GlST de alto grado pero sin metás-tasis. El Grupo de Oncología del Colegio Americanode Cirujanos (ACOSOG) ha propuesto como benéficoel uso de la terapia con STI-S7l después de la reseccióncompleta de los GIST de alto grado en ausencia de me-tástasis. Así, aunque ha sido demostrada la cirugía comola única terapia efectiva para los GIST, después de laresección completa muchos de los pacientes con lesio-nes de alto grado mueren por recurrencia de la enfer-medad. De esta forma, con el advenimiento del STI-S7lse ha cambiado sustancialmente el manejo de los GISTen la etapa post-operatoria, para el control de larecurrencia de la enfermedad. Sin embargo continua eninvestigación su papel como terapia adyuvante oneoadyuvantelI4).

Particularmente los efectos colaterales de STI-S71,han sido la dispepsia y la diarrea. Aún no existen estu-dios de seguimiento a largo plazo con este tipo de tera-pia y son todavía son objeto de estudio las vías quedeterminan la respuesta clínica a la terapia con STl-S7l.Sin embargo, el STI-S7l puede reducir el tamaño deltumor, sugiriendo que la respuesta del GIST al STI-S7lno es únicamente citostática (9).

TUMORES GÁSTRICOS ESTROMALES

Abstraet

Gastric tumors ofstromal origin constitute a !>'[Jecialgroup of lesions whose pathologic definition has been recentlyestablished with the modern techniques ofpathologic analysis. Although they exhibit a low incidence, the surgeonmust be aware of their classification, biologic characteristics, and available treatment modalities.

Key words: stomach neoplasms, leiomyoma, ,~pindle cell sarcoma

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Correspondencia:LILIAN TORREGROZA ALMONACIO

Hospital Universitario San IgnacioPontificia Universidad laverianaBogotá, D.C., Colombia

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