Hiperinsulinismo Congénito Conceptos,

diagnóstico y tratamiento

Dr. Eduardo R. GuzmánLic. Elizabeth K. Malament

La adquisición y difusión del conocimiento científico, es la base vital para la identificación de las enfermedades, y para la investigación de nuevos diagnósticos y procedimientos terapéuticos...

Este trabajo se ha realizado en recuerdo de Diego Andrés (Panamá) y Ariomy (Perú), en honor y solidaridad a la lucha incansable de las familias que sufren o han sufrido el padecimiento de su bebé con Hiperinsulinismo Congénito, y por la esperanza de que los niños que nazcan con esta patología sean diagnosticados y tratados adecuadamente.

Hiperinsulinismo CongénitoDefinición

El Hiperinsulinismo Congénito (HIC)

es la causa más común de

hipoglucemia persistente en el

recién nacido y la infancia, con un

alto riesgo de daño neurológico

irreversible.

Hipoglucemia Neonatal La hipoglucemia es la manifestación de un grupo de enfermedades específicas, que

pueden producir daño neurológico con secuelas limitantes para la vida del

individuo, e inclusive producir la muerte. Es considerada una urgencia médica,

principalmente durante las edades más tempranas, etapa neonatal y lactante.

Existe controversia en cuanto a la definición y manejo de la hipoglucemia en la

infancia, especialmente en el período neonatal. Sin embargo, independientemente

de la definición utilizada, se reconoce que la hipoglucemia puede causar

encefalopatía neonatal, que resulta en daño neurológico permanente.

Una concentración de glucosa en sangre de 47 mg/dl (2.6 mmol/l), fue sugerida por

Koh y colaboradores, como definición de hipoglucemia, basándose en los cambios

neurofisiológicos asociados con la hipoglucemia.

En los pacientes con HIC, en los que hay privación del

combustible principal y de los sustratos alternativos (cuerpos

cetónicos y lactato), el mantenimiento por debajo de un rango

normal (60 mg/dl-110 mg/dl) puede resultar riesgoso para el

cerebro, sobre todo, si la hipoglucemia es intensa y prolongada.

Hipoglucemia Neonatal La hipoglucemia tiene mayor incidencia en lactantes de

pretérmino y bebés que son pequeños para la edad

gestacional (PEG) debido a la inmadurez metabólica. Este

grupo presenta mayor riesgo de secuelas neurológicas.

Las posibles causas de hipoglucemia en lactantes de

término son múltiples, pero el hiperinsulinismo es el

mecanismo más común.

En los bebés pretérmino, los bebés pequeños para la edad

gestacional, y bebés de término sintomáticos, es

fundamental detectar y tratar oportunamente la

hipoglucemia, ya que una concentración de glucosa

plasmática menor a 47 mg/dl se asocia con resultados

adversos para el desarrollo del sistema nervioso.

Etiología de la hipoglucemia en neonatos

Transitoria

Permanente

Hipoglucemia Neonatal Transitoria

La hipoglucemia transitoria puede deberse a condiciones maternas o neonatales, y se manifiesta entre los 5-7 primeros días de vida.Condiciones

neonatales• Falta de adaptación a

la vida extrauterina• Asfixia en el parto• Sepsis• Hiperviscosidad• Enfermedad cardíaca

congénita• Eritroblastosis fetal• Hipotermia• Suministro insuficiente

de calorías

Condiciones maternas• Uso de venoclisis para

administración de fluido glucosado durante el parto

• Tratamiento farmacológico (terbutalina, ritrodina, propranolol, hipoglucemiantes orales)

• Retraso del crecimiento intrauterino: insuficiencia placentaria que resulta en neonatos pequeños para la edad gestacional

• Diabetes en el embarazo

Hipoglucemia Neonatal Persistente

La hipoglucemia persistente es áquella que se prolonga o reaparece luego de

los primeros días de vida (más de 7 días), y requiere aportes de flujos elevados

de glucosa (>12-16 mg/kg/min).

Causas:

o Hiperinsulinismo (Hiperinsulinismo Congénito, Síndrome de Beckwith

Wiedemann)

o Trastornos endocrinológicos (hipopituitarismo; deficiencia de

cortisol/insuficiencia suprarrenal; deficiencia congénita de glucagón;

deficiencia de adrenalina)

o Errores Congénitos del Metabolismo (glucogenosis, galactosemia,

tirosinemia, defecto en el metabolismo de la carnitina, etc..)

Hiperinsulinismo CongénitoNombres recibidos en el

pasadoHipoglucemia idiopática del lactante

Hipoglucemia sensible a la leucina

Síndrome de desregulación del islote

Hipoglucemia hiperinsulinémica

persistente del lactante

Nesidioblastosis (término ya no válido

para designar esta enfermedad)

Hiperinsulinismo Congénito

Epidemiología

1/50.000 nacidos vivos

1/40.000 en Finlandia

1/2.500 en áreas de elevada

cosanguineidad como Arabia

Saudita

Hiperinsulinismo Congénito

En los últimos 10 a 15 años ha habido grandes avances en

genética molecular y en el conocimiento de la fisiopatología del

HIC. Esto está permitiendo diagnósticos más adecuados, y

nuevas estrategias de tratamiento.

Sin embargo, el manejo del HIC continua siendo uno de los

mayores retos de la endocrinología pediátrica debido a la

heterogeneidad clínica y genética. Esta heterogeneidad clínica

incluye variabilidad en la edad de inicio de la hipoglucemia, su

severidad y el tratamiento médico. Inclusive, es muy marcada

dentro de pacientes que presentan las mismas mutaciones.

Es posible que la expresión clínica sea modificada por factores

genéticos hereditarios, y otros factores desconocidos

involucrados en la regulación de la expresión génica.

Fisiología normal de la secreción de insulina

Principales sitios reguladores de la secreción de insulina en la célula β pancreática. Cuando los niveles de glucosa aumentan, ésta ingresa a la célula a través del transportador específico GLUT-2, luego la glucosa es fosforilada por la enzima glucokinasa (GK), aumentando así los niveles de ATP. Los niveles de ATP pueden verse incrementados por el metabolismo de otros sustratos, como los aminoácidos entre ellos el glutamato, vía glutamato deshidrogenasa (GDH). El aumento de ATP/ADP causa el cierre en los canales K-ATP, lo que produce depolarización de la membrana celular, la apertura de canales de calcio dependientes de voltaje, el aumento en la concentración de calcio intracelular, y finalmente, la secreción de insulina.

Hiperinsulinismo Congénito

Base bioquímica de la enfermedad La secreción desregulada de insulina en las células β conduce a la

glucosa dentro de los tejidos sensibles a la insulina,

especialmente, músculo esquelético, tejido adiposo e hígado

causando hipoglucemia severa.

La insulina inhibe simultáneamente la glucogenolisis, lipolisis y

cetogenosis.

El glucagon y cortisol –hormonas contrarreguladoras- se debilitan

aún más por la insulina, exacerbando la hipoglucemia.

Consecuencia: privación de fuente primaria y secundaria de

energía para el cerebro, aumentando el riesgo de daño

neurológico y retraso mental en estos pacientes.

 Dada la base bioquímica de la hipoglucemia (hipocetósica y

de niveles disminuidos de ácidos grasos), el

mantenimiento por debajo del rango normal (63 mg/dl-108

mg/dl), provocará glucopenia en el cerebro.

Hiperinsulinismo CongénitoBases genéticas

Las bases genéticas del HIC involucren defectos en genes claves que regulan la secreción de insulina

• Hiperinsulinismo asociado a defectos en el gen ABCC8 que codifican para SUR1 - receptor 1 de sulfunilurea-

• Hiperinsulinismo asociado a defectos en el KCNJ11 que codifica para Kir6.2 rectificador interno de los canales de potasio

• Hiperinsulinismo asociado a defectos en el gen GLUD1 que codifica para la enzima GDH –glutamato deshidrogenasa- (HI/HA Hiperinsulinismo/Hiperamonemia)

• Hiperinsulinismo asociado a defectos en el gen GCK que codifica para GK -Glucoquinasa-

• Hiperinsulinismo asociado a defectos en el gen HADHSC que codifica para SCHAD (3-hidroxi-acil-coA deshidrogenasa de cadena corta)

• Hiperinsulinismo asociado a defectos en el gen HNF4A que codifica para HNF-4α -factor nuclear 4 alfa de hepatocito-

• Hiperinsulinismo asociado a defectos en el gen UCP2 que codifica para la proteína desacoplante mitocondrial 2

• Hiperinsulinismo asociado a defectos en el gen SLC16A1 que codifica para el transportador 1 de Monocarboxilato

Resumen de los genes involucrados en la secreción de insulina

1. Canal de Potasio formado por a. Receptor 1 de Sulfunilurea –SUR1- codificado

por ABCC8 b. Canal rectificador de potasio –Kir6.2-

codificado por el gen KCNJ11

2. Enzima GDH codificada por el gen GLUD1

3. Enzima GK codificada por el gen GCK

4. Enzima SCHAD codificada por el gen HADHSC

5. Factor Nuclear 4 α del hepatocito codificado por el gen HNF4A

6. Transportador 1 de Monocarboxilato codificado por el gen SLC16A1

HIC-KATP (asociado a mutaciones en los genes ABCC8 y KCNJ11)

SUR.1 y Kir6.2 se combinan para formar el canal de KATP en la membrana plasmática de la célula β.

HIC-KATP (asociado a mutaciones en los genes ABCC8 y KCNJ11)

Más de 150 mutaciones han sido reportadas en el gen ABCC8 y 25

mutaciones en el gen KCKNJ11.

Las mutaciones inactivantes en estos genes afectan la formación del canal KATP el tráfico del canal desde el Réticulo Endoplásmico y Aparato de

Golgi a la membrana plasmática, la actividad del canal, ya sea disminuyendo la misma levemente o

directamente anulándola la capacidad de respuesta al ATP y ADP

La mayoría de las mutaciones en los genes ABCC8 y KCNJ11 se heredan

de forma recesiva, pero también algunas se expresan de forma

dominante.

El HIC-KATP da lugar a dos formas histológicas: focal y difusa.

HI asociado a mutaciones en el gen GLUD1 (Síndrome de Hiperinsulinismo-

hiperamonemia)

Es la segunda forma más común de HIC

Se origina en mutaciones activantes en el gen GLUD1 que

codifica la enzima de la matriz mitocondrial Glutamato

Deshidrogenasa (GDH), que se expresa en las células beta del

páncreas, el hígado, el cerebro y los riñones.

La GDH está implicada en la respuesta de insulina mediada por

aminoácidos, y cuyo aumento de actividad determina la

hipersecreción de insulina por la célula y un incremento del

amonio de origen hepático.

Las mutaciones en GLUD1 afectan el sitio de unión del GTP,

disminuyendo la sensibilidad de la enzima para ser inhibida por

el GTP, y por lo tanto, se produce un aumento de la

desaminación oxidativa de glutamato a a α-cetoglutamato, y un

aumento de la sensibilidad a la estimulación por leucina.

HI asociado con mutaciones en el gen GLUD1

La GDH es una enzima que media la reacción reversible en la matriz mitocondrial de glutamato a α-cetoglutarato, y es regulada por efectores alostéricos positivos (ADP y leucina), y efectores negativos (GTP).. La leucina estimula la secreción de insulina en las células β activando alostéricamente a la GDH para incrementar la oxidación del glutamato a α-cetoglutamato, aumentando la relación ATP/ADP, y disparando la secreción de la insulina vía el canal KATP. Las mutaciones en GLUD1, afectan el sitio de unión al GTP produciendo una disminución de la sensibilidad de la enzima a ser inhibida por el GTP, lo que produce un flujo excesivo de oxidación de glutamato a α-cetoglutamato, aumentando la relación ATP/ADP, y disparando la secreción de la insulina vía el canal KATP .En el hígado, el incremento de la actividad de la GDH no sólo aumentaría la producción neta de amonio, sino que al reducir las concentraciones de glutamato, reduciría también las concentraciones de su derivado, el N-acetilglutamato, que es un activador alostérico de la carbamil-fosfato sintetasa, la enzima limitante del ciclo de la urea. Por consiguiente, la HA en el síndrome HI/HA sería no sólo debido a un incremento de amoniogénesis, sino también a una alteración en la síntesis de urea.

Síndrome de HI/HA Provoca cuadros clínicos de hipoglucemia en ayuno o postprandial, siendo menos

severos que en el HIC-KATP. Estas hipoglucemias pueden producirse tras una ingesta

rica en proteínas.

Normalmente, estos pacientes no presentan hipoglucemias al nacer, de modo que

suelen ser diagnosticados hasta varios meses de edad después.

El diagnóstico clínico se basa en el hallazgo de hipoglucemia hiperinsulinémica en

presencia de niveles aumentados de amonio, los cuales pueden ser ligeramente

elevados o alcanzar incluso un valor de hasta cuatro veces el límite superior

normal.

Estos pacientes pueden presentar una secreción exagerada de insulina en

respuesta a la leucina.

La hiperamonemia suele ser asintomática y constante, sin que se vea afectada por

la dieta ni por el control glucémico.

Recientemente, se ha encontrado que los niños que padecen HI/HA suelen tener un

patrón inusual de epilepsia generalizada y crisis de ausencia, lo que sugiere que las

mutaciones activantes en GLUD1 también afectan la función del cerebro.

Los pacientes con HI/HA suelen responder bien al Diazoxide, el cual impide el cierre

de los canales de KATP, lo que dificulta la despolarización de la membrana de la

célula beta y la secreción de insulina.

La transmisión de este síndrome es autosómica dominante (20%), si bien un

porcentaje de los casos están causados por mutaciones de novo (80%), por lo que

es importante identificar la mutación y realizar un cribado a los pregenitores antes

de valores el riesgos para sus hijos.

Si no es posible analizar la mutación, o el análisis es negativo, un estudio

metabólico detallado puede ser útil para identificar la enfermedad leve en uno de

los padres.

HI asociado a defectos en el gen GCK

Es una variante poco frecuente del HIC

La enzima fosforiladora glucoquinasa (GK) se expresa en las células beta del

páncreas, células alfa del páncreas, en el hepatocito, en el hipotálamo y en los

enterocitos.

Las mutaciones heterocitogas inactivantes en el gen GCK causan la denominada

diabetes MODY (diabetes de la madurez de inicio en la juventud), las mutaciones

inactivantes homocigotas causan diabetes neonatal permanente, y las mutaciones

activantes heterocigotas causan Hiperinsulinismo Congénito.

Debido a sus características cinéticas y funcionales, se considera el sensor de la

glucosa sanguínea en los tejidos donde se expresa. Las características únicas de la

enzima GK, tales como baja afinidad por la glucosa (sólo funciona al existir altas

concentraciones de glucosa, lo que le permite al hígado ajustar o regular las

concentraciones sanguíneas de glucosa), su comportamiento cooperativo para con su

sustrato -la glucosa-, y la ausencia de inhibición por su producto glucosa-6-fosfato,

hacen que esta enzima actue como sensor de glucosa en las células beta del

páncreas, controlando la cantidad de glucosa que se incorpora a la ruta glucolítica de

dicha célula.

En la célula β pancreática gobierna la secreción de insulina estimulada por la

glucosa. En la célula α pancreática está implicada en la secreción de glucagón.

En el hepatocito es de gran importancia en la capacidad de almacenamiento de

glucógeno.

HI asociado a defectos en el gen GCK La GK cataliza la primera reacción de la glucólisis (el paso limitante) en la célula

beta pancreática, aumentando el metabolismo de la glucosa en dicha célula y

permitiendo la secreción de insulina.

Las mutaciones activadoras darán lugar a la síntesis de una proteína cuyas

características funcionales provocarán que el umbral fisiólogico de 90 mg/dl para la

SIEG (secreción de insulina estimulada por glucosa) disminuya inclusive hasta 18

mg/dl en los casos más severos.

La clínica presentada por los diferentes pacientes abarca desde las formas leves

con excelente respuesta al tratamiento tanto nutricional como farmacolóigoc hasta

las formas más severas refractarias al tratamiento farmacológico y quirúrgico.

La presentación clínica, así como la edad de diagnóstico varía incluso entre las

personas portadoras de la mutación y pertencientes a la misma familia, de modo

que un paciente puede presentar la enfermedad en el momento del nacimiento

como una hipoglucemia neonatal, mientras que otros miembros de la familia

(incluido los progenitores) pueden no haber presentado síntomas de hipoglucemia

hasta la adolescencia o hasta ya entrada la edad adulta.

Es de destacar la aparición de diabetes en la edad adulta tardía en algunos

portadores de mutaciones activadoras de la GK.

El peso al nacer de los pacientes carece de homogeneidad, ya que las personas

portadoras de mutaciones activadoras en el HI-GK presentaron al nacer poso

elevado, bajo paso e inclusive normal.

HI asociado a defectos en el gen GCK

Se hereda de forma autosómica dominanteEl estudio genético se llevará a cabo en pacientes que presenten sínotmas de

hipoglucemia con a) fuerte historia familiar de hipoglucemias; b) uno de los padres con hisotria o síntomas sugestivos de hipoglucemias; c) concentraciones de amonio plasmático normales; 2) perfil lipídico normal; e) respuesta contrarreguladora afectada, y F) historia familiar de hipoglucemia que ha evolucionado a diabetes. No obstante, cualquier neonato con hipoglucemia no transitoria debe ser evaluado para mutaciones en el gen GCK.

La mayoría de los pacientes presenta una leve respuesta al Diazoxide

El mecanismo de la SIEG por la célula β pancreática comienza con el transporte de glucosa a través de la proteína específica transportadora de glucosa GLUT-2, situada en su membrana citoplasmática. Dicha glucosa se transporta de forma facilitada desde el exterior hacia el interior de la célula β y de esta manera se igualan las concentraciones a ambos lados de la membrana citoplasmática. La GK fosforila la glucosa a glucosa-6-fosfato en el primer y limitante paso de la glucólisis. Este flujo glucolítico estará determinadopor las concentraciones intracelulares de GK, sus características cinéticas y las concentraciones de glucosa y MgATP. La consecuente producción de piruvato y su introducción en el metabolismo mitocondrial incrementará la producción de ATP y la relación ATP/adenosinbifostato (ADP) intracitoplasmática, lo que hará que los canales de K+dependientes del ATP se cierren; esto producirá en la membrana citoplasmática una despolarización que dará lugar a una apertura de los canales de Ca 2+ dependiente del voltaje, y así se permitirá la entrada de Ca 2+ hacia el interior celular, de manera que esta entrada de Ca2+extracelular, junto con la movilización de los almacenes intracelulares de Ca2+, dará lugar a que los gránulos contenedores de insulina se aproximen a la membrana citoplasmática y se lleve a cabo la secreción de insulina a la circulación

HI asociado a defectos en el gen GCK

Teniendo en cuenta la característica funcional única de la GK, como es su comportamiento cooperativo con respecto a la glucosa, a glucemias de 90 mg/dl la GK mantiene el flujo glucolítico de la célula β pancreática aproximadamente a un 25% de su capacidad total, suficiente para mantener una secreción basal de insulina adecuada.Una vez superado este umbral, como es el estado posprandial, la GK aumentará su actividad y hará que a valores de glucemia posprandial el flujo glucolítico aumente (a valores de glucemia de 180 mg/dl habrá aumentado hasta un 60% aproximadamente), lo que implica un aumento en la secreción de insulina como para disminuir las elevadas cifras de glucemia postprandial La estrecha relación fisiológica entre el metabolismo de la glucosa en la célula β pancreática, gobernado por la GK, y la secreción de insulina por dicha célula indica que una correcta funcionalidad de la GK es imprescindible para el mantenimiento del umbral fisiológico para la SIEG en 90mg/dl (5 mmol/l). Por lo tanto, es predecible que alteraciones, tanto en la expresión celular como en las características cinéticas de la GK, harán que dicho umbral fisiológico cambie afectando tanto a la secreción de insulina como al equilibrio de la red de señales neuroendocrinas entre los órganos productores de GK, lo que alterará el mantenimiento de la homeostasis de la glucosa.

Hiperinsulinismo CongénitoImportancia del conocimiento de las bases

moleculares El diagnóstico genético de HIC, es fundamental para el

tratamiento y el pronóstico; por ejemplo, cuando los pacientes presentan mutaciones en los genes ABCC8 y KCNJ11, se sabe que no responden al Diazoxide; y el hallazgo de una mutación paterna en el gen ABCC8 o KCNJ11, puede sugerir un caso de HIC focal, los cuales se curan ya sea por remisión o mediante cirugía parcial.

El Diagnóstico Genético Prenatal de HIC, es actualmente posible. Se basa en el análisis de tejidos fetales obtenidos mediante  punción de vellosidades coriales o amniocentesis. Se puede realizar cuando se sabe que los miembros de una familia son portadores de mutaciones en ABCC8 y KCNJ11, y permite el manejo médico inmediatamente después del nacimiento, en el caso de haber determinado que el bebé está afectado por la enfermedad.

El Diagnóstico Genético Preimplantacional (DGP) para Hiperinsulinismo Congénito, constituye una opción alternativa para prevenir el nacimiento de un niño afectado. Este procedimiento se puede aplicar siempre y cuando las mutaciones que producen el HIC sean conocidas . Se realiza en una fase temprana embrionaria para parejas con riesgo de transmitir el HIC. Se requiere la generación de embriones por fecundación in vitro (FIV), y el diagnóstico genético se realiza en el desarrollo embrionario temprano. Esto permite la transferencia de embriones libres de la enfermedad, evitando la necesidad de aborto, en el caso de que se ha identificado un feto afectado a través del Diagnóstico Genético Prenatal.

Hiperinsulinismo Congénito

Formas histológicas principales (clínicamente indistinguibles):

Difusoo Herencia autosómica recesiva o autosómica dominante

Focalo Herencia: mutación en el alelo paterno (genes ABCC8 y KCNJ11) conjuntamente con pérdida de

heterocigosidad (LOH)

Formas histológicas del HIC

Difusoo Constituye alrededor del 50-60% de los casos. o Presenta células beta con núcleos anormales e hipertrofiados a lo

largo de todo el páncreas.o Esta forma histológica puede heredarse de modo autosómico recesivo,

autosómico dominante o presentarse de forma esporádica. o Si el paciente no responde al tratamiento farmacológico y nutricional,

la opción terapéutica será la remoción casi total del páncreas.

Focalo Se presenta en el 40-50% de los casoso Afecta a un área específica del páncreaso Las lesiones focales suelen ser pequeñas (2-10 mm); las células beta

de estas lesiones presentan núcleos grandes, y están rodeadas de tejido pancreático normal.

o Genéticamente, se debe a un doble mecanismo: la pérdida somática de la región p15 del cromosoma 11 materno durante el desarrollo fetal, y por otro lado, la presencia de una mutación en el alelo paterno del gen ABCC8 ó KCNJ11.

o La resección completa de la lesión pancreática en los pacientes con HIC focal es curativa

Formas Histológicas del HIC

o La distinción entre las formas focal y difusa es esencial para la

estrategia terapéutica y el pronóstico.

o La identificación de la forma focal del HIC otorga la posibilidad de

cura por medio de pancreatectomía parcial.

o La tomografía por emisión de positrones (PET) con L-DOPA

marcada con 18-Fluor (18-F-fluoro-DOPA) es el método de mayor

precisión diagnóstica para la localización de lesiones pancreáticas

que causan HIC focal. Este método sólo se realiza en centros

altamente especializados (The Children´s Hospital of Philadelphia:

Dra. Diva De Leon DELEON@email.chop.edu; Charité -

Universitätsmedizin Berlin: Dr. Oliver Blankenstein:

oliver.blankenstein@charite.de ). Los otros métodos como la

estimulación arterial selectiva con calcio y la determinación de

insulina por cateterismo selectivo constituyen métodos invasivos,

complejos, y de limitado valor predictivo.

Manifestaciones clínicas Los niños con hiperinsulinismo pueden ser macrosómicos, y semejarse a hijos de

madres diabéticas. Sin embargo, no todos los niños tienen esta apariencia, y algunos de los problemas más difíciles de manejar se presentan en recién nacidos con peso normal o bien de bajo peso como así en prematuros. Las primeras manifestaciones clínicas del hiperinsulinismo incluyen:

• Temblor• Dificultad para la succión• Hambre excesivo• Irritabilidad con llanto persistente• Letargo

Los niños con HIC, también pueden presentar síntomas más severos, que pueden producirse con una glucemia extremadamente baja o bien con una glucemia baja durante un tiempo prolongado. Estos son:

• Convulsiones• Coma• Muerte neonatal

Es fundamental que ante cualquiera de estos síntomas, se determine la glucemia, y en caso de hallar un valor de glucemia inferior a 40 mg/dl se actúe rápidamente, administrándole al paciente dextrosa.

Diagnóstico de HIC

El diagnóstico consiste en:

Historia Clínica: incluye información acerca de cuándo comenzaron las manirfestaciones clínicas, determinaciones de glucemia baja, pruebas de ayuno, y si el paciente respondió a la primera línea de tratamiento farmacológico (Diazoxide).

Estudios bioquímicos: glucemia menor de 40 mg/dl con un índice insulina/glucosa igual o superior a 0.3; niveles bajos de cetonas y ácidos grasos al momento de la hipoglucemia , y la exclusión de otras causas metabólicas y hormonales.

• En episodio de hipoglucemia, el aumento de la glucemia (>30 mg/dl) dentro de los 30-40 minutos tras la administración IV o IM de glucagon, se traduce en una movilización de glucosa limitada por la insulina.

• Pruebas de la laboratorio adicionales sirven para identificar las formas:• HI asociado con el gen GLUD1: niveles de amonio aumentados• Hi asociado con el HADHSC: acil-carnitina (3-hidroxibutirilcarnitina) y

ácidos orgánicos urinarios (3-hidroxiglutarato): aumentados.

Diagnóstico de HIC Estudios de Imagen: La tomografía por emisión de positrones (PET) con L-

DOPA marcada con 18-Fluor (18-F-fluoro-DOPA) es el método mayor precisión diagnóstica para la localización de lesiones pancreáticas que causan HIC focal.

Estudio anatomatológico: permite diferenciar tejido pancreático normal de tejido con HIC. Durante y después de la cirugía, los patólogos pueden identificar si el páncreas tiene áreas de tejido pancreático normal y áreas de tejido con HIC, o si todo el páncreas está afectado (difuso).

Estudio genético molecular: se analiza el DNA de una muestra del niño y sus padres. El estudio permite determinar el tipo de HIC del paciente, e informar a los padres sobre las posibilidades que tienen de concebir otro hijo con esta patología. Las pruebas genéticas están disponibles a través de laboratorios comerciales, para 4 genes que están asociados con HIC  (ABCC8, KCNJ11, GCK, GLUD1) (Athena Diagnostics EEUU; www.athenadiagnostics.com).

Dado que la hipoglucemia hiperinsulinémica puede ocurrir asociada a otros síndromes severos como el Síndrome de Beckwith-Wiedeman, se debe descartar este tipo de entidades, previo a la confirmación del diagnóstico de Hiperinsulinismo Congénito.

Tratamiento médico del HIC

El manejo del paciente con HIC requiere de un enfoque multidisciplinario,

que incluye a endocrinólogos pediatras, radiólogos, cirujanos y patólogos

entrenados para diagnosticar, identificar, y tratar el HIC.

Tratamiento Nutricional

Tratamiento Farmacológico

Tratamiento Quirúrgico

Objetivos: Prevenir daño cerebral por hipoglucemia y permitir un normal

desarrollo psicomotor. Mantener la glucemia por arriba de 70 mg/dl por medio de terapia

farmacológica o quirúrgica para evitar la glucopenia en el cerebro, la cual se verá agravada por la falta de sustratos alternativos (cetonas y lactato).

Establecer tipo de alimentación, volumen y la frecuencia de la misma, de acuerdo a la severidad del caso y a la edad del niño.

Determinar la tolerancia de ayuno sin riesgo de hipoglucemia. Mantener la integridad familiar.

Tratamiento Nutricional Alimentación Oral: los bebés deben ser alimentados en horarios

específicos para evitar las hipoglucemias. La alimentación puede consistir

en leche materna o fórmula infantil que incluya carbohidratos de

absorción lenta como dextrinomaltosa. Los niños mayores pueden

alimentarse con cereales, pan y otros almidones. La alimentación sola,

rara vez resulta suficiente para evitar las hipoglucemias.

Alimentación por tubo (sonda nasogástrica o gastrostomía): se utiliza

en los casos más severos que requieren alimentación con mucha

frecuencia o en forma continua para mantener la glucemia.

Dificultades vinculadas con la alimentación:

Muchos niños con HIC presentar reflujo gastroesofágico y vómitos.

Los niños que tienen alimentación por tubo suelen presentar aversión por

la comida. Por ello, es esencial insistir con la estimulación de la

alimentación oral, para evitar la pérdida del hábito alimentario.

Tratamiento Farmacológico Diazoxide (Proglycem)

o Es un agonista de los canales de potasio ATP dependiente. Hiperpolariza las células β del páncreas e inhibe la secreción de insulina.

o Se administra por vía oral 1 a 3 veces por día.o La dosis varia de 5-20 mg/kg/díao Generalmente, los niños con HI/GDH (síndrome de hiperinsulinismo con

hiperamonemia), HI/SCHAD, y un pequeño grupo de niños con causas genéticas desconocidas, responden bien al Diazoxide.

o Los niños con HI/GK tienen una respuesta variable al Diazoxide.o Los niños con mutaciones genéticas en el canal de potasio (SUR1 y KIR6.2) NO

responden a este fármaco, ya que para que el Diazoxide ejerza su efecto, necesita los canales de potasio funcionales.

o Los efectos secundarios son: Retención de líquidos que puede ocasionar insuficiencia cardíaca Hipertricosis generalizada

o Con el objeto de reducir el efecto colateral de retención de líquidos, el Diazoxide se administra conjuntamente con Hidroclorotiazida (7-10 mg/kg/día repartida en dos dosis).

o La monitorización del tratamiento con este fármaco a largo plazo, incluye controles periódicos de la presión arterial, hemograma, evaluación del crecimiento y desarrollo incluyendo maduración ósea y psicológica

Tratamiento farmacológico Octreotide (Sandostatin)

o Inhibe la secreción de insulina, induciendo la hiperpolarización de las célula β del páncreas por inhibición directa de los canales de calcio voltaje dependiente, y de eventos más distales en la vía de secreción de insulina.

o Se utiliza en los pacientes no respondedores al Diazoxide como alternativa al tratamiento quirúrgico.

o Dado que puede provocar ENTEROCOLITIS NECROTIZANTE en recién nacidos (debido a que reduce el flujo sanguíneo esplácnico de manera dosis dependiente), se está tratando de evitar su uso.

o Se administra vía subcutánea entre 2 a 4 veces por díao La dosis varía entre 10-15 µg/kg/díao Generalmente, los niños con mutaciones en el canal de potasio (SUR1 y KIR6.2)

responden bien al fármaco.o Luego de varias dosis, los pacientes pueden desarrollar TAQUIFILAXIA. o Efectos secundarios:

Dolor abdominal Vómitos Diarrea Litiasis Retraso en el crecimiento (cuando es utilizado a largo plazo)

Se sugiere la supervisión de los efectos secundarios, mediante evaluación regular del crecimiento, y ecografía mensual de la vesícula biliar

Tratamiento farmacológico

GlucagónSe utiliza en el tratamiento agudo de la

hipoglucemia. Se utiliza mediante infusión continua

intravenosa (1mg/día) para ayudar a estabilizar la glucemia en niños que esperan para el tratamiento quirúrgico.

NifedipinaBloquea los canales de calcio, y la secreción

de insulina. La dosis sugerida es 0.25 a 2.5 mg/kg/día.Su eficacia no ha sido claramente

demostrada.

Tratamiento quirúrgicoLas indicaciones para el tratamiento quirúrgico incluyen:

Resistencia o intolerancia al tratamiento médico

Resección de lesiones focales luego de un diagnóstico adecuado.

Se considera resistencia al tratamiento cuando a pesar de alimentación

fraccionada y tratamiento farmacológico adecuado, se mantiene

dependencia a la administración de glucosa enteral o parenteral para

mantener glucemias sobre 60 mg/dl.

La intervención quirúrgica puede ser necesaria para el control de la

hipoglucemia, pero sólo es curativa en los pacientes con HIC focal si se

realiza una resección completa de la lesión pancreática.

Los lactantes con enfermedad difusa requerirían normalmente una

pancreatectomía casi total (95–98%) para controlar el HIC, y quizás

podrían requerir terapia adicional con Octreotide, y/o comida frecuentes

para mantener la euglucemia.

El riesgo de desarrollar la diabetes se ha atribuido a la pancreatectomía;

sin embargo, se ha observado que los pacientes que no han sido sometidos

a una cirugía, aún pueden desarrollar diabetes a lo largo de su vida.

Sinopsis de la patología

Enfoque terapéutico y toma de decisiones en los distintos tipos de Hiperinsulinismo Congénito

Conclusiones

El estudio genético molecular para identificar mutaciones en el

paciente con HIC, conjuntamente con el estudio de tomografía

por emisión de positrones (PET) con L-DOPA marcada con 18-Fluor

(18-F-fluoro-DOPA) que permite diferenciar la forma focal de la

difusa, son los métodos más adecuados para determinar el

tratamiento médico y pronóstico del paciente.