HOSPITAL UNIVERSITARIO “DR. JOSÉ ELEUTERIO GONZALEZ”

MEDICAMENTOS OPIODES Y ANTAGONISTAS

Dr. José Juan Ramírez Rdz. R3ANESTESIOLOGÌA

GENERALIDADES•El opio, se extrae

de una planta llamada: Papaver somniferum. (Amapola o Adormidera)

•Opio, deriva del griego: “opos”, lo cual significa: jugo.

HISTORIA• La primera referencia

del uso del opio, fue en el siglo III a. C. Por Theophrastus.

• En 1806, el químico alemán Friederich Sertüener, aisló lo que llamó: “el principio soporifico del opio”.

• En 1817, se llamó por primera vez: morfina.

HISTORIA

•Hace 100 años, Sir Wiliam Osler la denominò “la medicina de los dioses”

HISTORIA•En 1828, Bally, describió las indicaciones

terapéuticas de la morfina oral, efectos laterales, dosis, así como la tolerancia.

•Lowestein, reportó el uso de dosis progresivas más altas de morfina, sin efectos secundarios circulatorios.

TERMINOLOGÍA• Opiaceo: Se refiere a los derivados del opio.

• Opioide: Sustancias con propiedades similares a la morfina

• Potencia: Capacidad de un fármaco para producir un efecto. Dosis dependiente.

• Eficacia: Rango de magnitud de un efecto producido por la combinación de droga-receptor.(Afinidad por el receptor)

CLASIFICACIÓN • Los opioides se pueden clasificar de varias maneras:Los opioides se pueden clasificar de varias maneras:

• Endógenos.Endógenos.▫ Endorfinas.Endorfinas.▫ Prodinorfinas.Prodinorfinas.▫ POMC.POMC. (Proopiomelanocortina)

• Exógenos.Exógenos.▫ Fenantrenos (de estructura química de 5 anillos)Fenantrenos (de estructura química de 5 anillos)▫ Benzilisoquinolinos (de estructura química de 3 anillos)Benzilisoquinolinos (de estructura química de 3 anillos)

CLASIFICACIÓN

•Naturales: Morfina, papaverina y codeína

•Semisintéticos: Heroína, dehidromorfona, buprenorfina, etc.

•Sintéticos: Meperidina, fentanil, remifentanil, etc.

•Solubilidad: hidro o liposolubles.

OPIOIDES ENDÓGENOSY RECEPTORES OPIODES•Los receptores opioides, fueron

descubiertos antes que los opioides endógenos fueran aislados.

•1975 Hughes, identificó 2 pentapéptidos con actividad opioide potente.

•Todos los opioides endógenos derivan de :▫Pro-encefalina.▫Pro-dinorfina.▫Pro-opiomelanocortina (POMC).

OPIOIDES ENDÓGENOSY RECEPTORES OPIODES•Estas tres familias difieren en

distribución, selectividad del receptor y su papel neuroquímico.

•POMC: Producida en la glándula Pituitaria, páncreas y placenta.

•Dinorfinas: Ampliamente distribuido en cerebro y médula espinal.

OPIOIDES ENDÓGENOSY RECEPTORES OPIODES• Clasificación de Martin de los Receptores de

Opioides:▫ Mu (µ): receptor de morfina.▫ Kappa (κ): el tipo cetociclazocina.▫ Epsilon (ε): sitio de unión de las β endorfinas.▫ Sigma (σ): el tipo SKF10047( N-alilnormetazocina)▫ Delta (δ): receptor de encefalinas

• Los opioides más usados en la práctica clínica, son altamente selectivos del receptor µ.

RECEPTORES•Todos pertenecen a la familia de

receptores acoplados a proteína G•Mu (µ):

▫Mu-1: analgesia, miosis, náusea/vómito, retención urinaria y prurito.

▫Mu-2: depresión respiratoria, euforia, sedación, bradicardia, íleo, y dependencia física.

•Delta:▫Dependencia física.

RECEPTORES•Kappa:

▫Analgesia, sedación, disforia, y efectos psicomiméticos. Sus antagonistas no producen depresión respiratoria.

•Sigma:▫Disforia, hipertonía, taquicardia, taquipnea,

y midriasis.

OPIODES EXÓGENOS

• Fenantrenos: (5 anillos)

▫ Morfina.▫ Codeína.▫ Tebaína.

• Benzilisoquinolina: (3 anillos)

▫ Papaverina.▫ Noscapina.

OPIODES EXÓGENOS

AgonistasAgonistas Agonistas-Agonistas-AntagonistasAntagonistas Agonistas parcialesAgonistas parciales AntagonistasAntagonistas

MorfinaMorfinaCodeinaCodeinaHeroínaHeroínaEtilmorfinaEtilmorfinaOximorfonaOximorfonaEtorfinaEtorfinaLevorfanolLevorfanolPetidinaPetidinaFentaniloFentaniloSufentaniloSufentaniloAlfentaniloAlfentaniloRemifentaniloRemifentaniloMetadonaMetadonaL-a-acetilmetadol L-a-acetilmetadol

NalorfinaNalorfinaNalbufinaNalbufinaLevalorfano Levalorfano ButorfanolButorfanolKetociclazocinaKetociclazocinaPentazocinaPentazocinaDezocina Dezocina

BuprenorfinaBuprenorfinaNaloxona Naloxona Naltrexona  Naltrexona 

FARMACOCINÉTICA•Farmacodinamia: esta se relaciona con

la concentración del medicamento en su sitio de acción.

•Generalmente se refiere al estudio de la concentración versus tiempo en plasma.

FARMACOCINÉTICA•Características importantes:

▫Tamaño molecular.

▫Ionización.* (pK y pH)

▫Liposolubilidad.*

▫Unión a proteínas.* (albúmina y α1- glicoproteína ácida)

FARMACOCINÉTICA•Mecanismo de Acción:

▫Inhiben de manera directa la transmisión ascendente de la información nociceptora desde el hasta dorsal de la ME y activa los mecanismos de control de dolor que descienden desde el mesencéfalo a través de la médula ventromedial rostral hasta el hasta dorsal de la ME.

▫Inhiben la adenilatociclasa y reduce el AMPc.

FARMACOCINÉTICA•Mecanismo de Acción:

▫Actúan a nivel medular, en las sinapsis. Tanto la neurona pre-sináptica como en la post-sináptica.

▫Pre-sináptica: cierran canales de Ca2++ evitando liberación de neurotransmisores.

▫Post-sináptica: abren los canales de K+, hiperpolarizando a la neurona.

FARMACOCINÉTICA•Fase de Distribución. Etapa en la que la

concentración del opioide declina de manera rápida.

•Fase de Eliminación. Etapa en la que, la concentración del opioide declina más lentamente.

FARMACOCINÉTICA•Eliminación:

▫Biotransformación y excreción

•Biotransformación:▫Fase I: reacciones de oxidación y reducción

(catalizadas por el sistema citocromo P-450)▫Fase II: Conjugación del opioide o su

metabolito a un sustrato endógeno, como el D-ácido glucorónico.

FARMACOCINÉTICA•Eliminación:

▫Todos los opioides son en su mayoría excretados por el riñón. Otras vías alternas es mediante excreción biliar y tracto digestivo..

EFECTOS SISTÉMICOS•SNC:

▫Sedación y analgesia. (Dosis dependiente)(sensitiva y afectiva).

▫Amnesia. (Dosis dependiente).▫Disminuye flujo sanguíneo cerebral y

velocidad metabólica.▫Disforia y agitación.▫Convulsiones.▫Aumenta PIC.

EFECTOS SISTÉMICOS•Cardiovasculares:

▫Bradicardia sinusal.

▫Disminuye la conducción cardiaca.

▫Prolonga el intervalo RR.

▫Vasodilatación periférica arteriolar y venosa.

▫No producen depresión de la contracción miocàrdica.

EFECTOS SISTÉMICOS•Respiratorios:

▫Depresión respiratoria.▫Supresión del reflejo de tos.

•Gastrointestinales:▫Náusea y vómito▫Disminuye la motilidad gástrica.▫Espasmo del esfinter de Oddi (cólico

biliar).

EFECTOS SISTÉMICOS• Otros:

▫Constricción pupilar. Estimulando el núcleo de Edinger-Whestphal.

▫Rigidez muscular.

▫Retención urinaria.↑ tono de uretra y esfínter de la vejiga.

▫Liberación de histamina. Prurito.

MORFINA•Es un agonista de los receptores Mu1 y

Mu2, emulando los opioides endógenos.

•Selectivamente sobre neuronas que transmiten y modulan la nocicepción.

•Metaboliza a nivel hepático.

•Pequeñas cantidades se eliminan por bilis, sudor.

MORFINA•Se absorbe rapidamente vía subcutánea,

oral, intramuscular.•Hidrofílica.•T ½: 1.7 – 3.3 hrs.•Se une un 35 % a proteínas.•Metabolismo hepático de fase II:

eliminado como morfina 3 glucorónido y morfina 6b glucorónido.

•Metabolitos activos, con afinidad por receptor Mu.

MEPERIDINA•1er opioide sintético en 1939.•Derivado del fenilpiperidina.•1/10 de la potencia de la morfina.•Agonista de los receptores mu, delta y

kappa.•Se usó para analgesia epidural o

subaracnoidea.

MEPERIDINA•Tiene efectos secundarios similares a la

morfina; sedación, depresión respiratoria, náusea o vómito, etc.

•Farmacocinética:▫Se la ha propuesto un modelo de 2 o 3

compartimentos.▫T ½ : 3- 5 hrs.▫Moderadamente liposoluble.▫Se une de un 40 -70% a proteínas.▫Metabolizada en hígado por N- demetilación e

hidrólisis.▫Eliminación renal.

METADONA•Opioide sintético introducido en 1940.•De propiedades similares a la morfina,

aunque de estructura química distinta.•Agonista de receptor Mu.•Se usa para manejo de dolor crónico, por

su vida media prolongada.•Tiempo de inicio de acción es entre 10 –

20 min.•Efectos secundarios semejantes a la

morfina, en intensidad y frecuencia.

METADONA•Farmacocinética:

▫Se absorbe bien vía oral.

▫Biodisponibilidad del 90 %.

▫Se une en un 90 % a proteínas.

▫De metabolismo hepático por N-demetilación y eliminación renal

FENTANILO•Junto con sus análogos: sufentanil y

alfentanil, son los opioides más usados actualmente.

•De la familia de las fenilpiperidinas, se sintetizó en 1960.

•Hasta 100 veces más potente que la morfina.

•Reduce la CAM en un 50% aprox.

FENTANILO•Farmacocinética:

▫Es muy liposoluble.▫Efecto muy rápido.▫Se le ha propuesto un modelo de 2 ó 3

compartimentos.▫T ½ : 3.1 – 6.6 hrs.▫Se une a las cels hemáticas y a proteínas 79 –

87 % (pH dependiente)▫Metabolismo hepático: N-dealquilación e

hidroxilación.▫Eliminación renal.

SUFENTANIL•Derivado del fentanil.•2000-4000 veces más potente que la

morfina.•Desarrollado en la década de 1970s.•Agonista de receptores Mu.•De acción muy rápida.•Reduce la CAM hasta en un 50-80% del

isofluorano.

SUFENTANIL•Farmacocinética:

▫Extremadamente lipofílico.▫Se une a proteínas hasta en un 92%▫T ½ : de 2.2 – 4.6 hrs▫Metabolismo hepático, N-dealquilación y O-

demetilación.▫Eliminación renal

ALFENTANILO REMIFENTANILO•Agonistas potentes de receptores Mu.•Vida media corta.

•REMIFENTANIL:•Metabolismo de remifentanil es por:

hidrólisis y por esterasas plasmáticas.•T ½ : 10 – 20 min.

ALFENTANILO REMIFENTANILO•ALFENTANILO:

▫Base débil.▫A pH 7.4 el 90% se encuentra no ionizado.▫Tiempo de latencia de solo un minuto.▫Medianamente liposoluble.▫92% de unión a proteínas.▫T ½ : 80 – 90 min.▫Metabolismo hepático, N-dealquilación y O-

demetilación.▫Eliminación renal

NALBUFINA•Es un derivado de fenantrenos.•Parcialmente agonista de receptores

Kappa y Mu•Su efecto colateral mas frecuente es la

somnolencia.•Menos depresión respiratoria.•Se usa para revertir la depresión

respiratoria causada por fentanil.•Usado para tratar el prurito causado por la

morfina epidural y/o intratecal.•Puede desarrollar síndrome de

abstinencia.

BUPRENORFINA•Derivado de la tebaína, altamente

lipofílico.•25 – 50 veces más potente que la morfina.•Actividad agonista de receptor K y Mu.•Características Únicas:

▫Lenta disociación de los receptores Mu.▫Curva inusual de dosis-respuesta.▫Efecto “tope” a la depresión respiratoria.

NALOXONA•Estructuralmente relacionada a morfina y

oximorfona.

•Es antagonista completo de receptores Mu, Kappa y Delta.

•Puede revertir efectos de opioides endógenos.

NALOXONA•Efectos secundarios:

▫Hipertensión severa.▫Taquicardia.▫Arritmias ventriculares.▫Edema severo de Pulmón. (Liberación de

catecolaminas)▫Síndrome de Abstinencia.

NALOXONA•Farmacocinética:

▫Tiempo de latencia muy corto (1-2 min.)

▫La duración es dosis dependiente.

▫T ½ : 1 -4 hrs.

Bibliografía• Clinical Anesthesia 4th edition (January 2001): by MD Paul G.

Barash (Editor), MD Bruce F. Cullen (Editor), MD Robert K Stoelting (Editor) By Lippincott Williams & Wilkins Publishers

• Basic & Clinical Pharmacology 8th edition ( 2001): Bertram G. Katzung, Et al. The McGraw-Hill Companies, Inc.

• Miller Anestesia 6ta edición (2205): Ronald D. Miller, Et al. Elsevier Churchill Livingstone.

• Pharmacology and Physiology in Anesthetic Practice 2dn Edition (1991) Robert K. Stoelting. J.B. Lippincott Company.

• Manual de Anestesiología edición 2004-2005: Mark R. Ezekiel. CCSPublishing.