HIGADO GRASO AGUDO DEL EMBARAZO. TRES PRIMEROS …

HIGADO GRASO AGUDO DELEMBARAZO. TRES PRIMEROS CASOS EN

EL HOSPITAL MATERNO INFANTIL

INTRODUCCION

Aún cuando la Metamorfosis Grasadel Hígado asociada con falla hepá-tica, falla renal y toxemia, de cursofatal para la madre y el feto, fuédescrita por Stander y Cadden en unapaciente primigestante en 1934, (21)fué Sheehan en 1940, quién describióprimero la histologia hepática caracte-rlstica diferenciándola de otras enti-dades (17) y es a él a quien debemos,no solo la descripción microscópicamás completa, sino también la mejorcaracterización del cuadro clinico y loshallazgos de laboratorio.

Sheehan la denominó "Atrofia Ama-rilla Aguda Obstétrica", luego seconoció como "Metamorfosis GrasaAguda del Hígado", pero el término"Hígado Graso Agudo del Emba-razo" ideado por Moore en 1956, (15)es el favorito.

- Residente 11 de Ginecologia y ObstetriciaUniversidad Nacional de Colombia

-- Jefe del Departamento de Patologia delHospital Materno Infantil y Profesor dePatología Facultad de Medicina Universi-dad Nacional de Colombia

Dr. ARIEL 1. RUIZ PARRA-Dr. RICARDO ALVARADO PANTOJ A--

La entidad produce un sindrome dedisfución hepática aguda que resuelvecomo respuesta al parto y guardarelación con pre-eclampsia y C.I.D. Noes frecuente -se han reportado menosde 100 casos en inglés en 40 años-,pero es la causa más común de fallahepática fulminante a término. (16) Esprobable que en buen número depacientes no se halla diagnosticado olo fué erróneamente. En 1951 seencontró una frecuencia de 1 por69.000 embarazos, Riely encontró 10casos en 10 años (16) y Sukeman, (20)publicó 7 casos vistos en 10 años enVenezuela.

Este trabajo presenta los tres pri-meros casos de Hígado Graso Agudodel Embarazo estudiados en el Hos-pital Materno Infantil de Bogotá yrevisa los hallazgos clínícos, delaboratorio y de anatomia patológicacomparándolos con los de otras series.Se resumen también algunas de lashipótesis etiopatogénicas y las pautasde manejo de la entidad.

MATERIAL Y METODOS

Presentación de Casos

Primer Caso. F. O., H. C. No. 475758.Paciente de 34 años de edad, G5 P2

22 REVISTA FACULTAD DE MEDICINA

A2, con embarazo de 34 semanas poramenorrea, que ingresó al H. M. I. el13-111-83por vómito, astenia, adína-mina, dolor abdominal e ictericia. Laenfermedad comenzó 4 días antes delingreso con ictericia en escleras,vómito postprandial en "cuncho decafé", fiebre, escalofrio, adinamia,astenia, coluria, estreñimiento y aco-lia. En la revisión por sistemas refirióintolerancia al alimento graso durantetodo el embarazo, epigastralgia tipoardor y hematemesis en una ocasión.

Antecedentes: G5 P2 A2; Menarquia:14 años; Ciclos: 30 X 5; F.U.R.:14-VII-82; Planificación: durante 8años con anovulatorios, sin complica-ciones. Había ingerido Bonadoxina*(Meclicina), Buscapina* (Hioscina bu-tilbromuro) y 6-Copin* (Clorofenotia-zinilscopina) no formulados, por vó-mitos en el primer trimestre de ésteembarazo.

El examen mostró una pacienteconciente, orientada, hidratada, afe-bril e ictérica en piel y mucosas. T.A.:100/60; F.C.: 100X'; F.R.: 20X';cardío-pulmonar normal; hígado de 14cm de tamaño por percusión, conborde doloroso, no descendido,Murphy (-),bazo no percutible, dolor ala palpación epigástrica y equimosispequeñas en piel abdominal. A.U.:24 cm; fetocardia negativa; edemaGil/IV de miembros inferiores. T.V.:vagina eutérmica, cuello borrado 100%y dilatado 5 cm, en presentacióncefálica, membranas integras; hemo-rragia genital moderada. Una hora y45 minutos después éste examen, lapaciente se encuentra en dilatacióncompleta y la amniotomia dejaobservar liquido ictérico. Se produceparto en OlA de mortinato sexoMasculino, de 1100 g de peso y 38 cm

de talla e inmediatamente despuésocurre el alumbramiento observán-dose los cotiledones amarillos. Al díasiguiente (14-111-83)se encuentra enbuen estado general, afebril, conepigastralgia, F.C.: 100X', F.R.: 20X'útero a 8 cm sobre el pubis y loquiosnormales; el resto del examen abdo-minal no era anormal.

El 15-111-84 se observa excitaciónsicomotora y lenguaje incoherente; alexamen se encuentra ictérica, pulsodébil, ruidos cardiacos velados, T.A.:O/O y deshidratada. Presenta bradi-cardia, respiración jadeante y parocardiorrespiratorio irreversible. Losexámenes de laboratorio se muestranen la Tabla correspondiente.

La Autopsia (A-9-83)mostró externa-mente ictericia, petequias y equimosisabdominales, edema de MMII yequimosis en los sitios de venopun-ción; al abrir las cavidades se observóictericia de fascias y tegumentos,pleuritis con adherencias fibrosasentre las hojas pleurales y con eldiafragma. En el esófago materialnegruzco abundante; estómago conmaterial mucoso en "cuncho de café"y congestión mucosa sin úlceras. En elintestino petequias mucosas y conges-tión. El hígado pesó 810 g, erapequeño, algo blando y amarillo en lasuperficie y al corte; en la vesicula seencontró escasa bilis oscura; losriñones pesaron 85 y 80 gs. Y teniancicatrices de pielonefritis crónica. Elcerebro no se exploró y los demásórganos eran macroscópicamente nor-males.

El estudio microscópico del hígadomostró un masivo agrandamiento delos hepatocitos en las zonas centralesy mediales de los lobulillos. con

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citoplasma claro, finamente vacuolary núcleo central vesicular bien conser-vado; sólamente se conserva unadelgada zona de hepatocitos normalesalrededor de los espacios porta. Lareacción inflamatoria era mínimaconsistiendo de algún PMN en losespacios porta. Se observó pigmentoocre en células de Kupffer, en algunoshepatocitos y en algunos colangiolos.La infiltración grasa de pequeñasgotas en el hepatocito, se demostrócon Sudán y a la luz polarizada.

En el bazo se observó hipercelularidaden los sinusoides de la pulpa esplénicay depleción de linfocitos en losfoliculos linfoides. En los riñones eraprominente el pigmento ocre dentro delas células del túbulos colectores ydistales, babia isquemia glomerular yvacuolización de algunas células de lostúbúlos colectores de un riñón. Losdemás órganos no mostraban altera-ciones.

Segundo Caso. C.M., H.C. No.485196. Primigestante de 23 años deedad, en la 36° semana de gestación,remitida al H. M. 1. por un Centro deSalud al cual había consultado porcontracciones uterinas, ictericia, fie-bre, cefalea, apigastralgia, fosfenos,edema de MMU y ausencia demovimientos fetales; al examen leencontraron: T.A.: 150/110; F.C.:78X', ictérica y, al T.V. el cérvix notenia modificaciones de trabajo departo. El 21-XI-83 ingresa al H. M. I.donde refiere dolor dorsal, edemapalpebral y de miembros inferiores de8 días de evolución que luego segeneralizó; epigastralgia, cefalea ma-lestar general, episodios febriles nocuantificados e ictericia mucocutáneade 7 dias de evolución acompañada decoluria e intolerancia a los alimentos.

Antecedentes: G1 PO; Menarquia: 16años; Ciclos: 30 X 5-8; F.U.R.:17-111-83, control prenatal desde juliode 1983 (sin datos del mismo). Referiaalergia a la penicilina.

Al examen: T.A.: 150/120; F.C.:84X'; FR.: 24X', afebril, ictérica;cardiopulmonar normal; edema depared abdominal y miembros inferio-res; abdomen no doloroso, hígado nopalpable; A.U.: 22 cm. Al T.V.: cuellolargo, cerrado, hemorragia genitalescasa. Nueve horas después delingreso: T.A.: 150/130; F.C.: 9OX';F.R.: 2OX', conciente, lúcida, haydolor en el área hepática sin hepatome-galia e hiperrefIexia. La monitoriaexterna mostró: linea basal 140X',variabilidad 1 a 3, no aceleraciones nireactividad a los estimulos externos ypresencia de desaceleraciones tem-pranas pequeñas. Se inició Zuspan yse practicó cesárea por inminencia demuerte fetal, obteniéndose R.N. mas-culino, Apgar 8/10, peso 2400 g Y talla47 cm. Se observó liquido amniótico yestado de las membranas de colorverde-amarillentos; la vesícula biliarestaba tensa, sin cálculos y el hígadoera de consistencia y tamaño nor-males. No hubo complicaciones opera-torias. Al día siguiente: asintomática,T.A.: 170/110 y, aparte de hiperre-fIexia, el postoperatorio era normal.Posteriormente empeora el estadogeneral, presenta hipotensión (TA:100/60) y se observa oliguria severa.El 23-XI-83: T.A.: 100/60, F.C.:100X', con epigastralgia; está con-cíente pero se observa inquietud y elbalance de liquido s registra unadiuresis de 200 cm /24 hs. El24-XI-84: T.A.: 70/40, F.C.: 8OX',refiere dolor generalizado, se observaen mal estado, obnubilada, condistensión abdominal, disminución de


ruidos intestinales y apancion depetequias en la pared abdominal, sinevidencia de hemorragia por otrossitios. Se observan signos de shock yfallece aproximadamente a las 51horas del postoperatorio. Los exáme-nes de laboratorio se muestran en latabla.

La autopsia (A-90-83) se practicó doshoras y media después del falleci-miento, encontrándose externamente:ictericia generalizada, anasarca, pete-quias en piel abdominal y de MMSS yherida en buen estado. Al abrir lascavidades se hallaron 500 cm deliquido ictérico en tórax y 1.500 cmde liquido ascítico con tinte ictérico.Congestión en a tráquea; esófago conúlceras superficiales en el tercio distal;hígado de 1100 gs de peso, consisten-cia ligeramente aumentada, leve tinteictérico en la superficie y, al corte,aspecto de "nuéz moscada" . Losriñones pesaron 300 g Y llamaban laatención por el color amarillo opacouniforme en la superficie y al corte.Los demás órganos no mostrabancambios importantes.

Los hallazgos microscópicos fueronlos del Hígado Graso Agudo delEmbarazo y, en el riñón, se observó-como en el caso anterior- finopigmento de tipo biliar en las célulastubulares renales. También se encon-traron glomérulos exangues comosigno de toxemia gravídíca,

Tercer Caso. D.G. de C., H. C. No.489003. Primigestante de 22 años, conembarazo de 38 semanas, remitida alH. M. l., el 15-111-84 con historia deevolución de quince días de vómitoincohercible e hipertensión arterial,estreíiimiento de diez días de evolu-ción y, desde cuatro días antes del

ingreso, ictericia y coluria acompa-ñadas de cefalea pulsátil, fosfenos yedema palpebral y de MMII. Comotratamiento había recibido: dietahiposódica, kestomatin* (Dimetil -polisiloxano), Milanta* (Hidróxido dealuminio, hidróxido de magnesio ymetil-polisilano), 6 ampollas de Prim-peran* y una de Plasil* (Metoclopra-mida). En la revisión por sistemasrefirió epigastralgia de 7 meses deevolución, intolerancia a las grasas ydolor abdominal tipo cólico.

Antecedentes patológicos y familia-res: negativos. Gineco-obstétricos:Menarquia: 13 años; Ciclos: 28 X 3;G1 PO; G1 PO; F.U.R.: 29-VI-83.

Al examen de ingreso: buen estadogeneral, T.A.: 110/80; F.C.: 8OX',tinte ictérico en escleras; edema depared abdominal; sin hepato niesplenomegalia; puntos renales dolo-rosos. A.U.: 32 cm, fetocardia: 120X',T.V.: cuello corto, permeable a undedo, membranas integras, vértice,estación -2. Edema G IIIIV de MMII.El 16-111-84 se encuentra alerta,orientada, T.A.: 130/90, F.C.: 80X',F.R.: 20X', TO: 36.4°C; ictérica, condisuria y coluria. Se iniciaron alfa-me-til-dopa y apresolina. La monitoriamaternofetal externa mostró: lineabasal: 130X', variabilidad: 5 a 15 yaceleraciones postcontracciones uteri-nas (espontáneas). La ecografía mos-tró feto único con DBP de 9.8 cm yactividad cardiaca positiva. El17-111-84 refiere vómito (color "choco-late" según las notas de enfermeria),náuseas, visión borrosa, continúa concontracciones uterinas y ocurre rup-tura precoz de membranas; T.A.:110/70, F.C.: 134X', TO: 36.4°C,Fetocardia: 128X'; el resto delexamen es similar al del ingreso. Se


InICIa infusión con ocitócicos; ladilatación progresa normalmente y, alas 18:40 hs ocurre el parto en OlA deun R.N. sexo masculino, peso 2900 g,talla 48, Apgar 5/10, que se recuperaposteriormente.

El 18-111-84se anota hiperbilirrubi-nemia directa y dolor a la palpación enla zona hepática. Al día siguiente, IaT.A.: 100/60, no hay cambios en laictericia y se observa diuresis escasa yedema bipalpebral; enfermerla anota alas 19:00 hs escasa respuesta a laspreguntas y somnolencia. El 20-111-84a las 8:00 hs está en mal estadogeneral, somnolienta, letárgica, obe-decelentamente órdenes sencillas; nohay cambios en la ictericia ni en losedemas. Se inicia Sulfaguanidina yenemas. 7 horas después presentavómito tipo "cuncho de café", estáfebril (38°C), taquicárdica y sinmejoria del estado de conciencia. A las16:00 hs es valorada por medicinainterna encontrándose: T.A.: 130/80,F.C.: 100X', mal estado general, comosuperficial, no responde órdenes ver-bales, localiza el dolor; no hayvisceromegalias abdominales y, alevacuar la vejiga, se obtiene 320 cmde orina colúrica. Los otros datos delexamen no son diferentes a losreferidos en evoluciones anteriores. Sesugiere manejo con sonda vesical apermanencia, P.V.C., prueba de maní-tol para descartar insufiencia prerre-nal, ampicilina lavado gástrico, ene-mas evacuadores, vitamina K, cimeti-dina y transfusión y se solicitanexámenes de laboratorio. Se practicavenodisección y se inicia la prueba demanitol durante la cual fallece lapaciente (a las 17:30 hs), aproximada-mente 71 hs después del parto. Losexámenes de laboratorio se consignanen el cuadro.

En la autopsia (A-20-84) se encontrómascroscópicamente: ictericia genera-lizada y severa en piel y escleras;distensión abdominal y equimosis enla mano derecha. En la cavidadabdominal se hallaron 800 cm deliquido de color amarillo y las asasintestinales dilatadas. Al abrir eltórax se observaron adherencias entrelas pleuras visceral y parietal, en lapared posterior torácica, en amboslados; los pulmones pesaron 160 g,subcrepitantes y, al corte, la tráquea yel parénquima presentaban conges-tión; en el tejido subpleural habiahemorragias puntiformes y conges-tión. En el estómago se encontraronmúltiples úlceras agudas (de estrés),la mayor de las cuales medía 1.2 cm dediámetro. El higado pesó 780 g, sucápsula era lisa y brillante y estabadisminuido de peso y tamaño; al cortepresentaba color pardo homogéneo yconsistencia firme. Los riñones pe-saron 200 g. Macroscópicamente, losdemás órganos eran normales.

La microscopia mostró congestiónpleural y escasas hemorragias peque-ñas en el parénquima pulmonar.Congestión en el esófago y, en elestómago, múltiples ulceraciones de lamucosa. En el higado aumento eltamaño de los hepatocitos en las zonascentrales y medias de los lobulilloshepáticos, el citoplasma claro y confinas vacuolas y el núcleo central, sinalteraciones. Se observa una zonaperiférica donde los hepatocitos estánbien conservados y pigmento ocre enmacrófagos de Kupffer y en colangío-los. Los demás órganos eran micros-cópicamente normales. (FotografiasNo.1y2).


Fotograf1a lB. Caso (Con menor aumento, H-E, El corte muestra un área centralmás clara, que corresponde a los hepatocitos centrales y mediozonales del 10-bulillo en los cuales se depositaron los lípidos. Las áreas periféricas, másobscuras, corresponden a las zonas periportales dellobulillo, bien conserva-das por lo que aparecen más eosinofllicas. Hay minimo infiltrado linfocita-rio. (Cortesía del Dr. Manuel Bustamante, Profesor de Patología, Facultadde Medicina U. N. de Colombia - Hospital Materno Infantil'.


Fotógrafia 2A. (Tercer Caso, con mayor aumento, H-El. El corte muestra los hepatocitosaumentados de tamaño, con citoplasma claro, de aspecto espumoso por lapresencia de múltiples vacuolas grasas muy finas y con núcleo central, ·vesi-cular y bien conservado. Los bordes celulares son nitidos y no hay necrosis.Esta alteración ocurre en los hepatocitos centrales y mediozonales del lobuli-llo hepático. (Cortesía del Dr. Manuel Bustamante, Profesor de Patolog1a,. Facultad de Medicina, U. N. de Colombia - Hospital Materno Infantil].

Fotografia 2B. (Tercer Caso, con mayor aumento, corte muestra los hepatocitosaumentados de tamaño, con citoplasma claro y de aspecto espumoso por lapresencia de múltiples vacuolas grasas muy finas; el núcleo es central vesi-cular y bien conservado. Los bordes celulares son nitidos y no hay necrosis.Esta alteración ocurre en los hepatocitos centrales y mediozonales de lobulí-llo hepático. Hay escaso pigmento ocre. (Cortesía del Dr. Manuel Busta-mante, Profesor de Patolog1a, Facultad de Medicina, U. N. de Colombia -Hospital Materno Infantil],


Las tablas siguientes consignan sucesivamente los síntomas, hallazgos clinicos, exámenes de laboratorio y resultados de anatomía patológica de lastres pacientes presentadas.

TABLA No. 1. CARACTERISTICAS GENENERALES DE LAS PACIENTES

Caso l° 2° 3°

Edad (años) 34 23 22

Paridad GóP2 Gl Gl

Edad Gesta-cional (sem) 34 36 38

TABLA No. 2. SINTOMATOLOGIA

Caso l° 2° 3°

Epigastralgia + + +

Intolerancia a los alimentos + + +

Dolor abdominal + +

Vómito + +

Estrefiimiento + +

Cefalea + +

Fosfenos + +

Malestar general +

Dolor dorsal +

Hematemesis +

Astenia y adinamia +


TABLA No. 3. SIGNOS

Caso 10 20 30Ictericia + + +Coluria + + +Hígado normal + + +Fiebre, escalofrío + +Edema palpebral + +Edema de MMU + +Albuminuria + +Hipertensión +Hiper- reflexia +Equimosis +Acolla +

TABLA No. 4. EVOLUCION

Caso 10 20 30Ictericia + + ++Vómito (en cuncho de café) + +Hipoglicemia + SD SDDepresión de la conciencia + + +Disminución de la función renal + + +Shock + +Muerte materna + + +Muerte fetal +

TABLA No. 5. RESULTADO FETAL

Caso 10 20 30Sexo M M M

Apgar O 8 5

Peso (kg) 1.1 2.4 2.9Tipo de parto E C I

Abreviaturas: SD: Sin dato. E: Espontáneo. C: Cesárea. 1: Inducido.

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TABLA No. 6. LABORATORIO

Caso 1° 2° 3°

Leucocitos 10.200 13.600 33.700

Neutrófilos 75% 71% 77%

V.S.G.mm/h 29

Proteínas T. g% 4.1 4.3 5.5

Albúminag% 1.9 2.7 3.2

Glicemia mg% 90-30 60 100

Bilirrubinas T .mg% 10 6.7 5.8-11.5

Bilirrubina Directa 10 6.1 4.3-10.5

Fosfatasa Alcalina 246U/ml 79U/L

TSGO·U/L 37 43

TSGPU/L 47 80

Tiempo de Pro-trombina 20" 19" 34"

+++++++++++++++++++++++++++++++++I

Actividad de Pro-trombina 42.5% 37.3% 15.9%

Tiempo de cefalina 1'5" l'41".

Plaquetas 126.000 156.000

BUNmg% 51-64 21 18.5

Creatinina mg% 5.1-6.0 2.2 2.5


TABLA No. 7. HALLAZGOS PA TOLOGICOS MACROSCOPICOS

CASO 1° 2° 3°A. EXAMEN EXTERNO

Ictericia + + +Petequias + +

Equimosis +

Edema de MMU + +Anasarca +

B. CAVIDADES

Líquido ascítico (ce) 1500 800Líquido en tórax 500Adherencias pleurales + +

Pleuritis +

C.ORGANOS

Congestión (tráquea-esó-fago-estómago-int) + + +

Peso del hígado (g) 810 1100 780Pigmentación amarillasdelhigado + +

Pigmentación amarilla delriñón +

Ulceras Tercio distal de De estrés enesófago estómago

Petequias en intestino +Hemorragias subpleu-rales +


TABLA No. 8. HALLAZGOS PATOLOGICOSMICROSCOPICOS

CASO 1.0 2° 3°

Aumento de los hepatocitos + + +

Vacuolización grasa central+ + +y mediozonal

Preservación periportal + + +

Reacción inflamatorio en elMínima No. No.lobulillo hepático

Pigmento en Células deKupffer + +

Pigmento en colangiolos + +

Pigmento en hepatocitos +

Pigmento biliar en túbulosrenales + +

Isquemia glomerular + +

Histología pancreática Normal Normal Normal._-

HIGADO GRASO AGUDO DELEMBARAZO

Cuadro Clínico

Corresponde clásicamente al descritopor Sheehan: (18) la enfermedadcomienza alrededor de la 33° a 37°semanas de gestación pero, ocasional-mente, se presenta tan temprano comoen la 30° semana. Ocurre comúnmenteen el primero o segundo embarazo, enmadres cuyas edades varían amplia-

mente entre los 16 y los 42 años, conun promedio de 28 años en los casospublicados. (20) La fase preictérica secaracteriza por vómito severo ypersistente, aumento de la frecuenciadel pulso y debilidad. El vómito puedeestar precedido por uno o dos días desed intensa. Después de una a tressemanas, se desarrolla ictericia leve,frecuentemente asociada con dolorepigástrico, retroesternal o dorsal, quepuede ser tipo quemadura subesternalsevero o puede ser más pronunciado

HIGA DO GRASO AGUDO DEL EMBARAZO 33

en el cuadrante superior derecho. Enlos dos o tres días siguientes pasa lapaciente al coma, está inquieta yagresiva y se intensifica la ictericia.La icterica es clínicamente obstruc-tiva, acompañándose de coluria in-tensa,heces hipo- o acólicas yprurito. (20)

El vómito puede ser de tipo "cunchode café". Ocurre luego el parto prema-turo; generalmente un mortinato,después del cual se profundiza elcoma, se presenta hematemesis, dete-rioro de la madre y muerte porhipoglicemia, shock, acidodis metabó-lica y falla hepática y/o renal entre 12y 60 horas postparto. (18). La muertematerna puede ocurrir tan temprana-mente como en el primer día de laenfermedad o tan tardíamente como48 días postparto (20). La incidenciade fetos gemelares es 10% y en losembarazos afectados predominan losfetos masculinos. (9)

Además de las manifestaciones hepá-ticas, ocurre compromiso del páncreas(pancreatitis aguda y pancreatitishemorrágica), riñón, Sistema Ner-vioso Central y tracto gastrointes-tinal, con hemorragia del tracto gas-trointestinal alto en el 60% de laspacientes, aproximadamente. Se re-portó un caso con síndrome deMallory-Weiss (7) y la presencia deenteropatía perdedora de proteínas enotra paciente con la enfermedad. (10).Estos datos sugieren que la enferme-dad es multisistémica y que lascomplicaciones extrahepáticas influ-yen considerablemente sobre el pro-nóstico.

Usualmente se presenta edema, hiper-tensión mínima y proteinuria y hayincidencia alta de problemas hemorrá-

gicos debidos a trombocitopenia,defectos en la síntesis de protrombinay coagulapatía de consumo. Es comúnla hemorragia uterina postparto exce-siva o del tracto gastrointestinalrelacionada con diversos grados deseveridad de la coagulapatía.

Al examen físico se encuentra edema,hipertensión leve, ictericia -es comúnpero puede no detectarse- y se puedehallar hipersensibilidad epigástrica oen el cuadrante superior derecho. Elhígado generalmente no es palpable.Puede haber asterixis y hemorragia enlos sitios de punción asi como,hemangiomas aracniformes; éstos soncomunes en el embarazo y, en pocacantidad, no implican daño hepático.Se ha descrito ascitis cuya etiología esmultifactorial (hipoproteinemia, hiper-tensión portal, etc.). El espectroclínico varía desde algunas pacientescon solo leve ictericia y sin coma,pasando por otras con coagulopatiapredominantemente y enfermedad he-pática leve, hasta otras con las formasseveras de la enfermedad. (16)

El modo más común de muerte ha sidoel coma, comúnmente atribuído a fallahepática, falla renal o shock. Pero haocurrido la muerte sin el curso de fallahepática severa y, en muchos casos, esextremadamente rápido el coma-antes del comienzo de hipotensión ofalla renal- por lo que se sugiere queen estos casos el coma resulta dehipoglicemia severa como complica-ción del Hígado Graso Agudo. (2)

Laboratorio

Los hallazgos de laboratorio incluyen:(18) elevación del nivel de úrea en la


Patologíasangre alrededor de 70 a 100 mg% enel momento de aparición de laictericia, probablemente por vómito ydeshidratación; elevación despropor-cionada del ácido úrico I plasmáticohasta alrededor de 15 mg%, bílírru-bina alrededor de 4 mg%, fosfatasaalcalina elevada aproximadamente a17 U Bodansky, y transaminasasdentro de lo normal o moderadamenteaumentadas -usualmente por debajode 500 U -. Posteriormente, labilirrubina asciende a 7 u 8 mg% y elácido úrico puede alcanzar 20 mg%.Ocurre azotemia y acidosis, soncomunes hipoproteinemia, hipoglice-mia, hipokalemia y poder disminuidode combinación del CO

Se ha demostrado C.I.D. en algunospacientes; Cano y col. (6) fueron losprimeros en documentar la asociacióndel Hígado Graso Agudo del Emba-razo y C.I.D., en una paciente de 31años con hipofibrinogenemia, trombo-citopenia, prolongación marcada deltiempo de protrombina, del tiempoparcial de tromboplastina y del tiempode trombina, depleción persistente delos factores V, VII YVIII Yresultadospositivos de la prueba de protemina.En otras pacientes los estudios fueronconsistentes pero no diagnósticos deC.I.D.

Usualmente hay leucocitosis (mayorde 15.000/mm ) con neutrofilia ydisminución del recuento de plaque-tas. El parcial de orina no muestravariaciones grandes respecto a lonormal; puede haber disminución dela densidad urinaria, proteinuria,cilindruria y cetonuria. Los hallazgosmás importantes son los descritos enla química sanguínea.

Hallazgos Macroscópicos.

En la autopsia frecuentemente hayulceración de la mucosa en la partedistal del esófago e incluso se handescrito múltiples úlceras de estrés;(6) el hígado es pequeño pero mayorque en la atrofia amarilla agudaverdadera y al corte tiene coloramarillo oro con puntos pardo-rojizosque indican el sitio de los tractosporta. La vesícula contiene unamoderada cantidad de bilis y losconductos biliares son patentes. (18)Se observa pancreatitis hemorrágicaen un cuarto de los casos. Lahemorragia gastrointestinal provienede hemorragias petequiales difusas deltracto gastrointestinal, úlceras gástri-cas inflamadas o esofagitis erosiva.

Histopatologia

Desde el punto de vista histopatoló-gico, se encuentran los hepatocitos dela parte central y mediozonal dellobulillo, aumentados de volumen y deaspecto espumoso como resultado delacúmulo de gotas muy finas de grasaen el citoplasma; los núcleos estánlocalizados en el centro de la célula,son saludables -conservados-,grandes y leptocromáticos. Las célu-las hepáticas periportales permanecennormales, bien conservadas y nocontienen grasa ni bilis. Esparcidasalrededor de la parte central de unlóbulo, hay pequeñas áreas quecontienen unos pocos linfocitos omonocitos y células son pigmentoamarillo; en éstos sitios el tejidoparece vacío. Los monocitos y célulaspigmentadas pueden acumularse bajoel endotelio de la vena central. Lostractos porta usualmente son norma-


les; unos pocos pueden tener infiltra-ción linfocitaria y polimorfonuclearligera. (18)

Así pues, los hepatocitos hinchados,finamente vacuolados por la presenciade grasa en las zonas central y mediadellobulillo, la ausencia de necrosis yla preservación del tejido alrededor delas triadas porta son los rasgosdistintivos de ésta enfermedad. Confrecuencia hay pigmento biliar intrace-lular y trombos biliares intracanalicu-lares. En el citoplasma de las célulasde los túbúlos proximales renalespuede haber vacuolas grasas finas y,ocasionalmente, muestran aumento devolumen y muerte celular. En dos denuestros casos observamos fino pig-mento biliar en las células tubularesrenales y en uno de ellos (el segundo)exanguinidad del ovillo glomerularcomo signo de toxemia.

Microscopía Electrónica.

La microscopía electrónica muestrapequeñas gotas osmófilas a lo largo dela célula hepática pero, más llamativoaún, un cambio quístíco marcado yvesiculación del retículo endoplasmá-tico liso, dando a algunas de lascélulas las hepáticas una apariencia depanal. (8) Una biopsia hepáticatomada a una paciente en el 120 díadel comienzo de los síntomas, mostrónumerosas mitocondrias pleomórficas(anormalmente grandes anguladas ycon proyecciones semejantes a pseudó-podos) que contenían inclusiones cris-talinas laminares; en el citoplasma seencontraron pequeñas gotas libres degrasa y dentro de los fagosomas. Elretículo endoplasmático rugoso eranormal pero el liso tenía dilataciónmínima. La biopsia de la mismapaciente tomada 52 semanas después

mostró aún grasa libre e intra-fagosó-mica, las mitocondrias eran menospleomórficas pero contenían todavíaabundantes inclusiones cristalinas. Enotra paciente la primera biopsia setomó el día 210 de la enfermedad y,aunque los hallazgos fueron similaresinicialmente, la mejoría ocurrió másrápido: a las 44 semanas. (22)

Histoquímica.

Eisele y colaboradores, (10) demostra-ron un marcado aumento de los ácidosgrasos libres en el Hígado GrasoAgudo del Embarazo, en contrastecon el Hígado Graso Nutricional,Obesidad, Esteatosis Nutricional,Diabetes y Alcoholismo en los cuálesaumentan los triglicéridos. Igual-mente, observaron valores bajos decolesterol libre y de fosfol1pidos. (10)

ETIOPATOGENIA

La etiología de la enfermedad sedesconoce; aquí se presentan algunasde las hipótesis que tratan de explicarla etiopatogenia o la fisiopatología dela misma siguiendo un órden cronoló-gico de aparición:

Antibióticos

Ya en 1961, Sheehan, (18) adelantabaque la enfermedad no se pod1a atribuira "drogas modernas" pues se conocíadesde 25 años atrás. El cuadro essemejante al producido por la inges-tión de Tetraciclinas, (14) pero no sepuede documentar su ingestión en lamayoría de las pacientes. Durante elembarazo la mujer es particularmentesensible a éste tipo de antibióticos locual, aparte de las implicacionesfetales, los contraindican.


Defecto en la Adenosilmetionina

La acumulación de lipidos en elhepatocito se explica corrientementeen términos de un defecto en laAdenosilmetionina e inhibición delpaso donador de Metilos en la sintesisproteica; como ellipido sale del hígadoen forma de Lipoproteina, la sintesisproteica defectuosa produciría dismi-nución de la lipoproteina privando alhepatocito del medio de transportelipídíco, con su consiguiente almace-namiento. (8) En animales experimen-tales se encuentra un cuadro histoló-gico similar administrando Etionina(Antagonista de la Metionina) yen ladeficiencia de Colina.

Infección

Otros mecanismos mencionados in-cluyen la posibilidad de un virus nodetectado o de una toxina; la fallametabólica se precipitaría por el estrésagudo actuando sobre un hígadosusceptible copado por las demandasdel embarazo. Esta hipótesis no hasido demostrada.

Desnutrición

Se evoca un estado de desnutriciónparcial o selectivo bien sea generado oagravado por el embarazo. En elmomento, la desnutrición puede ser unfactor de riesgo.

Substancia Vasoactiva

La liberación de una substanciavasoactiva presora fué sugerida paratratar de explicar los hallazgos enuna paciente con Hígado Graso,deplesión del volumen intravascular,vasoconstricción periférica intensa,hipoperfusión renal, pancreatitis

aguda y lesiones isquémicas múltiplesen el intestino delgado y el grueso.(12) Esta sustancia tampoco se haiden tificado.

Coagulación Intravascular Disemi-nada

La C.I.D. también se menciona comomecanismo fisiopatológico; Hatfield(7) la consideró secundaria al vasoes-pasmo pero Cano (6) cree que la C. 1.D. pudo contribuir a la falla renal desu paciente dado que se ha relacionadoel aumento de productos de degrada-ción de la fibrina de la CoagulaciónIntravascular Diseminada con lalesión renal.

Inhibición de la Glicólisis y laGluconeogénesis.

Los ácidos grasos intervienen en laregulación del metabolismo de laglucosa: La disminución de la oxida-ción de Acidos Grasos causa inhibi-ción del metabolismo catabólico de laglucosa; los ácidos grasos aumenta-dos causan inhibición de las enzimasde la glicólisis y gluconeogénesis. Enel Hígado Graso Agudo del Embara-zo, el aumento de ácidos grasos librespodría ser responsable potencial de lahipoglicemia y la encefalopatia que seobservan en la clinica y de la lesióncelular hepática observada en lahistología y explicaría la marcadadifunción hepática en presencia delesiones .morfológicas relativamentebenignas. (10)

Reducción de la Relación AminoácidosRamificados IAminoácidos Aromá-ticos.

Se ha sugerido que una reducción de larelación Aminoácidos Ramificados/-


Aminoácidos Aromáticos puede tenerimportancia etiológica en el comahepático, facilitando el desarrollo deniveles altos de aminoácidos aromáti-cos cerebrales: se piensa que nivelesaltos de Fenilalanina en el cerebroinhiben la Tirosinade-carboxilasa, in-terfiriendo así el paso de tirosina acatecolaminas. El exceso de tirosinaresultante pasa a octopamina -pre-sunto falso neurotransmisor- que,junto con niveles bajos de catecolami-nas produce encefalopatía hepática.Sinembargo , se requieren más estu-dios acerca de ésta hipótesis antes deaceptarla como causa inequívoca de laencefalopatía hepática ya que hansurgido, entre otros, dos problemas:(20) No se produjo encefalopatíahepática infundiendo la Octopaminadirectamente en el cerebro de ratashasta elevar los niveles 20.000 veces yno se ha demostrado que Triptofano yFenilalanina produzcan directamenteel estado de coma.

Defecto del Metabolismo de la Ribo-flavina

Los síntomas del Hígado GrasoAgudo del Embarazo también seencontraron en una paciente condefecto del metabolismo de riboflavinay mejoraron al administrar éstasubstancia; al progresar el embarazopodría ocurrir deficiencia de ribofla-vina con la que se relacionaríanalgunos casos de la enfermedad. (11)

Viraje hacia el Síndrome de Reye

Bynum, (5) teniendo en cuenta laapariencia histológica similar delHígado Graso Agudo del Embarazo yel Síndrome de Reye y la evidencia queéste síndrome ocurre después de unreto metabólico (por ejemplo unaenfermedad viral severa) en indivi-

duos con deficiencia de la enzimaOmitina-trans-carbamilasa, la cualhabía estado clínicamente silenciosaantes del reto, especuló que el estrésmetabólico del embarazo -o delembarazo mas una enfermedad viralintercurrente- podría "virar" unamujer con deficiencia enzimática noreconocida previamente, hacia unSíndrome de Reye que se manifiestacomo falla hepática aguda en elembarazo con hígado graso. De sercierto, agregó, estas pacientes respon-derían favorablemente a la infusiónparenteral de Omitina o Citrulina quedan beneficio moderado en algunosniños con Síndrome de Reye. (5)

Anormalidad de las Enzimas del Ciclode la Urea.

Las pacientes con Hígado GrasoAgudo del Embarazo y con Síndromede Reye tienen anormalidades en laactividad de las enzimas Omitina-trans-carbamilasa y Carbamilfosfato-sintetasa del ciclo de la úrea,consistentes en niveles inferiores a losnormales. Estas alteraciones sontransitorias pero más duraderas en elHígado Graso Agudo del Embarazodonde se normalizaron a las 44 y 52semanas en las dos pacientes estudia-das por Weber y colaboradores (22) Lacapacidad reducida para metabolizarel amonio por vía de la síntesis de laúrea, acoplada a un estado hipercata-bólico, es un elemento probablecausante de hiperamonemia y encefa-lopatía en el Síndrome de Reye. (19)También se encontró hipoaminoaci-demia más marcada para Serina,Valina y Leucina en pacientes conHígado Graso Agudo del Embarazoen contraste con la hiperaminoaci-demia que caracteriza al Síndrome deReye. (22)


DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

El diagnóstico diferencial se debeestablecer clínicamente con las enfer-medades hepáticas que complican elembarazo pero se pueden presentar enno embarazadas y las enfermedadesque se asocian (quizá etiológicamente)con embarazo: (16,20)

Enfermedades que Complican el Em-barazo y Causan Ictericia.

a. Hepatitis viral (causa más comúnde ictericia en la mujer embaraza-da).

b. Hepatistis viral fulminante.c. Hepatitis tóxica (Acetaminofén).d. Coledocolitiasis, colangitis, obs-

trucción biliar extrahepática.e. Anemias hemoliticas.f. Sepsis.g. Sindrome de Reye.h. Enfermedad hepática pre-existente.

Enfermedades Hepáticas AsociadasDirectamente con Embarazo.

a. Pre-eclampsia.b. Ruptura aguda del hígado.c. Colestasis recurrente beningna del

embarazo.d. Hiperemesis gravídíca.e. Budd-Chiarí (es más común en

embarazadas).

La distinción entre toxemia e HígadoGraso Agudo del Embarazo no es netay la hemorragia cerebral, edemacerebral, C.I.D., Y falla hepatorrenalse pueden observar en ambas; laictericia y la hiperuricemia sonfrecuentes en ambas enfermedadespero el reconocimiento de las dosentidades tiene implicaciones pronós-ticas muy diferentes. (9) Además, laspacientes con Hígado Graso Agudo

pueden presentar proteinuria, hiper-tensión y edema periférico semeján-dose a la toxemia.

Por otro lado, se han descritopacientes con hipertensión inducidapor el embarazo, complicada porenfermedad hepática aguda y C.I.D.,diferente del Hígado Graso Agudo delEmbarazo y cuya histopatologíamuestra una hepatitis no especifica.(13)

Desde el punto de vista histopatoló-gico, el diagnóstico diferencial se debeestablecer con el sindrome de Reye yla administración de tetraciclinas (14)y valproato de sodio que pueden darun cuadro clínico e histológico similaren mujeres embarazadas y no embara-zadas.

Manejo

No hay tratamiento especifico; se hanempleado corticosteroides, agenteslipotrópicos (como el Cloruro deColina), complejo B parenteral yfactor citrovorum, sin que puedaconcluirse de manera definitiva sobresu valor. (8) La terapia se basa en unameta crucial: Terminación inmediatadel embarazo lo cual mejora elpronóstico materno y fetal. (16)

Se deben instituir las medidas desoporte para la falla hepática conespecial énfasis en la corrección de lahipoglicemia la cual debe anticiparse ytratarse enérgicamente. (2) El manejodel coma hepático incluye: enemas desulfato de magnesio, uso de antibió-ticos de escasa o nula absorciónintestinal (Neomicina o Kanamicina),dieta hipoprotéica e hiperglúcida,tipos especiales de alimentación pa-renteral para falla hepática y, final-


mente, los bloqueantes de falsosneurotransmisores como Bromocrip-tina y L-Dopa, soluciones de aminoáci-dos o sales de omitina.

Se debe- monitorizar continuamente:signos vitales, P. V. C. o presión encuña de la arteria pulmonar, diuresis,liquido s administrados y eliminados,estado hidroelectrolitico, ácido básicoy de química sanguínea continuamen-te. Estableciendo las medidas desoporte indispensable.

Otras medidas terapéuticas incluyenel manejo de la Coagulopatfa y se hanmencionado la hemodjáJisis y exangui-notransfuaión (12) e incluso la admi-nistración de riboflavina cuando estéindicada. (11)

PRONOSTICO

Se ha reportado supervivencia mater-na entre el 15 y el 23.6% de pacientes;(20) la recuperación histológica selogró alrededor del tercer mes y ocurrede la periferia al centro del lobulillohepático. A pesar de las complicacio-nes tardfas, las pacientes que serecuperan de la enfermedad regresan ala normalidad completa. (8) No se haregistrado recurrencia del hígadograso agudo del embarazo en emba-razos posteriores y hay datos queindican que los embarazos futuros enmadres sobrevivientes no conllevan elriesgo de enfermedad recurrente. (3)La mortalidad fetal y neonatal estáalrededor del 85%; la supervivenciafetal puede mejorar con la terminacióninmediata del embarazo pues laenfermedad ocurre cuando el feto esviable. (2)

El pronóstico depende de la prontituddel diagnóstico reconociendo el amplio

espectro clinico de la enfermedad y delestablecimiento temprano de las me-didas terapéuticas.

Debe recordarse que el diagnóstico esbásicamente elíníco pues los desórde-nes de la coagulación contraindican labiopsia hepática; en éste sentido,algunos autores han considerado quela tomograffa computarizada tieneuna fineza comparable a las técnicashistológicas y bioquimicas y puedepermitir el diagnóstico y monitoriza-ción de la depuración del hígado de lagrasa depositada. (4) En obstetriciaésta técnica solo podría aplicarse apacientes desembarazadas o con óbitocuando no existe el riesgo de lairradiación fetal.

COMENT ARIOS

La historia clinica de la primera y de latercera paciente es característica de laenfermedad y aquella tiene además unantecedente de hiperemesis en elprimer trimestre del embarazo, enti-dad asociada -quizá etiológicamentecon la gestación y que también puedeproducir ictericia. (16) Estudiando lossíntomas (tabla No. 2) y signos (tablaNo. 3) puede observarse la similitudcon la Pre-eclampsia especialmente enel segundo y el tercer casos y con lahepatitis en el primero. La histopato-logia confirmó la toxemia en elsegundo caso. Fueron constantes: laepigastralgia, intolerancia a los ali-mentos (en particular a las grasas),coluria y, en el examen fisico, laictericia con palpación hepáticanormal.

En la evolución postparto (tabla No.4) se observó ictericia, falla renal,alteración de la conciencia hasta elcoma y muerte. Solo el tercer caso


presentó elevación de la temperaturapreviamente al coma como se hadescrito; (18) en los demás casos lacurva térmica permaneció en valoressubnormales alcanzando hasta 35° C.La muerte de las pacientes ocurrióentre las 36 y 71 horas postpartoencontrándose entre los límites defrecuencia reportados por Sheehan.(18)

Los hallazgos de laboratorio (tablaNo. 7) concuerdan con los reportadosen la literatura, la leucocitosis condesviación a la izquierda es másimportante la tercera paciente. Hayhiproteinemia, hipoalbuminemia enlas dos primeras pacientes, hipoglice-mia, hiperbilirrubinemia a expensasde la bilirrubina directa, aumento de lafosfatasa alcalina y trastornos de lacoagulación, sin que podamos docu-mentar C. lo D. por no contar con P.D. F. Las trans-aminasas permane-cieron dentro de lo normal en las dospacientes a quienes se les valoraron.

La sintomatología, hipertensión, ede-ma proteinuria y el hallazgo deglomérulos exangues a la microscopiade luz, configuran un cuadro detoxemia gravidica asociada en lasegunda paciente; éstas dos entidadesprobablemente guardan intima rela-ción. Cabe destacar los hallazgos de lamonitoria externa en la segundapaciente: marcada disminución de lavariabilidad, falta de reactividad aestimulos externos y pequeños DIPstempranos, que determinaron la vía yel momento del parto en ésta paciente.Se observó supervivencia fetal altomar la conducta activa de termina-ción del embarazo por cesárea o porinducción (Tabla No. 5), como se hasugerido en la literatura.

Los hallazgos macroscópicos deautopsia (tabla No. 7) coinciden engran medida con los reportadospreviamente en lo que respecta altracto gastrointestinal y a la aparien-cia hepática. Se encontró ascitis en lasdos últimas pacientes y adherenciaspleurales en dos casos e hidrotórax enel otro.

Los hallazgos mícrcscópicos (tablaNo. 8) son los típicos del HígadoGraso Agudo del Embarazo, habién-dose observado además la presenciade finos gránulos de pigmento ocre detipo biliar en las células de los túbuloscolectores y distales renales. Losglomérulos exangues en la segundapaciente son hallazgo histológico de latoxemia. No encontramos patologíapancreática asociada.

RESUMEN

Se presentan los tres primeros casosde Hígado Graso Agudo del embarazoestudiados en el Hospital MaternoInfantil de Bogotá; se discuten loshallazgos clinicos, de laboratorio ypatológicos y se resumen los conoci-mientos sobre la enfermedad inclu-yendo hipótesis etiopatogénicas yhaciendo énfasis en la necesidad deconsiderar ésta posibilidad diagnós-tica en el estudio de pacientes ictéricasen el tercer trimestre del embarazo yaque la institución de las medidas desostén adecuadas y la terminación delembarazo pueden mejorar el pronós-tico materno y fetal.

SUMMARY

We present three cases of acute fattyliver during pregnancy studied at theHospital Materno Infantil of Bogotá;clinical laboratory and pathological


results are discussed and knowledgeand hypothesis about the diseaseentity are resumend, emphasiying theneed to consider this diagnostic option

when studying icteric patients duringthe third pregnancy trimester sinceinstauration of support mea surescould contribute to a better prognosis.

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