Hipotiroidismo congénito

Introducción El hipotiroidismo congénito ocurre en 1:2000

a 1:4000 RN y es la causa prevenible más común de retardo mental.

El hipotiroidismo congénito es una urgencia, el objetivo es prevenir el retardo mental que es irreversible si se demora la terapia

La mayoría de los RN con hipotiroidismo tienen pocos o ningún síntoma o signo de su deficiencia hormonal, por lo que el diagnostico clínico se hace dificultoso.

Es por esto que a mediados de los años 70 comenzó en EEUU el programa de screening de hipotiroidismo congénito.

Situación en chileTamizaje neonatal en Chile desde los ‘90Incidencia en Chile 1/ 2892 Área metropolitana 1/ 4000 Antofagasta 1/ 2228

epidemiologíaFrancia: 1:4000Grecia: 1:1800EEUU: 1:4094 (1987) y 1:2372 (2002)New york program (2000-2003):

caucásicos: 1:1815Afroamericanos: 1:1902 latinos: 1:1559Asiáticos: 1:1016Embarazo múltiple >2: 1:575Gemelos: 1:876No gemelos: 1:1765Pretermino: 1:1396Termino: 1:1843Madre mayor a 40 años: 1:1328Madre menor a 20 años: 1:1703Gaudino R, Garel C, Czernichow P, Léger J. Proportion of various types of thyroid disorders among newborns with congenital

hypothyroidism and normally located gland: a regional cohort study. Clin Endocrinol (Oxf) 2005; 62:444.Skordis N, Toumba M, Savva SC, et al. High prevalence of congenital hypothyroidism in the Greek Cypriot population: results of the neonatal screening program 1990-2000. J Pediatr Endocrinol Metab 2005; 18:453.Harris KB, Pass KA. Increase in congenital hypothyroidism in New York State and in the United States. Mol Genet Metab 2007; 91:268.

Frecuencia M:H 2:1Las mujeres presentan más tiroides ectópicaLos caucásicos presentan más agenesia

respecto a los afroamericanosLa dishormonogenesis no tiene diferencias

epidemiológicas entre razas

Eugène D, Djemli A, Van Vliet G. Sexual dimorphism of thyroid function in newborns with congenital hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:2696.

Stoppa-Vaucher S, Van Vliet G, Deladoëy J. Variation by ethnicity in the prevalence of congenital hypothyroidism due to thyroid dysgenesis. Thyroid 2011; 21:13.

etiología

Nagasaki K, Asami T, Ogawa Y, et al. A study of the etiology of congenital hypothyroidism in the Niigata prefecture of Japan in patients born between 1989 and 2005 and evaluated at ages 5-19. Thyroid 2011; 21:361.

Disgenesia tiroideaSu forma más común es la tiroides ectópica,

donde las mujeres predominan (104 vs 37).5% de los pacientes con disgenesia presentan

otra malformación, más comúnmente defectos septales cardiacos.

RN con trisomía 21 presentan una incidencia más alta de disgenesia tiroidea

Devos H, Rodd C, Gagné N, et al. A search for the possible molecular mechanisms of thyroid dysgenesis: sex ratios and associated malformations. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:2502.

van Trotsenburg AS, Kempers MJ, Endert E, et al. Trisomy 21 causes persistent congenital hypothyroidism presumably of thyroidal origin. Thyroid 2006; 16:671.

Resistencia a TSHMutaciones en el receptor de TSH que lleva a

tener elevados niveles de TSH y bajos niveles de T4.

Detectado en el 5% de los RN con hipotiroidismo clínicamente notorio

Sunthornthepvarakui T, Gottschalk ME, Hayashi Y, Refetoff S. Brief report: resistance to thyrotropin caused by mutations in the thyrotropin-receptor gene. N Engl J Med 1995; 332:155.

DishormonogenesisHerencia autonómica recesivaEl defecto más común esta en la actividad de

la peroxidasa tiroidea Otros:

Defecto en el transporte de yodo Defecto en la generación de la hidrogeno

peroxidasaProducción anormal de tiroglobulinasDeficiencia de yodotirosina dehalogenasa

Bakker B, Bikker H, Vulsma T, et al. Two decades of screening for congenital hypothyroidism in The Netherlands: TPO gene mutations in total iodide organification defects (an update). J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:3708.

Otras causas Defectos en el transporte de hormonas

tiroideasDefectos en el metabolismo de hormonas

tiroideasResistencia a hormonas tiroideasHipotiroidismo central

Hipotiroidismo transitorioMás común en Europa que en América. Causas

Deficiencia de yodo Transferencia placentaria de TRB-AbUso de drogas anti-tiroideas Exposición a altas dosis de yodo (amiodarona,

yodopovidona, contraste de yodo)Gran hemangioma hepático

Delange F, Dalhem A, Bourdoux P, et al. Increased risk of primary hypothyroidism in preterm infants. J Pediatr 1984; 105:462. Zakarija M, McKenzie JM, Eidson MS. Transient neonatal hypothyroidism: characterization of maternal antibodies to the thyrotropin receptor. J Clin Endocrinol Metab 1990; 70:1239. Brown RS, Bellisario RL, Mitchell E, et al. Detection of thyrotropin binding inhibitory activity in neonatal blood spots. J Clin Endocrinol Metab 1993; 77:1005. pacaud D, Huot C, Gattereau A, et al. Outcome in three siblings with antibody-mediated transient congenital hypothyroidism. J Pediatr 1995; 127:275. Bartalena L, Bogazzi F, Braverman LE, Martino E. Effects of amiodarone administration during pregnancy on neonatal thyroid function and subsequent neurodevelopment. J Endocrinol Invest 2001; 24:116. Mouat F, Evans HM, Cutfield WS, et al. Massive hepatic hemangioendothelioma and consumptive hypothyroidism. J Pediatr Endocrinol Metab 2008; 21:701. Bourjeily G, Chalhoub M, Phornphutkul C, et al. Neonatal thyroid function: effect of a single exposure to iodinated contrast medium in utero. Radiology 2010; 256:744.

Clínica Más del 95% de los RN con hipotiroidismo

tienen pocos (si es que tienen) síntomas o signos que orienten el diagnostico.

Antecedentes familiares puede ayudar:Vivir en zona con carencia de yodoMadre con enfermedad tiroidea autoinmune Antecedente familiar de dishormonogenesisUso de yodo o drogas anti-tiroideas en el

embarazoAlm J, Hagenfeldt L, Larsson A, Lundberg K. Incidence of congenital hypothyroidism: retrospective study of neonatal laboratory screening versus clinical symptoms as indicators leading to diagnosis. Br Med J (Clin Res Ed) 1984; 289:1171.

In úteroVariabilidad cardiaca disminuida al RBNE

(50%)Se asocia a una mayor frecuencia de

malformaciones congénitas, principalmente cardiacas.

Shoham I, Aricha-Tamir B, Weintraub AY, et al. Fetal heart rate tracing patterns associated with congenital hypothyroidism. Am J Obstet Gynecol 2009; 201:48.e1. Olivieri A, Stazi MA, Mastroiacovo P, et al. A population-based study on the frequency of additional congenital malformations in infants with congenital hypothyroidism: data from the Italian Registry for Congenital Hypothyroidism (1991-1998). J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:557.

Periodo neonatal Tamaño normalPeso normal o aumentadoCircunferencia craneal

aumentadaEpífisis de rodilla no calcificada

(más común en hombres)LetárgiaHipokinesiaConstipaciónMacroglosiaHernia umbilicalFontanelas posterior >5mmHipotoníaDistencion abdominal

Piel secaHipotermia Ictericia prolongada (>3d)Bocio al nacer en unos pocos con

dishormonogenesis, generalmente se desarrolla más tarde

Mal apetitoDeglución dificultosa Edema genitalVoz ronca (llanto)BradicardiaEpisodios de apneas CardiomegaliaCianosis perisferica

Law WY, Bradley DM, Lazarus JH, et al. Congenital hypothyroidism in Wales (1982-1993): demographic features, clinical presentation and effects on early neurodevelopment. Clin Endocrinol (Oxf) 1998; 48:201.Van Vliet G, Larroque B, Bubuteishvili L, et al. Sex-specific impact of congenital hypothyroidism due to thyroid dysgenesis on skeletal maturation in term newborns. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:2009.

Alm et al. Brit Med J 289:1171-175, 1984

DesarrolloRetardo mentalRDSMTalla baja Retraso en la erupción dentalHernia umbilicalHernia inguinalPubertad retrasada Dificultad en el aprendizaje

Programas de tamizaje

Programas de tamizaje ya son rutina en EEUU, Canadá, Europa, Israel, Japón, Australia y nueva Zelandia.

En el resto del mundo se están desarrollando aun, y en Chile el programa actual mide la TSH plasmática.

En 1992 el MINSAL inició el programa de tamizaje en la región metropolitana, y en 1998 en todos los servicios públicos del país.

Determinación de TSH en sangre total de tarjeta de papel filtro en Chile

Inmunoradiometria (IRMA)Punto de corte es menor o igual a 20 mUI/ml

Inmunofluorometria (DELFIA)Punto de corte menor o igual a 15 mUI/ml

Sobre estos valores de debe pedir una segunda muestra

Requisitos para la toma de muestraTener más de 40 horas de vida(idealmente a partir de las 48hrs).

Notificar si está en tratamiento con antibióticos (igual debe ser

recolectada)

Especificar que el RN este recibiendo leche materna o artificial al

menos 24 horas. Informar si esta con nutrición parenteral.

Todos los prematuros deben tener 7 días de vida, aquellos <35

semanas de gestación, se toma a los 7 días y deben ser recitados

para un nuevo examen a los 15 días de vida.

Los RN patológicos deberán ser examinados al cumplir con los

requisitos mencionados.

Causas de falsos positivos Muestra tomada antes de 40 hs de vidaMuestra contaminada con alcohol iodadoExposición materna a medicamentos anti-

tiroideos Exposición del niño o la madre a yodopovidonaHipoalbuminemia

Causas de falsos negativos Prematuros (<35 semanas)Deficiencia de globulina ligadora de T4Hipotiroidismo centralError de laboratorioTratamiento con dopamina o dexametasonaTransfusiones sanguíneas

Diagnostico definitivo TSH plasmática mayor a 10 mUI/mlT4 plasmática menor a 10 ug/dlT4L plasmática menor a 0.8 ng/dlCintigrafía tiroidea alteradaRetardo edad ósea en radiografía de rodilla

En una hipertirotropinemia solo se altera la TSH

IRMATSH

0.1 – 16.0 mUl/ml

negativo

16-20 mUl/ml

Repetir tarjeta

<20 mUI/ml

>20 mUI/ml

Pedir muestra de suero

TSH normal y

T4 normal

negativo

TSH >10 mUI/ml T4 >10 ng/dl

hipertirotropinemia

TSH >10 mUI/ml T4 <10 ng/dl

Hipotiroidismo congénito

> 20 0 mUl/ml

DELFIATSH

0.1 – 15.0 mUl/ml

negativo

12-15 mUl/ml

Repetir tarjeta

<15 mUI/ml

>15 mUI/ml

Pedir muestra de suero

TSH normal y

T4 normal

negativo

TSH >10 mUI/ml T4 >10 ng/dl

hipertirotropinemia

TSH >10 mUI/ml T4 <10 ng/dl

Hipotiroidismo congénito

> 15 mUl/ml

TratamientoDebe iniciarse antes de los 15 días de vida y

el paciente tiene que controlarse periódicamente de por vida.

Es importante educar adecuadamente a los padres y entregar todas las indicaciones por escrito

Medicamento Levotiroxina Sódica (100ug/m2)Comenzar con 10 a 15 μg/kg/díaMantener niveles T4 entre 10 – 16 μg/dl y

T4L entre 1.4 a 2.4ng/dl desde los 30 días de tratamiento.

Mantener de por vida, preferir dosis altasMacerar tabletas y combinar con leche

materna o formula.

American Academy of Pediatrics, Rose SR, Section on Endocrinology and Committee on Genetics, American Thyroid Association, et al. Update of newborn screening and therapy for congenital hypothyroidism. Pediatrics 2006; 117:2290.Selva KA, Harper A, Downs A, et al. Neurodevelopmental outcomes in congenital hypothyroidism: comparison of initial T4 dose and time to reach target T4 and TSH. J Pediatr 2005; 147:775.

Control periódico Historia Clínica Completa(datos de contacto)Control Clínico

0 a 1 mes de edad c/15 días1 a 12 meses de edad mensual12 a 36 meses de edad c/3 meses> 36 meses de edad c/ 6 meses

Rx edad ósea : 3, 6 y 12 meses y después anualEx. Neurológico: 3, 12 y 18 meses, posteriormente

anual.Ex. Psicométrico: 3, 12, 18 y 24 meses, anual hasta los

4 años.

Dosis de L-tiroxina según edadedad Ug/d Ug/Kg/d

0-6 m 25-50 10-15

6-12 m 50-75 8-10

1-5 a 75-100 5-6

6-12 a 100-150 4-5

> 12 años 100-200 2-3

pronosticoSi el tratamiento es realizado exitosamente, el

paciente debería crecer normalmente y alcanzar los hitos del desarrollo como corresponde, así como un CI normal. Solo un pequeño grupo desarrolla ciertas alteraciones neurológicas.

Se esta estudiando el aumento en la frecuencia de obesos a partir de los 5 años, y algunos problemas en la función cardiaca en aquellos adultos que nacieron con hipotiroidismo.

Aronson R, Ehrlich RM, Bailey JD, Rovet JF. Growth in children with congenital hypothyroidism detected by neonatal screening. J Pediatr 1990; 116:33. Arenz S, Nennstiel-Ratzel U, Wildner M, et al. Intellectual outcome, motor skills and BMI of children with congenital hypothyroidism: a population-based study. Acta Paediatr 2008; 97:447. Salerno M, Oliviero U, Lettiero T, et al. Long-term cardiovascular effects of levothyroxine therapy in young adults with congenital hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:2486.

Hipotiroidismo adquirido en la infancia y adolescencia

Introducción Es la alteración más común de la tiroides en

los niños, y más frecuentemente se genera por tiroiditis autoinmune.

Cualquiera sea la causa, la disminución de la función de las hormonas tiroideas tiene efectos deletéreos en el crecimiento, desarrollo puberal y rendimiento escolar.

Rallison ML, Dobyns BM, Keating FR, et al. Occurrence and natural history of chronic lymphocytic thyroiditis in childhood. J Pediatr 1975; 86:675.

Clínica Bocio (signo físico más

frecuente en tiroiditis)Disminución en la velocidad de

crecimientoDisminución en el rendimiento

escolarPerezaLetargia Intolerancia al frioConstipaciónPiel seca Cabello quebradizo Mixedema facial

Dolores muscularesAlteraciones visuales y cefaleas

(hipófisis)Talla bajaSobrepesoFacie abotagada BradicardiaHiporeflexiaPubertad retrasadaPubertad precoz (raro)Galactorreaamenorrea

de Vries L, Bulvik S, Phillip M. Chronic autoimmune thyroiditis in children and adolescents: at presentation and during long-term follow-up. Arch Dis Child 2009; 94:33.Ozer G, Yüksel B, Kozanoğlu M, et al. Growth and development of 280 hypothyroidic patients at diagnosis. Acta Paediatr Jpn 1995; 37:145.

Etiología

Tiroiditis autoinmune (Hashimoto)Causa más frecuente en niñosGenera atrofia de la glándula o bocioMás común en mujeres y en caucásicosSu presentación más común es bocio

eutiroideo

Demirbilek H, Kandemir N, Gonc EN, et al. Hashimoto's thyroiditis in children and adolescents: a retrospective study on clinical, epidemiological and laboratory properties of the disease. J Pediatr Endocrinol Metab 2007; 20:1199.

Patogenia Tiroiditis atrófica: citotoxicidad mediada por

células que lleva a la apoptosis de las células foliculares.

Tiroiditis bociosa: los anticuerpos estimulan el crecimiento de la glándula, exceso de TSH y/o infiltración linfocítica.

Matsuura N, Konishi J, Yuri K, et al. Comparison of atrophic and goitrous auto-immune thyroiditis in children: clinical, laboratory and TSH-receptor antibody studies. Eur J Pediatr 1990; 149:529.

Patologías asociadas Síndrome de DownSíndrome de TurnerSíndrome de KlinefelterDiabetes tipo IEnfermedad celiaca

Se recomienda tamizaje anual

Mazen I, El-Ruby M, El-Bassyouni HT. Variable associations of Klinefelter syndrome in children. J Pediatr Endocrinol Metab 2010; 23:985. Ivarsson SA, Ericsson UB, Gustafsson J, et al. The impact of thyroid autoimmunity in children and adolescents with Down syndrome. Acta Paediatr 1997; 86:1065. El-Mansoury M, Bryman I, Berntorp K, et al. Hypothyroidism is common in turner syndrome: results of a five-year follow-up. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:2131. Riley WJ, Maclaren NK, Lezotte DC, et al. Thyroid autoimmunity in insulin-dependent diabetes mellitus: the case for routine screening. J Pediatr 1981; 99:350. Cassio A, Ricci G, Baronio F, et al. Long-term clinical significance of thyroid autoimmunity in children with celiac disease. J Pediatr 2010; 156:292. DeBoer MD, LaFranchi S. Differential presentation for children with autoimmune thyroiditis discovered because of symptom development or screening. J Pediatr Endocrinol Metab 2008; 21:753.

Complicaciones Derrame pleural y pericárdicoEncefalopatía de Hashimoto

Martinez-Soto T, Deal C, Stephure D, et al. Pericardial effusion in severe hypothyroidism in children. J Pediatr Endocrinol Metab 2010; 23:1165.Alink J, de Vries TW. Unexplained seizures, confusion or hallucinations: think Hashimoto encephalopathy. Acta Paediatr 2008; 97:451.

Diagnostico Ante la sospecha clínica deben pedirse

exámenes de laboratorio:TSHT4 totalT4 libreTiroglobulina séricaAnti-TPOEstudios de imagen si corresponde

Valores normales

Nelson, J Pediatr 1993; 123:899; Elmlinger, Clin Chem Lab Med 2001; 39:973; and Esoterix (Endocrine Sciences).

Interpretación de resultados

TSH alta/T4 baja: hipotiroidismo primarioTSH ligeramente alta (< 7.5 mUI/L): repetir

examen (mayoría normaliza)TSH alta/ T4 normal: hipotiroidismo subclínicoTSH baja/T4 baja: hipotiroidismo central

(8AM:4PM<1.3)

TratamientoL-tiroxina sódica:

1-3 años: 4-6 mcg/kg/d3-10 años: 3-5 mcg/kg/d>10 años: 2-4 mcg/kg/d

Preferir dosis en la mitad del rango, a menos que sea de Dx tardío, donde se prefiere las dosis más bajas.

Objetivo: TSH: 0.5-2.0 mUI/L (irrelevante en hipoT central)T4: 9-13 ug/dLT4L: 1.2-1.8 ug/dL

Baloch Z, Carayon P, Conte-Devolx B, et al. Laboratory medicine practice guidelines. Laboratory support for the diagnosis and monitoring of thyroid disease. Thyroid 2003; 13:3.

Pronostico El hipotiroidismo severo antes de la

pubertad, a pesar del tratamiento, puede significar un déficit de estatura de 8-14 cm.

El tratamiento en pacientes con hipotiroidismo crónico puede generar mal rendimiento escolar e hiperactividad, además de pseudotumor cerebri poco después de iniciar el tratamiento

Rivkees SA, Bode HH, Crawford JD. Long-term growth in juvenile acquired hypothyroidism: the failure to achieve normal adult stature. N Engl J Med 1988; 318:599. Rovet JF, Daneman D, Bailey JD. Psychologic and psychoeducational consequences of thyroxine therapy for juvenile acquired hypothyroidism. J Pediatr 1993; 122:543. Van Dop C, Conte FA, Koch TK, et al. Pseudotumor cerebri associated with initiation of levothyroxine therapy for juvenile hypothyroidism. N Engl J Med 1983; 308:1076.

Una vez iniciada la terapia, debe mantenerse hasta que el desarrollo puberal este completo, luego de esto pude plantearse la posibilidad de discontinuar la L-tiroxina y medir la función tiroidea un mes después.

Sklar CA, Qazi R, David R. Juvenile autoimmune thyroiditis. Hormonal status at presentation and after long-term follow-up. Am J Dis Child 1986; 140:877. Moore DC. Natural course of 'subclinical' hypothyroidism in childhood and adolescence. Arch Pediatr Adolesc Med 1996; 150:293. Wang SY, Tung YC, Tsai WY, et al. Long-term outcome of hormonal status in Taiwanese children with Hashimoto's thyroiditis. Eur J Pediatr 2006; 165:481.

Gracias por su atención