Hierro oral liposomado: un cambio real en Nefrología · la absorción (como el ácido ascórbico)...

CURSOMEDITERRÁNEOMULTIDISCIPLINAR ENANEMIA FERROPÉNICA

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17 y 18 de abril de 2015 • Roma (Italia)

Hierro oral liposomado: un cambio real en Nefrología

Vol. 1

ZAMBON, SAUC/ Maresme, 5Pol. Industrial Can Bernades Subirà08130 – Sta. Perpetua de Mogoda (Barcelona)

PHARMANUTRA SRLVia delle Lenze 216/b56122 Pisa (PI) - Italy

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Vol. 1

Publicado en: Expert Review of Hematology; May 2015; 8 (S1): S1-S32.

ÍNDICE

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1. Metabolismo del hierro y anemia en las enfermedades inflamatorias crónicas:

evaluación del coste-eficacia del tratamiento

Dr. Manuel MuñozCoordinador del Grupo Internacional de Estudios Interdisciplinarios sobre Autotransfusión (GIEMSA). Biología Hemática y Vascular, Facultad de Medicina, Universidad de Málaga (Málaga, España) 7

2. Hierro intravenoso vs. hierro oral en enfermedad renal crónica

Dr. Aleix CasesMédico Consultor Sénior del Servicio de Nefrología, Hospital Clínic de Barcelona. Profesor Asociado de Medicina,Universidad de Barcelona (Barcelona, España) 17

3. Problemas prácticos en Nefrología tras las recientes recomendaciones de la EMA sobre el riesgo de la terapia con hierro intravenoso

Dr. R. Rivera Departamento de Nefrología y Diálisis, San Gerardo Hospital (Monza, Italia) 23

4. Efectos del hierro oral liposomado vs. hierro intravenoso en el tratamiento de la anemia ferropénica en pacientes con enfermedad renal crónica. Un estudio aleatorizado

Dr. Antonio Pisani Jefe de la Cátedra de Nefrología, Universidad Federico II de Nápoles (Nápoles, Italia) 25

5. Estudio comparativo entre hierro liposomado y hierro intravenoso en enfermedad renal crónica. La experiencia de nuestra Unidad de Nefrología

Dr. Ennio DurantiUnidad de Nefrología y Diálisis, Ospedale San Donato (Arenzzo, Italia) 31

6. Reducción de marcadores inflamatorios con hierro liposomado. Resultados preclínicos y clínicos

Dr. Giulio GiordanoDivisión de Onco-Hematología, Universidad Católica de Campobasso (Campobasso, Italia) 33

INTRODUCCIÓN 5

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ENTREVISTA

Prof. Sandro Barni

Director del Departamento de Oncología, Unidad de Oncología Médica, Azienda Ospedaliera, Treviglio-Caravaggio (Bérgamo, Italia)

COMUNICACIONES ORALES SELECCIONADAS

1. Hierro oral liposomado vs. IV en ERC

Dra. Alessia ScatenaUnidad de Nefrología y Diálisis del Versilia Hospital en Lido di Camaiore (Lucca, Italia) 39

2. Hierro oral liposomado en celíacos

Dr. Alessandro ScorsoneCentro para la Diabetes y la Implantación de Bombas de Insulina del Civic Hospital Partinico (Palermo, Italia) 40

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INTRODUCCIÓN

La tercera edición del Curso Mediterráneo Multidisciplinar en Anemia Ferropénica congregó en Roma a cerca de 250 especialistas de 18 países, procedentes de áreas tales como Nefrología, Oncología, Hematología o Medicina Interna. Esta variedad multidisciplinar revela el carácter transversal que tiene el problema de la anemia ferropénica y el interés creciente que despierta en diferentes especialidades. Además, como novedad significativa respecto a ediciones previas, se presentaron más de una veintena de pósters y abstracts, que han sido publicados en “Expert Review of Hematology; May 2015; 8 (S1): S1-S32”.

En esta ocasión, los coordinadores del encuentro fueron los Profesores Sandro Barni (Director del Departamento de Oncología, Unidad de Oncología Médica, Azienda Ospedaliera, Treviglio-Caravaggio -Bérgamo-, y Pere Gascón (Jefe de Servicio de Oncología Médica, Hospital Clínic -Barcelona-), quienes destacaron la magnífica oportunidad que ofrece este foro para compartir diferentes opiniones y dar a conocer distintas experiencias clínicas, principalmente con la utilización del hierro oral liposomado en el tratamiento de la anemia ferropénica.

La reunión se estructuró en dos sesiones, presentándose y debatiéndose los principales avances y retos que existen actualmente en el manejo de la anemia ferropénica. En el ámbito de la oncología y de la Nefrología. En el presente Simposium review se resume la ponencia inicial del Dr. Muñoz sobre el Metabolismo del hierro y evaluación del coste del tratamiento de la anemia en procesos inflamatorios crónicos, y las ponencias de la segunda sesión del curso centradas en el déficit de hierro y anemia ferropénica en pacientes con Insuficiencia Renal Crónica.

Superando expectativas

“Este encuentro se ha convertido ya en un clásico, en un evento que cada año atrae a un mayor número de expertos”, afirmó en la inauguración el Dr. Sandro Barni. Sin duda, comentó, “un hito que solo es posible gracias al empeño y el interés de Zambón España y PharmaNutra, que han colaborado activamente para alcanzar este éxito”. En este sentido, añadió el Dr. Barni, “resulta crucial el compromiso que tienen estas empresas en la mejora de la formación

de los profesionales que, desde diferentes disciplinas, nos enfrentamos al problema de la anemia ferropénica, siendo también esencial su apoyo para la mejora de la investigación en este campo”.

Como muestra de esta tendencia, el experto italiano resaltó la destacada aportación que supone el desarrollo y comercialización del hierro oral liposomado, según sus palabras “el hierro oral liposomado muestra importantes diferencias respecto al resto de compuestos de hierro oral actualmente comercializados, gracias fundamentalmente a su formulación innovadora que permite, entre otras ventajas, favorecer una mayor absorción de hierro por parte del organismo de forma segura y cómoda”.

Hierro oral liposomado

Como se puso de manifiesto en las diferentes conferencias de este encuentro científico, la existencia del hierro oral liposomado ha abierto nuevas posibilidades en el tratamiento de la anemia ferropénica. En concreto, durante este curso se mostraron datos preliminares de más de una docena de estudios originales llevados a cabo con este fármaco, incorporando en ellos a una amplia variedad de pacientes (nefrológicos, oncológicos, hematológicos, ginecológicos, pediátricos,…).

“El hierro oral liposomado muestra importantes diferencias respecto al resto de compuestos de hierro oral actualmente comercializados, gracias fundamentalmente a su formulación innovadora que permite, entre otras ventajas, favorecer una mayor absorción de hierro por parte del organismo de forma segura y cómoda”.

La existencia del hierro oral liposomado ha abierto nuevas posibilidades en el tratamiento de la anemia ferropénica.

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En esta preparación oral de pirofosfato férrico, el hierro está encapsulado en un liposoma, por lo que queda cubierto por una doble capa de fosfolípidos y ésteres azucarados de ácidos grasos, habiendo demostrado ser un tratamiento eficaz y seguro en la mayor parte de anemias relacionadas con déficits de hierro. Cuenta con una tecnología liposomial exclusiva, que logra que el hierro quede recubierto por una membrana esférica de naturaleza fosfolipídica similar a las membranas celulares del cuerpo humano, pudiendo fusionarse con ellas y ser absorbida más fácilmente por el organismo. De esta forma, el liposoma permite proteger la mucosa gastrointestinal de la acción oxidante del hierro y minimiza la aparición de efectos adversos y molestias

típicas del tratamiento con hierro. El hierro, al estar protegido por el liposoma, no entra en contacto con la mucosa gástrica y hace posible que sea absorbido directamente en el intestino; esto permite no solo aumentar su absorción y biodisponibilidad, sino que también garantiza una alta tolerabilidad intestinal.

El liposoma permite proteger la mucosa gastrointestinal de la acción oxidante del hierro y minimiza la aparición de efectos adversos y molestias típicas del tratamiento con hierro.

INTRODUCCIÓN

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1. Metabolismo del hierro y anemia en las enfermedades inflamatorias crónicas: evaluación del coste-eficacia del tratamiento

Dr. Manuel Muñoz Coordinador del Grupo Internacional de Estudios Interdisciplinarios sobre Autotransfusión (GIEMSA). Biología Hemática y Vascular, Facultad de Medicina, Universidad de Málaga (Málaga, España)

El hierro es un elemento esencial para la vida. No solo es determinante para el transporte de oxígeno en el organismo, sino que también interviene en el metabolismo oxidativo (respiración celular, enzimas del ciclo de Krebs, transporte de electrones a los citocromas) y actúa sobre enzimas que son cruciales para la preservación de la integridad celular (catalasas, peroxidasas, oxigenasas). Como afirmó el Dr. Manuel Muñoz, “el hierro es crucial para la formación del grupo heme y, por tanto, de la hemoglobina contenida en los glóbulos rojos, y de muchos sistemas enzimáticos. El hierro es el principal responsable del transporte de oxígeno a los tejidos, y es esencial para la síntesis del ADN, la respiración celular y para que se lleven a cabo reacciones metabólicas claves”.

Pero el hierro también tiene la capacidad de producir radicales hidroxilo, que generan daño oxidativo (un exceso de hierro deriva en daño celular por la formación de radicales libres y causa hemocromatosis); esto puede provocar importantes consecuencias para el organismo que, en una situación de normalidad, dispone de un estricto sistema regulatorio que mantiene perfectamente controlado el metabolismo de hierro, no contándose con ningún mecanismo activo que permita la excreción de hierro. Se estima que, aproximadamente, hay en el cuerpo humano 3-4 g de hierro (40-50 mg/kg).

Metabolismo del hierro

La homeostasis del hierro en mamíferos está regulada principalmente a nivel de la absorción intestinal. El hierro (Fe) tiene la capacidad de aceptar y donar electrones, pudiendo encontrarse por ello en el organismo en su forma ferrosa (Fe2+, que dona electrones), o en forma férrica (Fe3+, que los acepta). Esta capacidad del Fe hace que sea un componente útil en citocromos, moléculas portadoras de oxígeno (mioglobina y Hb) y muchas enzimas. Sin embargo, es ésta una reacción que no está exenta de riesgo, ya que el Fe puede catalizar la conversión de H2O2 a radicales libres (que son potentes tóxicos, atacando a membranas, proteínas celulares y al ADN).

En condiciones normales, la cantidad de hierro presente en el organismo es de 3-4 g (40-50 mg/kg de peso). El 60-70% del Fe se encuentra en la Hb, un 10% en otras hemoproteínas y algunos enzimas y citocromos, y el resto en depósitos unido a la ferritina y en menor cuantía a la hemosiderina. Solamente un 1% del hierro está unido a la transferrina, aunque éste es el pool dinámico más importante1.

El hierro se ingiere con los alimentos. Una dieta normal en nuestro medio contiene unos 6 mg/1.000 calorías, lo que supone que una ingesta alimentaria adecuada aporte 10-20 mg de hierro elemental. De éstos, se absorbe aproximadamente el 10%, por lo que el hierro dietético que se ingresa diariamente en el organismo en condiciones normales es sólo de 1-2 mg.

Diversos factores a nivel de la luz intestinal permiten que la proporción de hierro absorbida de la dieta pueda variar, dentro de éstos se encuentra la cantidad y tipo de hierro presente en los alimentos (férrico o ferroso, hierro hémico o no-hémico), la presencia de sustancias que pueden favorecer la absorción (como el ácido ascórbico) o que actúan como inhibidores (tales como oxalatos, fitatos, taninos, calcio, antiácidos y el pH). Igualmente, el estado de los depósitos y necesidades corporales de hierro, así como de la actividad de la eritropoyesis, modulan el ingreso de hierro al organismo.

A nivel del enterocito se han identificado varias vías diferentes a través de los cuales el hierro puede pasar de la luz intestinal al interior del enterocito. Cada una de estas vías o mecanismos están relacionadas con los tipos de hierro presentes en los alimentos y con su estado de óxido-reducción (figura 1).

La regulación de la absorción de hierro depende de las necesidades del organismo. Así, normalmente se absorbe la misma cantidad de hierro que se pierde, o sea 1-2 mg/d, excepto en mujeres jóvenes, niños y embarazadas, en que los requerimientos fisiológicos son superiores. Cada día se renueva del 1 al 1,5% de los eritrocitos circulantes. La eritropoyesis se inicia en la médula ósea y una vez en el torrente sanguíneo, a los 120 días, los eritrocitos senescentes son fagocitados por los macrófagos del hígado, bazo y médula ósea para recuperar el hierro que se almacenará en forma de ferritina y hemosiderina (figura 2).

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Figura 1. Absorción intestinal del hierro.

Figura 2. Captación celular y utilización del hierro.

En todo este proceso, como remarcó el ponente, “es importante que exista dentro de la célula una adecuada concentración de vitamina C (puesto que así se facilita la absorción de hierro de la dieta), de ahí la importancia de que los pacientes no presenten un déficit de esta vitamina”. Sin embargo, matizó, “no se recomienda coadministrar vitamina C con preparados de hierro oral, ya que de esta

forma lo único que conseguiremos es aumentar los efectos secundarios”.

Una vez absorbido, como ha detallado el Dr. Muñoz en diferentes estudios2, el hierro pasa a la sangre y se transporta unido a la transferrina, cuya síntesis hepática parece estar regulada por la concentración de hierro intracelular de

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forma que cuando ésta disminuye, la transferrina plasmática aumenta, y viceversa (figura 3). La transferrina puede fijar hasta dos átomos de hierro, de modo que el índice de saturación de la transferrina se sitúa normalmente en un 30-35%. La transferrina lleva el Fe hasta las células, especialmente a los precursores eritropoyéticos de la médula ósea, donde es utilizado. Allí entra en la mitocondria y participa en la síntesis del hemo, componente fundamental de la Hb. También se utiliza en la síntesis de la mioglobina y de algunas enzimas como las catalasas y las peroxidasas. Por ello, el índice de saturación de transferrina constituye un factor que regula la intensidad de la eritropoyesis. Esta vía de reciclaje del hierro es indispensable, ya que las necesidades de los precursores eritroides son de 20 a 30 mg/d de hierro, y solamente una pequeña proporción proviene del hierro alimentario.

El hierro de los depósitos se utiliza y reemplaza con lentitud y es el principal factor limitante de la eritropoyesis. Impide que esté disponible para la síntesis rápida de Hb en situaciones de urgencia (hemorragias agudas) o ante la demanda excesiva de hierro durante una terapia con eritropoyetina (EPO), lo que puede conducir a la respuesta insuficiente al tratamiento (déficit funcional de Fe).

Papel de la hepcidina

En los procesos inflamatorios, tanto la absorción como la movilización de hierro se encuentran gravemente comprometidas por acción de las citocinas (TNF-α, IFN-γ, etc.) y por la hepcidina, una proteína reguladora que inhibe la absorción intestinal, el reciclaje de hierro por los macrófagos y la movilización de los almacenes de hierro del hígado. Este péptido de 25 aminoácidos es producido principalmente por los hepatocitos en respuesta a los niveles de IL-6, desempeñando un papel esencial en la desregulación de la homeostasis del hierro durante la inflamación.

1. Metabolismo del hierro y la anemia en las enfermedades inflamatorias crónicas

En los procesos inflamatorios, tanto la absorción como la movilización de hierro se encuentran gravemente comprometidas por acción de las citocinas (TNF-α, IFN-γ, etc.) y por la hepcidina, una proteína reguladora que inhibe la absorción intestinal, el reciclaje de hierro por los macrófagos y la movilización de los almacenes de hierro del hígado.

Figura 3. Almacenaje y reutilización del hierro.

El índice de saturación de transferrina constituye un factor que regula la intensidad de la eritropoyesis.

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La síntesis de este péptido ocurre principalmente en el hígado y una parte en el riñón, por lo que es el hígado quien juega un papel regulador angular en la homeostasis del hierro por producir a la hepcidina, considerada actualmente como la hormona reguladora del metabolismo del hierro, ya que establece el enlace entre los depósitos y la absorción. Además, la hepcidina forma también parte del sistema inmune innato y posee actividad antimicrobiana.

Una vez sintetizada, la hepcidina es secretada al torrente sanguíneo e interactúa con la ferroportina 1 en la membrana basolateral enterocítica, los hepatocitos y los macrófagos (figura 4). A nivel molecular3, la hepcidina se une a la ferro-portina (única proteína transportadora de hierro intracelular) e induce su internalización y degradación, lo que inhibe la absorción intestinal y la recirculación del hierro corporal. Además, la hepcidina regula la tasa de absorción de hierro por parte de los enterocitos intestinales y la tasa de hierro recirculante de los macrófagos y los hepatocitos, pudiendo dar lugar a una hipoferremia. Por ello, se considera que el exceso de hepcidina podría jugar un papel fundamental en la anemia.

El conocimiento sobre el mecanismo de acción de este péptido se inició en modelos experimentales de hemocromatosis, donde niveles inapropiadamente bajos de hepcidina permitían la absorción aumentada de hierro, mientras que la sobre-expresión de la misma conllevaba una deficiencia de hierro y el desarrollo de anemia ferropénica. En los últimos años se han logrado sustanciales progresos en el conocimiento del mecanismo de acción de la hepcidina, confirmándose que niveles elevados de hepcidina conllevan una disminución de la absorción del hierro, debido a que éste péptido por unión directa a la ferroportina 1 disminuye su actividad funcional y su posterior internalización y degradación en el citoplasma celular lo que implica, al no disponer de proteínas transportadoras, que el hierro quede atrapado en el interior del enterocito.

Se ha demostrado, a su vez, que en presencia de niveles elevados de hepcidina existe una retro-alimentación negativa sobre el DMT-1 intestinal. La hepcidina igualmente bloquea a los transportadores de ferroportina presentes en el hígado (depósito de hierro) y en el sistema retículo endotelial (reutilización de hierro) por lo que la liberación de hierro hacia la sangre se ve totalmente interrumpida en presencia de niveles elevados de hepcidina. “Se sabe que una inadecuada secreción de hepcidina puede causar un déficit o un exceso de hierro en el organismo, con las consecuencias que esto acarrea”, apuntó el Dr. Muñoz.

El descubrimiento de las acciones de la hepcidina, así como de su mecanismo de acción y de los factores relacionados con la expresión o supresión de su ARNm, han motivado una renovación completa en el conocimiento del metabolismo del hierro, considerándose que la misma actúa como una hormona de producción hepática, teniendo como grandes dianas al enterocito, al hepatocito y al macrófago.

Además, recientemente se ha descrito5 un nuevo mecanismo implicado en este proceso, mediado por los conocidos como toll-like receptors. Se trata de receptores de proteínas que participan en la primera línea de defensa del organismo. A través de estos receptores, según se ha sugerido, componentes de las membranas de las bacterias son capaces de disminuir la ferroportina, de manera independiente de la hepcidina. Por lo tanto, aclaró el ponente, “en procesos inflamatorios de origen infeccioso, podría ser que antes de producirse la liberación de hepcidina ya se está iniciando un proceso de secuestro de hierro para impedir que las bacterias puedan crecer”.

“Una inadecuada secreción de hepcidina puede causar un déficit o un exceso de hierro en el organismo, con las consecuencias que esto acarrea”.

Figura 4. Producción y acciones de la hepcidina.

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Inflamación y anemia

En este contexto, es evidente el impacto que tiene la existencia de inflamación sobre el proceso de eritropoyesis (figura 5). La existencia de inflamación va a provocar:

• un incremento de la síntesis de hepcidina,• un aumento de la fagocitosis de eritrocitos,• un descenso en la proliferación eritroide, y• una reducción de la síntesis de EPO por parte del riñón.

Además, a su vez, el aumento de hepcidina va a provocar:• una disminución de la liberación de hierro desde donde se

encuentra depositado en el organismo,• una reducción de la concentración de hierro circulante

(menor movilización vía ferroportina),• una disminución de la difusión del hierro hacia la médula

ósea. Como consecuencia de todo ello, se reduce la disponibilidad de hierro en el organismo y desciende la acción de la Epo en la médula ósea.

La anemia en procesos inflamatorios crónicos resulta de la activación del sistema inmune, debido a la existencia de diferentes procesos subyacentes, y por la acción de ciertas citoquinas inflamatorias, como el TNF-alfa, el interferon-gamma o las interleucinas 1, 6, 8 y 10. Se trata de importantes mediadores inflamatorios que participan en destacados procesos fisiopatológicos.

Durante una anemia de enfermedad crónica (AEC) la inhibición de la absorción intestinal y del secuestro retículoendotelial de hierro da lugar a un descenso acusado de la disponibilidad de este elemento en la médula ósea, dando lugar a una eritropoyesis restringida de hierro o a una deficiencia funcional de hierro.

Como paciente estándar, el Dr. Manuel Muñoz expuso un caso paradigmático y representativo de lo que se considera anemia de inflamación crónica. Un paciente representativo puede ser una mujer de 35 años, con enfermedad intestinal inflamatoria, tratada con prednosina y azatiorpina, con dolor abdominal, diarrea (a veces sanguinolienta), con depresión, dolor de cabeza, dolor articular, pérdida de peso y cansancio. En unas primeras pruebas de laboratorio, se refleja una Hb de 10,3 g/dL, una tasa de leucocitos de 7.600/µL, reticulocitos 1%, ferritina 480 ng/mL, hierro 18 µ/dL, tasa de transferrina 12% y PCR 24 mg/L. Tras un segundo análisis, a los 6 meses, se aprecian ya ligeros cambios que advierten sobre la existencia de anemia: Hb 8,5 g/dL, leucocitos 6.500/µL, reticulocitos 2%, ferritina 90 ng/mL, hierro 15 µL, saturación de transferrina 10% y PCR 12 mg/L. Según el experto de la Universidad de Málaga, “se ha pasado de una anemia de inflamación crónica pura a tener una anemia de inflamación crónica con déficit de hierro”.

Tratamiento

Ante esta situación clínica, ¿qué abordaje se debe seguir? A juicio del Dr. Manuel Muñoz, “la primera intervención debe ir encaminada a tratar la enfermedad de base”. Seguidamente, recomendó, “debemos valorar las diferentes opciones de tratamiento de la anemia ferropénica actualmente disponibles, entre los que destaca el uso de agentes estimulantes de la eritropoyesis y/o la suplementación con hierro”. También se están investigando los efectos que se pueden obtener con la modulación de la síntesis de hepcidina (vitamina D, heparina) o la intervención directa sobre la acción de la hepcidina (fármacos anti-hepcidina).

En una situación de normalidad, los depósitos de hierro que hay en el organismo liberan unos 20-30 mg de hierro/día, posibilitando una saturación de transferrina adecuada; sin embargo, en situación de inflamación, este mecanismo de liberación de hierro del organismo se bloquea, dando lugar a una saturación de transferrina baja, por lo que

Figura 5. Inflamación y eritropoyesis.

Durante una anemia de enfermedad crónica (AEC) la inhibición de la absorción intestinal y del secuestro retículoendotelial de hierro da lugar a un descenso acusado de la disponibilidad de este elemento en la médula ósea, dando lugar a una eritropoyesis restringida de hierro o a una deficiencia funcional de hierro.


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se produce un déficit de hierro disponible (figura 6). Ante esta situación, la ferroterapia trata de compensar este problema, sobrecargando de hierro al macrófago; éste responde aumentando la síntesis de ferroportina, consiguiéndose una mayor cantidad de hierro dirigida a normalizar los niveles de TSAT y reestablecer la disponibilidad necesaria de hierro en el organismo.

Entre los recursos actualmente disponibles para conseguir una eficaz suplementación de hierro, el Dr. Muñoz se centró especialmente en las preparaciones intravenosas, dado que “los suplementos orales convencionales plantean importantes limitaciones y, de hecho, no van a funcionar adecuadamente en anemias de enfermedad crónica debido al mecanismo particular por el que éstas se desarrollan”.

La alternativa habitual, por lo tanto, es el empleo de formulaciones endovenosas. Entre las formulaciones IV disponibles, se distinguen cuatro diferentes que se suelen utilizar en la práctica diaria de España: el hierro sacarosa, el hierro dextrano de bajo peso molecular, la carboximaltosa férrica y la isomaltosa férrica (no está disponible en España el hierro gluconato). El hierro sacarosa es el más utilizado, tanto en ensayos clínicos como en la práctica clínica. Con el hierro dextrano de bajo peso molecular el tratamiento se facilita, ya que permite administrar todo el déficit de hierro calculado en una única dosis, aunque se requieren varias

horas de infusión. La carboximaltosa férrica y isomaltosa férrica son los preparados intravenosos de incorporación más reciente al arsenal terapéutico, permitiendo administrar de forma rápida dosis altas con seguridad.

Sin embargo, en opinión del Dr. Manuel Muñoz, “todas estas opciones de tratamiento endovenoso plantean un problema estructural importante, puesto que precisan necesariamente que el paciente se desplace al hospital. Además, ahora la Agencia Europea del Medicamento obliga a que la administración de este tipo de preparados se realice siempre en un lugar perfectamente acondicionado para realizar tratamientos intravenosos, y preparado con recursos de resucitación cardiopulmonar avanzada”.

Nuevas esperanzas: hierro oral liposomado

Superando estas limitaciones propias de cualquier tratamiento intravenoso, así como las dificultades de absorción del hierro administrado por vía oral con los preparados tradicionales, el ponente destacó las grandes expectativas que se han creado con la comercialización del hierro oral liposomado.

Entre otros rasgos característicos, resaltó que “el hierro oral liposomado no se absorbe por la vía habitual que siguen los preparados de hierro oral convencionales, sino que en este caso las partículas de hierro administradas en el interior de liposomas son fagocitadas por las células M del tracto intestinal y liberadas a la linfa. En definitiva, con el hierro oral liposomal se consigue un mecanismo de absorción similar al que se alcanza con la administración intravenosa de hierro”.

“Todas estas opciones de tratamiento endovenoso plantean un problema estructural importante, puesto que precisan necesariamente que el paciente se desplace al hospital. Además, ahora la Agencia Europea del Medicamento obliga a que la administración de este tipo de preparados se realice siempre en un lugar perfectamente acondicionado para realizar tratamientos intravenosos, y preparado con recursos de resucitación cardiopulmonar avanzada”.

“Con el hierro oral liposomal se consigue un mecanismo de absorción similar al que se alcanza con la administración intravenosa de hierro”.

Figura 6. Efectos de la suplementación de hierro en el nivel de

saturación de transferrina.

“Los suplementos orales convencionales plantean importantes limitaciones y, de hecho, no van a funcionar adecuada-mente en anemias de enfermedad crónica debido al mecanismo particular por el que éstas se desarrollan”.

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Para tratar de poner en valor este sugerente mecanismo de acción y su traslación a la clínica y a los costes relacionados con la atención de la anemia ferropénica, el Dr. Muñoz presentó en este foro los resultados de un estudio comparativo llevado a cabo en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal y en el que se han evaluado diferentes preparados de hierro IV y el hierro oral liposomado. Para ello, se han comparado los hallazgos derivados de varios estudios en los que se han empleado diferentes formulaciones de hierro6-11, considerándose como variable primaria de eficacia del tratamiento con hierro la diferencia registrada en los valores de Hb entre el momento basal y las 8-12 semanas de iniciarse el tratamiento (figura 7).

Resumiendo los principales resultados, el ponente indicó que “todas las preparaciones de hierro analizadas resultan efectivas, mejorando la hemoglobina en un periodo de 8-12 semanas, aunque las dosis de hierro que se administraron fueron distintas (unos 1.000 mg en las preparaciones IV y unos 2.500 mg con hierro oral liposomado)”.

Esto significa que el incremento de Hb por miligramo de hierro administrado es superior con los suplementos intravenosos que con el hierro liposomado, “pero es un hallazgo esperado y lógico”: mientras que el primero se infunde directamente dentro del organismo, el otro debe sufrir una serie de procesos metabólicos para transformarse en hierro disponible dentro del organismo. De todas formas, el efecto que se logra con el hierro oral liposomado sobre la Hb es comparable al que se obtiene con cualquier preparación de hierro IV y es significativamente superior a la que se obtiene con cualquier

formulación de hierro oral convencional” (∆Hb 2,40 g/dL con hierro sacarosa, ∆Hb 2,70 g/dL con carboximaltosa férrica, ∆Hb 2,50 g/dL isomaltosa férrica-1000, ∆Hb 2,01 g/dL con hierro dextrano de bajo peso molecular y ∆ Hb 1,90 g/dL con hierro oral liposomado).

Pero, además, la necesidad de utilizar dosis más elevadas de hierro oral liposomado para alcanzar resultados equiparables a los obtenidos con hierro IV no supone un incremento significativo del coste. De hecho, según explicó el conferenciante, “el coste del tratamiento con hierro oral liposomado es inferior al que se registra con cualquiera de las preparaciones evaluadas de hierro IV”.

Figura 7. Comparación de la eficacia de 5 formulaciones de hierro.

“El efecto que se logra con el hierro oral liposomado sobre la Hb es comparable al que se obtiene con cualquier preparación de hierro IV y es significativamente superior a la que se obtiene con cualquier formulación de hierro oral convencional”.

“El coste del tratamiento con hierro oral liposomado es inferior al que se registra con cualquiera de las preparaciones evaluadas de hierro IV”.


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Para estimar el coste de cada uno de los tratamientos se optó por seguir los cálculos efectuados en un trabajo de Calvet y cols12., un análisis de minimización de costes desarrollado en el contexto de un hospital de día de la especialidad de Gastroenterología, que comparó el impacto del coste del tratamiento IV con carboximaltosa férrica o hierro sacarosa (figura 8).

En línea con la literatura existente, una de las principales asunciones es que la efectividad de los tratamientos de los distintos fármacos es equivalente por lo que, únicamente, se evaluaron costes asumiendo que la dosis de hierro requerida por paciente es de 1.000 mg. En concreto, se calculó el coste de incrementar 1 g de hierro intravenoso, teniendo en cuenta el precio del producto y de la infusión (incluyendo en este concepto los costes tanto directos como indirectos). Los costes de los medicamentos de hierro por vía intravenosa se obtuvieron de las agencias reguladoras españolas, mientras que el departamento de contabilidad del hospital fue el encargado de determinar costes directos e indirectos (calculados en base a entrevistas a pacientes) para la infusión de hierro para pacientes ambulatorios.

Bajo esta hipótesis de referencia, el coste estimado de la infusión de hierro por paciente y año fue de 304€ para el hierro sacarosa y de 274€ para carboximaltosa férrica, una diferencia de 30€ en favor del segundo; al añadir los costes no hospitalarios, la diferencia se incrementó a 67€ (354€ vs. 287€).

Siguiendo este planteamiento, el análisis presentado por el Dr. Muñoz muestra claras diferencias de coste entre los 5 preparados de hierro evaluados. Aunque se administran dosis más elevadas y se precisan más sesiones/dosis por paciente, el coste final del tratamiento con hierro oral liposomado es sustancialmente inferior en comparación con las preparaciones de hierro IV: una media de 72€ vs. 371€ con hierro sacarosa, 349€ con carboximaltosa férrica, 218€ con isomaltosa férrica y 161-303€ con hierro dextrano de bajo peso molecular. Si se evalúa específicamente el coste que supone aumentar 1 g/dL la hemoglobina en comparación con el momento basal, las amplias diferencias de coste se mantienen: 38€ con hierro oral liposomado, 161€ con hierro sacarosa, 125€ con carboximaltosa férrica, 87€ con isomaltosa férrica y 80-151€ con hierro dextrano de bajo peso molecular.

Aunque se administran dosis más elevadas y se precisan más sesiones/dosis por paciente, el coste final del tratamiento con hierro oral liposomado es sustancialmente inferior en comparación con las preparaciones de hierro IV: una media de 72€ vs. 371€ con hierro sacarosa, 349€ con carboximaltosa férrica, 218€ con isomaltosa férrica y 161-303€ con hierro dextrano de bajo peso molecular.

Figura 8. Resultados de coste-eficacia de 5 suplementos de hierro.

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Figura 9. Análisis comparativo del coste-eficacia de gluconato de hierro y del hierro oral liposomado.

Como mensaje principal de este estudio, el ponente reiteró que “con hierro oral liposomado tan solo cuesta 38€ aumentar 1 g/dL la hemoglobina, un gasto sensiblemente inferior al que se hace para obtener el mismo resultado utilizando una preparación de hierro IV”. A su juicio, y asumiendo que estos hallazgos son tan solo producto de estudios observacionales, “si estos resultados se confirman en ensayos controlados y más amplios, estaríamos en disposición de asegurar que el hierro oral liposomado es una alternativa coste-efectiva al hierro intravenoso en el tratamiento de la anemia ferropénica”.

Finalmente, el ponente quiso destacar las recientes evidencias derivadas de un estudio de Pisani y cols.13, llevado a cabo en pacientes con enfermedad renal crónica estadio 3-5 no dializados y con anemia secundaria a un déficit absoluto o funcional de hierro (figura 9). Los pacientes candidatos fueron reclutados y aleatorizados en un ratio 1:2 para recibir, respectivamente, hierro oral intravenoso (n=33; una dosis total de 1.000 mg de gluconato de hierro dividido en administraciones semanales de 125 mg diluidos en 250 mL de salino normal) o hierro oral (n=66; 30 mg/día de hierro liposomado). En ambos grupos se apreció un incremento significativo de las concentraciones de hemoglobina en los meses 1, 2 y 3 después de iniciarse la terapia, aunque éstas fueron ligeramente más elevadas en cada uno de los puntos temporales de estudio en el grupo sometido a terapia endovenosa. Los autores concluyen que la administración de hierro oral liposomado es una alternativa segura y eficaz al gluconato de hierro para corregir la anemia en pacientes con enfermedad renal crónica, a pesar de que sus efectos sobre el llenado de los depósitos de hierro y la estabilidad de la Hb tras las discontinuación del tratamiento sea inferior.

En este mismo estudio, si se evalúan los resultados atendiendo a los costes y asumiendo la misma metodología defendida por el Dr. Muñoz en su conferencia, se aprecia una diferencia muy significativa entre el gasto que supone el tratamiento con gluconato de hierro y con hierro oral liposomado. El coste medio del tratamiento/paciente alcanza los 517€ con el preparado intravenoso, mientras que se queda en 72€ cuando se opta por el hierro oral liposomado. En la misma línea, se observa que el coste medio de aumentar 1 g/dL la tasa de hemoglobina por enfermo es de 517€ en el grupo de gluconato de hierro y de tan solo 120€ en el grupo que recibió hierro oral liposomado.

En palabras del Dr. Muñoz, “aunque por término medio el hierro oral liposomado aumente menos la ∆Hb (g/dL) en comparación con el gluconato de hierro, los costes que generan ambos tratamientos son tremendamente distintos”. Por eso, como primera recomendación, “si se opta por emplear un suplemento de hierro IV, que no sea el gluconato de hierro: no compensa que el paciente tenga que acudir hasta 8 veces al hospital para poner un 1 g de hierro, sobre todo porque ya disponemos de otras preparaciones que logran prácticamente los mismo resultados y a un coste muy inferior”, afirmó el Dr. Muñoz.

La administración de hierro oral liposomado es una alternativa segura y eficaz al gluconato de hierro para corregir la anemia en pacientes con enfermedad renal crónica.


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Conclusiones

• Recientemente, se han identificado y descrito gran cantidad de genes y proteínas que están involucradas en la homeóstasis del hierro, conllevando a replantear los mecanismos y modelos de control hasta ahora formulados y, por tanto, permitiendo una mejor compresión de cómo ante la ausencia de mecanismos que regulan la excreción de este mineral en el organismo es posible un adecuado balance, influyendo positivamente sobre la absorción del hierro.

• La disposición de nuevos suplementos de hierro, administrados por vía oral en una presentación liposomada, pueden ayudar a mejorar el manejo de la anemia de enfermedad crónica.

Referencias bibliográficas

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Intravenous Ferric Carboxymaltose over Ferric Sucrose for the Ambulatory Treatment of Severe Iron Deficiency. PLOSone September 21, 2012. DOI: 10.1371/journal.pone.0045604.

13. Pisani A et al Effect of oral liposomal iron versus intravenous iron for treatment of iron deficiency anaemia in CKD patients: a randomized trial. Nephrol Dial Transplant. 2015 Apr;30(4):645-52.

Ya como segunda reflexión, aseguró que “todos estos hallazgos están indicando que el hierro oral liposomado, al menos, sería una excelente terapia de mantenimiento para estos pacientes: personalmente, optaría por corregir inicialmente el desajuste de Hb de este paciente con hierro

intravenoso (descartando el gluconato de hierro) y luego establecería una terapia de mantenimiento con hierro oral liposomado, que resulta eficaz, más barata y mucho más cómoda”.


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2. Hierro intravenoso vs. hierro oral en enfermedad renal crónica

Dr. Aleix CasesMédico Consultor Sénior del Servicio de Nefrología, Hospital Clínic de Barcelona. Profesor Asociado de Medicina, Universidad de Barcelona (Barcelona, España)

La anemia es un trastorno común en los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC), siendo ésta más frecuente cuanto más avanzado es el estadio de evolución de la enfermedad renal. Así, mientras que en los estadios iniciales (1-2) una cuarta parte de los pacientes presentan Hb ≤12 g/dL, en la ERC estadio 3-4 la anemia existe en prácticamente la mitad de ellos y en el estadio final afecta al 75% de los enfermos1 (figura 1). Tal y como lo resumió el Dr. Aleix Cases, “la anemia afecta al 27-75% de los pacientes con ERC y su prevalencia aumenta con la severidad de la enfermedad renal”; además, añadió, “la anemia se asocia con una mayor mortalidad (duplicado el riesgo), superior riesgo de hospitalización y de progresión a estadios más avanzados de ERC” 2,3. Aproximadamente un 60% de los pacientes con ERC tiene déficit de hierro4, habiéndose demostrado que niveles bajos de hierro se asocian estrechamente con la presencia de anemia en ERC5. A pesar de esto, la deficiencia de hierro suele ser infratratada en la ERC3.

Figura 1. Anemia, un trastorno frecuente en la ERC: pacientes con

Hb ≤12 g/dL en función del grado de ERC.

Causas

La anemia de la enfermedad renal es de origen multifactorial. La anemia asociada a la ERC está causada, principalmente, por una reducción en la producción de eritropoyetina como consecuencia del daño renal, aunque hay otros muchos factores relacionados, como una significativa disminución del ciclo vital de los glóbulos rojos circulantes secundaria a uremia, además de una disminución de la respuesta de la médula ósea derivada de una reducción de la eritropoyetina en circulación. Junto al déficit relativo de Epo, también la inhibición de la eritropoyesis por la toxina urémica, la presencia de inflamación, la reducción de la semivida de los glóbulos rojos o el déficit de vitamina B12 y de folatos están en el origen de este problema (figura 2). Pero, básicamente, en el paciente con ERC la aparición de anemia se debe especialmente al desarrollo de una alteración significativa en la homeostasis del hierro, donde desempeña un papel clave la hepcidina.

Figura 2. Mecanismos de la anemia en ERC.

“La anemia afecta al 27-75% de los pacientes con ERC y su prevalencia aumenta con la severidad de la enfermedad renal”.

En el paciente con ERC la aparición de anemia se debe especialmente al desarrollo de una alteración significativa en la homeostasis del hierro, donde desempeña un papel clave la hepcidina.

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El déficit de hierro es un problema común y frecuente en los pacientes con ERC y, particularmente, en aquellos sometidos a hemodiálisis. Se calcula que más de un 50% de los pacientes con enfermedad renal crónica presentan algún grado de déficit de hierro, algo especialmente importante si se tiene en cuenta que el hierro es fundamental para optimizar la eritropoyesis y reducir el consumo de agentes estimuladores de la eritropoyesis en pacientes con ERC.

El incremento de la utilización de hierro (debido a las terapias con agentes estimulantes de la eritropoyesis), las pérdidas sanguíneas (analíticas frecuentes, sangrado gastrointestinal y de otro tipo, pérdidas recurrentes de sangre a través del dializador), la mala absorción intestinal (antiácidos, quelantes del fósforo, aumento de los niveles de hepcidina), la disminución de la liberación de hierro desde los depósitos de hierro en el hígado o una dieta inadecuada son factores que suelen justificar el déficit de hierro en los pacientes con ERC.

Suplementación con hierro

Un depósito adecuado de hierro es esencial para maximizar la eritropoyesis y para lograr el beneficio máximo que se puede alcanzar en estos pacientes con el empleo de agentes estimulantes de la eritropoyesis. El déficit de hierro (ya sea absoluto o funcional) es la causa más común de fracaso a los agentes estimulantes de la eritropoyesis en pacientes con ERC.

En general, como resaltó el Dr. Aleix Cases, “la suplementación de hierro ofrece múltiples beneficios en el paciente con ERC que presenta deficiencia de hierro”. El hierro es esencial para optimizar la eritropoyesis y para reducir las dosis de AEE en pacientes con ERC anémicos y reduce los niveles de HbA1c en pacientes diabéticos y con ERC; además, mejora la función inmune, el rendimiento físico, la termorregulación, la capacidad cognitiva, el síndrome de piernas inquietas,…

Las guías europeas recogen una serie de recomendaciones para la repleción de los niveles de hierro en pacientes con ERC no dializados. Se fija como objetivo alcanzar niveles de ferritina superiores a los 100 ng/mL y un índice de saturación de la transferrina superior al 20% (siendo el óptimo un nivel aproximado al 30%). Según estas guías, puede plantearse el empleo de una tanda de suplementos de hierro en pacientes con una ERC no dializados y sin tratamiento con AEEs si la ferritina es >200 ng/mL y el índice de saturación de la transferrina es <25%, así como en pacientes que precisen AEEs por un aumento de la movilización del hierro. No se aconsejan en ferritinas >500 ng/mL, especialmente si el índice de saturación de la transferrina es ≥30%.

Figura 3. IST mejor predictor de respuesta a epoetina alfa que la ferritina.

El déficit de hierro (ya sea absoluto o funcional) es la causa más común de fracaso a los agentes estimulantes de la eritropoyesis en pacientes con ERC.

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Recientemente se ha publicado un interesante estudio6, citado por el Dr. Cases en su conferencia, que ha demostrado que el índice de saturación de transferrina es mejor que la ferritina como predictor de la respuesta a epoetina alfa en pacientes dializados (figura 3).

La suplementación con hierro en la ERC puede hacerse por medio de la vía oral o intravenosa. La vía oral en estos casos, a juicio del Dr. Cases, “plantea algunos inconvenientes, motivados principalmente por la frecuente aparición de intolerancia gastrointestinal al hierro oral convencional, la reducida absorción intestinal del hierro (aumento de la hepcidina) y el mal cumplimiento; además, es frecuente la aparición de estreñimiento asociado a esta suplementación oral de hierro (especialmente importante en pacientes sometidos a diálisis peritoneal)”.

Limitaciones del hierro oral convencional

En la mala absorción de la sales de hierro oral influyen, entre otros, tres factores importantes:

1. Los alimentos concomitantes (el hierro oral a menudo se toma con las comidas para minimizar eventos gastrointestinales; la absorción mejora con el estómago vacío);

2. La medicación concomitante (los quelantes de fosfato restringen la absorción de hierro; además, los medicamentos gastrointestinales -como los bloqueadores H2, omeprazol- reducen la acidez, que es importante para la absorción de hierro;

3. El aumento de los niveles de hepcidina impacta negativamente en la absorción de hierro.

La intolerancia y el pobre cumplimiento son dos importantes limitaciones que tienen actualmente los preparados de hierro oral convencionales. Así, se producen con frecuencia efectos adversos gastrointestinales relacionados con la dosis, en particular con el sulfato ferroso (afecta a un 20% de los pacientes7). Todo ello empeora también la ingesta nutricional de estos pacientes, quienes frecuentemente presentan ya importantes problemas nutricionales. La tolerancia gastrointestinal mejora si se toman estos preparados junto con alimentos, pero esto reduce la

absorción de hierro. Además, se precisan una media de 2-3 tomas diarias, lo cual reduce significativamente el cumplimiento. En definitiva, según explicó el ponente, “la intolerancia gastrointestinal y el exceso de pastillas son factores que limitan mucho el correcto cumplimiento de las medidas de suplementación con hierro oral”.

En relación con este tema, el Dr. Cases destacó algunas evidencias recientes que arrojan más luz sobre las particularidades y dificultades que tiene el manejo del hierro en pacientes con ERC. Así, se ha comprobado que muchas de las toxinas urémicas que estos enfermos acumulan en su organismo sin poder eliminarlas (debido a la existencia de una insuficiencia renal), se generan a partir del metabolismo de la microflora intestinal y se asocian con un aumento del riesgo cardiovascular. En esta misma línea, se ha descubierto8 la importante alteración de la microflora intestinal en los pacientes con ERC, que es más “patógena” y con una mayor presencia de toxinas; entre otros trastornos, se aprecia:

• incremento de la urea intestinal, • sobrecrecimiento de los “pathobionts”, • disminución de la integridad de la barrera intestinal y • aumento de la inflamación (figura 4).

Las circunstancias son, por ello, especialmente relevantes, ya que “estamos ante un paciente que acumula toxinas que no puede eliminar renalmente y que presenta un exceso de flora patógena; de ahí la importancia de no causarles más deterioro con suplementos orales de hierro”, afirmó el Dr. Cases, quien aseguró que “es una gran noticia poder disponer de un hierro oral liposomado que no se absorbe por vía de la hepcidina, que tiene una alta biodisponibilidad y que precisa de dosis más bajas para conseguir los mismos niveles de hierro en nuestros pacientes”.

2. Hierro IV vs. hierro oral en la enfermedad renal crónica

El índice de saturación de transferrina es mejor que la ferritina como predictor de la respuesta a epoetina alfa en pacientes dializados.

La intolerancia y el pobre cumplimiento son dos importantes limitaciones que tienen actualmente los preparados de hierro oral convencionales.

“Es una gran noticia poder disponer de un hierro oral liposomado que no se absorbe por vía de la hepcidina, que tiene una alta biodisponibilidad y que precisa de dosis más bajas para conseguir los mismos niveles de hierro en nuestros pacientes”.

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Profundizando en esta reflexión, el Dr. Cases detalló algunos aspectos que justifican la decisión de no optar por sales de hierro convencionales en pacientes con ERC que presentan anemia ferropénica. La biodisponibilidad de las sales de hierro por vía oral es pobre en la ERC, por lo que se suelen prescribir altas dosis (200 mg/día). Esto permite que se incremente la cantidad de hierro que llega a la microflora intestinal (el depósito de hierro intestinal es un hallazgo frecuente en la ERC, presumiblemente debido a la reducida captación del mismo). El aumento de la disponibilidad de hierro intestinal puede estimular la proliferación de las bacterias intestinales y aumentar la producción de toxinas urémicas derivadas del intestino y la translocación bacteriana; además, el hierro no absorbido también puede actuar como un catalizador de la producción de radicales hidroxilo. También se ha comprobado como dietas fortalecidas en hierro dan lugar a una expansión significativa de enterobacterias patógenas, tales como E. coli, Shigella o Clostridia 9.

Hierro oral vs. hierro IV

La comparación entre el hierro oral y el hierro IV en pacientes con ERC también deja evidencias para la reflexión. Estudios comparativos de hierro IV vs. hierro oral en pacientes en hemodiálisis y dialisis peritoneal muestran superioridad del hierro intravenoso en lo que respecta a su capacidad para alcanzar los objetivos terapéuticos (aumento de la Hb, reducción dosis de AEEs,…) (figura 5).

En un reciente metanálisis de la Cochrane Library, de 2012, se ha comparado el efecto de la terapia con hierro oral vs. hierro intravenoso en pacientes (adultos y niños) con enfermedad renal crónica. Los niveles medios de Hb, de ferritina y de índice de saturación de la transferrina se elevan más entre los pacientes tratados con hierro IV que en los que reciben hierro por vía oral, siendo especialmente relevante este mayor beneficio de la terapia intravenosa en aquellos pacientes sometidos a diálisis (se minimizan las diferencias en pacientes con ERC no dializados).

Figura 4. Papel de la microflora intestinal en la ERC.

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Figura 5. Comparación riesgos-beneficios hierro oral vs. hierro IV.

Con la ferroterapia endovenosa también se objetiva una mayor reducción de las dosis requeridas de AEE. No hubo diferencias entre ambos grupos en la mortalidad total o de tipo cardiovascular. Además, los efectos adversos son más frecuentes entre los pacientes que reciben suplementos orales de hierro, pero son más habituales los fenómenos de hipotensión y las reacciones alérgicas entre los enfermos tratados con Fe intravenoso.

Sin embargo, la suplementación con hierro IV tampoco está exenta de ciertas limitaciones. Según el Dr. Cases son muchos los riesgos potenciales del hierro IV: incremento del riesgo de reacciones de hipersensibilidad, aumento del riesgo de sobrecarga de hierro, aumento del estrés oxidativo y la inflamación, puede causar disfunción endotelial y enfermedad cardiovascular, puede provocar efectos negativos sobre el sistema inmunológico y la fagocitosis, eleva el riesgo de aparición de infecciones,… Incluso, se está investigando la posibilidad de que los preparados de hierro IV podrían estar implicados en el aumento del riesgo de neurotoxicidad, de enfermedades neurodegenerativas, de diabetes y/o de cáncer. Actualmente se está evaluando en un estudio aleatorizado la seguridad a largo plazo del hierro IV (estudio FIND-CKD)”.

Haciendo una comparación de los riesgos-beneficios de las terapias de hierro IV vs. orales, el ponente indicó que “la suplementación con hierro oral es más económica y cómoda, presenta una eficacia limitada, preserva el árbol vascular, no se asocia con riesgo de sobrecarga de hierro, tiene una baja disponibilidad, causa intolerancia gastrointestinal, en pacientes con ERC la absorción del hierro está empeorada,

el cumplimiento es bajo y se eleva la proliferación bacteriana en el estómago (y podría favorecer el estrés oxidativo)”. En comparación, añadió, “la terapia con hierro IV es más cara, tiene una mayor eficacia, la biodisponibilidad es mayor, requiere canulación venosa, debe administrarse a nivel hospitalario, no provoca intolerancia gastrointestinal, el riesgo de aparición de efectos adversos graves es superior (reacciones de hipersensibilidad), el riesgo de sobrecarga de hierro es mayor, aumenta el estrés oxidativo sistémico y su seguridad a largo plazo aún está por determinar”.

Para el Dr. Cases, “la administración de hierro IV en pacientes con ERC sometidos a hemodiálisis es una espada de doble filo: por un lado, ayuda a alcanzar y mantener los niveles adecuados de Hb y a reducir los requerimientos de AEE; por otro, eleva el estrés oxidativo y la inflamación, la sobrecarga de hierro, el riesgo cardiovascular, el riesgo de infección y la mortalidad”. Por lo tanto, sentenció, “se puede administrar hierro IV en pacientes dializados, pero debemos saber que no es inocuo y que no hay evidencias de su seguridad a largo plazo (especialmente en pacientes dializados que reciben altas dosis de hierro)”.

El hierro oral liposomado ofrece nuevas posibilidades de tratamiento en pacien-tes con anemia ferropénica y ERC.


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Conclusiones

• La deficiencia de hierro es habitual en pacientes con ERC.

• La terapia con hierro es esencial para optimizar la eritropoyesis y mejorar la respuesta a los AEE.

• El tratamiento con hierro oral es la primera opción en la deficiencia de hierro para pacientes con ERC no dializados, aunque tiene limitaciones importantes en esta población.

• Nuevos compuestos orales con mayor biodisponibilidad, con una absorción intestinal independiente de hepcidina y mejor tolerancia gastrointestinal pueden ser una alternativa atractiva en la ERC. El hierro oral liposomado ofrece nuevas posibilidades de tratamiento en pacientes con anemia ferropénica y ERC.

• Terapia de hierro IV ha demostrado su eficacia y seguridad, sobre todo en pacientes en diálisis. Sin embargo, se asocia con un riesgo de reacciones de hipersensibilidad y la seguridad a largo plazo de estos compuestos apenas es conocida.


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10. The Cochrane Library 2012, Issue 1.


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Recientemente, la Agencia Europea del Medicamento ha indicado en una nota informativa que todos los preparados de hierro por vía intravenosa pueden causar reacciones de hipersensibilidad graves, que incluso pueden ser fatales. Por eso, ha establecido una serie de medidas para tratar de manejar y de minimizar este riesgo.

Las reacciones alérgicas pueden ocurrir en pacientes que no han reaccionado a una dosis de prueba, por lo que se recomienda precaución en todas las dosis de hierro IV administradas. Se apunta que el hierro endovenoso solo se debe administrar cuando haya disponible de inmediato personal capacitado para evaluar y manejar posibles reacciones anafilácticas y anafilactoides, así como un equipo de reanimación. Los pacientes deben ser observados durante (y por lo menos) 30 minutos después de cada administración de un hierro IV. En presencia de una reacción de hipersensibilidad, se debe detener inmediatamente la infusión de hierro IV. Se señala que el hierro IV está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o excipientes, no debiendo utilizarse en pacientes con hipersensibilidad grave a otros productos de hierro parenteral.

Consecuencias en Italia

Estas recomendaciones de la EMA se difundieron a nivel local en Italia por parte de la AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco), que ha advertido que los tratamientos con hierro IV deben administrarse “sólo” en un contexto óptimo (donde se incluye la UCI). En este sentido, el Dr. Rodolfo Rivera, aclaró que “la traducción del término «servicios de emergencia» y su indentificación con la «UCI» ha creado muchas incertidumbres”.

La Red de Diálisis de Lombardía incluye 117 centros de diálisis, 48 de los cuales están ubicados en el interior de un hospital general (HC) y 69 son centros periféricos de diálisis destinados a los pacientes dializados clínicamente estables (CAL). En esta amplia red se atiende a 6.400 pacientes en diálisis.

En los centros de hemodiálisis de la región de Lombardía se ha llevado a cabo un estudio para analizar los efectos que ha tenido en el manejo clínico del Fe IV la introducción de las recomendaciones de la EMA.

Se remitió un cuestionario a todos los directores de esta Red para participar en el estudio. En esta encuesta se incorporaban algunos ítems básicos que deberían ser adecuadamente respondidos: características y organización del centro de hemodiálisis, presencia de UCI, organización de la atención de emergencias, presencia de nefrólogos, disponibilidad de servicios de reanimación, recursos instrumentales, tipos de moléculas de hierro IV que emplean, modalidades de administración del hierro IV, efectos secundarios, variaciones de la práctica clínica con la ferroterapia endovenosa entre 2013 y 2014,…

Se han empleado distintos análisis estadísticos para analizar los cambios registrados. La variable principal de resultado fue la diferencia porcentual de indicaciones de la ferroterapia endovenosa (∆-FeIV%= %2014 - %2013). También se han contemplado las asociaciones entre variables dicotómicas (Odds Ratio, Test de Fisher), los efectos causales de indicadores dicotómicos en las variables continuas (modelos de regresión lineal como, por ejemplo, el slope parameter= ß). También se ha evaluado, por medio del forward stepwise procedure, el factor de confusión por la variación porcentual (∆ß %) del efecto.

Principales resultados

En total, respondieron a esta encuesta un 73,5% de los centros (36 de los HC -un 75%- y 50 de los CAL -un 72,5%-), analizándose finalmente 86 cuestionarios.

En las encuestas remitidas no se informa sobre la presentación de ningún efecto adverso grave asociado al tratamiento con hierro IV.

3. Problemas prácticos en Nefrología tras las recientes recomendaciones de la EMA sobre el riesgo de la terapia con hierro intravenoso

Dr. R. Rivera Departamento de Nefrología y Diálisis, San Gerardo Hospital (Monza, Italia)

El hierro endovenoso solo se debe administrar cuando haya disponible de inmediato personal capacitado para evaluar y manejar posibles reacciones anafilácticas y anafilactoides, así como un equipo de reanimación.

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En general, se estaba utilizando ferroterapia endovenosa en un 69,1% (rango 11% -100%) de los pacientes antes de la recomendación de la EMA, reduciéndose en un 12,6% la tasa de empleo de este tratamiento en los primeros meses de 2014. Había UCI en el 97,2% de los HC pero sólo en un 20% de los CAL (OR = 128,78; p<0,001). También se ha observado importantes diferencias entre el tipo de centros en lo que respecta a la prensencia o no de personal especialmente formado en la atención de Urgencias (97,2 vs. 61,2%, respectivamente; OR = 22,2, p<0,001), así como en la disponibilidad de recursos e instalaciones para llevar a cabo una atención óptima de emergencia (91,7 de los centros HC vs. 58% de los centros periféricos, OR = 7,8; p<0,001).

El modelo de regresión lineal revela, además, un significativo efecto raw “focus” de los tipos de centros con hemodiálisis en la varianza de la ferroterapia endovenosa (∆-FeIV%). No se encuentra una asociación significativa en el modelo ajustado por UCI ((b= 6,7; P= 0,199) y en el modelo ajustado por todos los factores de confusión (b= 5,6, p= 0,337)). La mayor parte de los centros evaluados no han variado la indicación del tratamiento con hierro IV a partir de las recomendaciones efectuadas por la EMA (figura 1).

Como comunicó el Dr. Rivera, “siguiendo la recomendación de la EMA se ha observado un descenso global del 12,6% en el uso de la terapia con hierro IV en los centros de hemodiálisis de Lombardía. A diferencia de lo que sucede en los HC, en los centros de hemodiálisis periféricos disminuyó la ferroterapia endovenosa en más de un 19%, lo que sugiere una disparidad en el tratamiento de la anemia”. Además, informó, “se encontró una reducción de indicaciones de este tratamiento principalmente en los CAL sin UCI”.

Figura 1. Estimación del efecto con modelos ajustados por factores

de confusión.

3. Problemas prácticos tras recomendaciones de la EMA sobre el riesgo del hierro IV

Se estaba utilizando ferroterapia endovenosa en un 69,1% (rango 11%-100%) de los pacientes antes de la recomendación de la EMA, reduciéndose en un 12,6% la tasa de empleo de este tratamiento en los primeros meses de 2014.

Conclusiones

• La ausencia de reacciones de hipersensibilidad graves asociadas a la terapia con Fe IV confirma la seguridad de estos tratamientos.

• Se aprecia una infrautilización de la ferroterapia IV.

• Con las recomendaciones de la EMA se ha reducido en un 12% la tasa de prescripción de ferroterapia endovenosa en la región de Lombardía en pacientes con ERC dializados.

• Las recomendaciones de la EMA se han acompañado de un cambio en las prescripciones de ferroterapia, especialmente en los centros de hemodiálisis periféricos (comparados con los ubicados en el interior de un hospital general) y, sobre todo, en aquellos que no cuentan con UCI y/o con personal e instalaciones especializadas para atender emergencias.

• La presencia de UCI y recursos de reanimación asegura el mantenimiento de la tasa de prescripción habitual de hierro IV.

• Esta encuesta identifica un sector en el que se puede lograr una mejora para prevenir disparidades de tratamiento.

Las recomendaciones de la EMA se han acompañado de un cambio en las prescripciones de ferroterapia, especialmente en los centros de hemodiálisis periféricos.

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La anemia es un trastorno frecuente en pacientes con enfermedad renal crónica, a pesar de que “en estos momentos tan sólo somos capaces de advertir la punta del icerberg de este problema de salud que afecta a millones de personas en todo el mundo”, aseguró el Dr. Antonio Pisani en la introducción de su conferencia, subrayando también el precoz desarrollo de anemia en la historia natural de la ERC (figura 1).

Figura 1. Desarrollo precoz de la anemia en la ERC.

ERC y anemia, amistades peligrosas

Aunque la gravedad de la anemia está correlacionada con la propia severidad de la enfermedad renal, incluso en los estadios más precoces de ERC ya se advierte un riesgo elevado de sufrir anemia. Tanto en hombres como en mujeres, tal y como se desprende del NHANES III (1988-94), se aprecia un rápido desarrollo de anemia en pacientes con ERC, incluso ya en los estadios iniciales del trastorno renal. Además, la disminución de la hemoglobina se agudiza conforme se reduce la tasa de filtrado glomerular (cambio medio en la Hb próximo a 3 g/dL en pacientes con filtrado glomerular ≤20)1.

Por otra parte, se ha observado un importante efecto sinérgico de la anemia, la enfermedad renal crónica y la insuficiencia cardiaca. Un reciente estudio2 ha corroborado el riesgo aditivo que impone la presencia de anemia en la probabilidad de muerte de pacientes con ERC y/o con insuficiencia cardiaca congestiva. Por lo tanto, se deduce que la anemia no solo es el síntoma principal de la enfermedad renal, sino que tiene un efecto sinérgico con la enfermedad renal crónica y la insuficiencia cardiaca congestiva como factor de riesgo de mortalidad; es decir, la presencia de anemia multiplica el riesgo de muerte en los pacientes con ERC, así como en aquellos que tienen de forma concomitante ERC e insuficiencia cardiaca. Si aproximadamente el riesgo de mortalidad a los dos años de un paciente con ERC es del 16%, éste prácticamente se duplica (cerca de un 30%) con la presencia de anemia; ya que si se aúnan ERC e insuficiencia cardiaca congestiva, la tasa de mortalidad se eleva hasta cerca del 40% y se aproxima al 50% cuando se añade la existencia de anemia (figura 2).

Figura 2. Efecto sinérgico de la anemia, ERC y la insuficiencia

cardiaca.

Ferroterapia en ERC

Se han identificado diversos factores implicados en la aparición de anemia en la ERC. El déficit relativo de Epo, la presencia se toxinas urémicas, el déficit de folato y de vitamia B12, el estatus inflamatorio, la reducción de la vida media de los eritrocitos (en individuos sanos el ciclo de vida

4. Efectos del hierro oral liposomado vs. hierro intravenoso en el tratamiento de la anemia ferropénica en pacientes con enfermedad renal crónica. Un estudio aleatorizado

Dr. Antonio Pisani Jefe de la Cátedra de Nefrología, Universidad Federico II de Nápoles (Nápoles, Italia)

Se ha observado un importante efecto sinérgico de la anemia, la enfermedad renal crónica y la insuficiencia cardiaca.

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de un glóbulo rojo es de 120 días, pero puede llegar a ser de 60-90 en pacientes urémicos) y la deficiencia de hierro son algunos de estos factores.

La deficiencia absoluta de hierro, así como la deficiencia funcional, es frecuente en los pacientes con ERC, estimándose que entre el 25-70% de estos pacientes presentan alguna clase de deficiencia de hierro1,3. También se ha demostrado que la corrección con hierro IV a menudo causa un marcado incremento en el nivel de Hb, facilitando el objetivo de alcanzar una Hb de 12 g/dL, incluso sin eritropoyetina3.

En las últimas dos décadas, como reconoció el Dr. Antonio Pisani, “el uso de AEE y de la suplementación con hierro (oral o intravenoso) han sido los pilares fundamentales del manejo de la anemia en pacientes con ERC”.

En el capítulo segundo de las guías de práctica clínica del KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes)4 se exponen una serie de recomendaciones sobre el uso de la terapia con hierro en la anemia relacionada con ERC (figura 3). Entre otras cosas, se recomienda que la deficiencia de hierro debe corregirse antes de iniciar el tratamiento con AEE y que el tratamiento con hierro debe realizarse incluso en pacientes con un equilibrio normal de hierro para aumentar el nivel de Hb.

Figura 3. Rutas de administración de la ferroterapia en ERC.

Una amplia revisión de estudios, realizada por la Cochrane5, ha tratado de comparar el efecto del tratamiento parenteral versus el tratamiento con hierro oral en adultos y niños con enfermedad renal crónica, concluyendo que los pacientes en tratamiento con hemodiálisis tienen una mejor respuesta (en lo que respecta al objetivo de alcanzar el nivel diana de Hb) cuando son tratados con hierro IV, aunque este mejor efecto es inferior en los pacientes con ERC no dializados.

Otras revisiones sistemáticas y metanálisis corroboran estos hallazgos6. Los estudios incluidos proporcionan una fuerte evidencia sobre el aumento de los niveles de ferritina y saturación de transferrina, junto con un pequeño aumento de la hemoglobina, en pacientes con enfermedad renal crónica que fueron tratados con hierro IV en comparación con el hierro oral.

Sin embargo, la determinación de la mejor ruta de administración de los suplementos de hierro sigue siendo un tema controvertido. En palabras del Dr. Pisani, “aunque el hierro oral es más barato, fácil de administrar y bastante seguro, también se sabe que su perfil de tolerabilidad puede estar comprometido por la provocación de efectos gastrointestinales que pueden dar lugar, entre otras conse-cuencias, a una reducción del cumplimiento terapéutico por parte de los pacientes y a una subóptima absorción del hierro”. Por su parte, el hierro IV puede provocar algunos efectos adversos importantes en pacientes con ERC: acelera el daño renal, eleva el riesgo de infecciones, aumenta el riesgo de aterosclerosis, puede inducir daño endotelial y puede causar anafilaxis (figura 4).

Figura 4. Beneficios y riesgos de la ferroterapia oral vs. IV.

Recientemente, la EMA ha efectuado algunas recomendaciones prácticas sobre la ferroterapia IV, indicando que debe ser prescrito cuando el hierro oral no se pueda dar o no funcione; además, debe administrarse en entornos en los que haya recursos de reanimación y haya personal específicamente capacitado para tratar las reacciones alérgicas.

El hierro oral es más barato, fácil de administrar y bastante seguro, también se sabe que su perfil de tolerabilidad puede estar comprometido por la provocación de efectos gastrointestinales.

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Aportaciones del hierro oral liposomado

Ahora se cuenta con una nueva opción para la suplementación con hierro: el hierro oral liposomado, una preparación de pirofosfato férrico que se incorpora dentro de una doble membrana fosfolipídica asociada con ácido ascórbico. Se trata de una nueva generación que muestra una alta absorción gastrointestinal y una alta biodisponibilidad con una baja incidencia de efectos secundarios, debido a la falta de cualquier contacto directo con la mucosa intestinal. En palabras del Dr. Pisani, “la nueva formulación de hierro oral liposomado se asocia con una absorción gastrointestinal y una biodisponibilidad más elevadas, proporcionando todo ello un mejor perfil de seguridad con una menor incidencia de efectos adversos”.

Hierro IV vs. hierro oral liposomado en ERC

En la Clínica de ERC de la Universidad Federico II de Nápoles se ha llevado a cabo un estudio fase IV para determinar si el hierro oral liposomado es tan eficaz como el hierro intravenoso en pacientes anémicos con ERC y no dializados. Se trata de un estudio abierto, fase IV, prospectivo, aleatorizado y controlado en el que se han incluido a 188 pacientes consecutivos (de octubre a septiembre de 2013) con ERC estadio 3-5 no dializados (tasa estimada de filtrado glomerular <60 mL/min/1,73 m2) y con anemia secundaria a un déficit absoluto o funcional de hierro (hemoglobina ≤12 g/dL; ferritina ≤100 ng/mL o ferritina entre 100 y 300 ng/mL con una tasa de saturación de transferrina ≤25%).

Atendiendo a los criterios de inclusión/exclusión, fueron seleccionados 106 pacientes en este estudio, quedando finalmente 99 pacientes para el análisis de resultados. Los pacientes candidatos fueron reclutados y aleatorizados en un ratio 1:2 para recibir, respectivamente, hierro oral intravenoso (n=33, una dosis total de 1000 mg de gluconato de hierro dividido en administraciones semanales de 125 mg diluidos en 250 mL de salino nornal) o hierro oral (n=66, 30 mg/día de hierro liposomado).

Figura 5. Resultados del tratamiento con hierro oral liposomado vs. hierro IV sobre los principales

parámetros de laboratorio en pacientes con ERC.

4. Hierro oral liposomado vs. hierro IV en el tratamiento de la anemia ferropénica en pacientes con ERC

“La nueva formulación de hierro oral liposomado se asocia con una absorción gastrointestinal y una biodisponibilidad más elevadas, proporcionando todo ello un mejor perfil de seguridad con una menor incidencia de efectos adversos”.

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Como principal variable del estudio, se evaluó el cambio producido en ambos grupos de pacientes en los valores de hemoglobina desde el momento basal hasta el final del tratamiento. Como objetivos secundarios, se determinó el cambio registrado en la tasa de saturación de transferrina y en la ferritina, así como se analizó la presencia de efectos adversos y la tasa de cumplimiento.

Si los pacientes estaban siguiendo un tratamiento con un agente estimulador de la eritropoyesis, la dosis de la medicación tenía que ser fija durante al menos 3 meses antes del reclutamiento para el estudio.

En el estudio se determinaron los principales parámetros hematológicos y de hierro tanto en el momento basal como en los meses 1, 2, 3 y 4 después de iniciar la terapia.

Ambos grupos comparados presentaban características basales similares. Tres pacientes del grupo de hierro oral liposomado, y tan solo uno en el grupo de hierro IV, recibieron terapia con AEE.

Las concentraciones de hemoglobina se elevaron desde el momento basal hasta el final del tratamiento en ambos grupos, tanto en el mes 1, 2 y 3, aunque ascendieron algo más en cada punto temporal de estudio en el grupo que recibió hierro IV. La tasa de Hb descendió cuando se detuvo el tratamiento con hierro liposomado, permaneciendo estable después de la suspensión del tratamiento con hierro endovenoso (figura 5).

En el grupo de hierro liposomado, tan solo en el tercer mes de tratamiento el cambio producido en la Hb desde el momento basal fue significativo, mientras que en el grupo de hierro endovenoso este cambio fue significativo (p<0,05) en todos los meses. El cambio registrado en la Hb desde el estadio basal fue significativamente diferente entre ambos grupos en los meses 1 (p<0,003), 2 (p<0,027) y 4 (p<0,0001), pero llegó a ser similar en el tercer mes (p=ns) (figura 6).

En comparación con el tratamiento oral, el hierro IV posibilitó un cambio mayor y una mejoría más significativa de la ferritina (figura 7) y de la tasa de saturación de transferrina (figura 8).

Figura 6. Eficacia en la consecución del aumento de Hb.

Figura 8. Efectos del hierro oral liposomado vs. hierro IV sobre la

saturación de transferrina.

Figura 7. Efectos del hierro oral liposomado vs. hierro IV sobre

la ferritina.

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Desde el punto de vista de la seguridad, en el grupo de terapia oral liposomada no se reportaron efectos adversos de interés, siendo el estreñimiento y la diarrea los más frecuentes. En el grupo que recibió hierro IV se registraron más casos de hipotensión y dolor de cabeza, estableciéndose diferencias significativas respecto al grupo con hierro liposomado (figura 9).

Como conclusión principal de este estudio, el Dr. Pisani indicó que “son necesarios tres meses de tratamiento con hierro oral liposomado para alcanzar unos niveles similares de Hb que los obtenidos con la administración de una dosis total de 1.000 mg de gluconato de hierro endovenoso”.

Con todo, el autor de este trabajo detalló algunas de las limitaciones del mismo:

1. Los pacientes de ambos grupos fueron altamente seleccionados y, por lo tanto, no son representativos de la población general de pacientes con ERC; de hecho, esta selección era necesaria para minimizar los posibles determinantes de la anemia renal, como la inflamación; esto no permitió examinar la eficacia del hierro liposomal en presencia de un estado inflamatorio, un tema relevante ya que la inflamación es una característica común en los pacientes con ERC y deteriora la absorción de hierro y su utilización.

2. Tampoco se examinan los posibles efectos sobre el estrés oxidativo entre los dos tipos diferentes de hierro y sus efectos sobre la tasa de filtrado glomerular. Varios estudios han mostrado resultados contradictorios sobre el impacto de hierro en la función renal; algunos pequeños estudios clínicos han sugerido que la terapia con hierro IV puede afectar negativamente a la función tubular renal y aumentar la proteinuria.

3. Dado el corto seguimiento, no se puede predecir si los efectos beneficiosos de hierro liposomal pueden persistir en el largo plazo y pueden afectar el resultado de la ERC; esto, evidentemente, requiere ensayos más largos y un número significativamente mayor de pacientes.

4. No se ha comparado el hierro liposomado con otras formulaciones orales de hierro.

Figura 9. Seguridad del hierro oral liposomado vs. hierro IV en pacientes con ERC.

El hierro liposomado no es inferior a una estrategia de dosificación típica de gluconato de hierro respecto a la variable principal de eficacia (cambio medio de la Hb desde el momento basal hasta el final del tratamiento).


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Conclusiones

• La anemia es una de las más importantes complicaciones de la ERC, siendo también uno de los principales factores de riesgo cardiovascular para estos pacientes.

• El hierro oral liposomado se puede utilizar fácilmente en los pacientes con enfermedad renal crónica, ya que resulta eficaz y es muy bien tolerado, sin inducir efectos adversos gastrointestinales.

• El hierro oral liposomado puede ser una alternativa adecuada para los pacientes con ERC no dializados que tienen anemia por déficit de hierro.

• Se ha demostrado que el hierro liposomal oral no es inferior a una estrategia de dosificación típica de gluconato de hierro por vía intravenosa para corregir la anemia en pacientes con ERC no dializados, aunque su capacidad para repletar sitios de almacenamiento de hierro y mantener los valores de Hb después de la retirada del fármaco sigue siendo inferior a la administración intravenosa de hierro.

• La baja tasa de eventos adversos con hierro oral liposomado, su comodidad y su coste sugieren que esta formulación puede ser un primer paso para corregir la anemia en pacientes con ERC no complicada.


1. Hsu CY et al. Epidemiology of anemia associated with chronic renal insufficiency among adults in the United States: results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. J Am Soc Nephrol. 2002 Feb;13(2):504-10.

2. Collins A, et al. Anemia as a risk multiplier in the elderly. Adv Stud Med. 2003;3(3C);S14-S17.

3. Gotloib L et al. Iron deficiency is a common cause of anemia in chronic kidney disease and can often be corrected with intravenous iron. J Nephrol. 2006 Mar-Apr;19(2):161-7.

4. KDIGO clinical practice guidelines for anemia in chronic kidney disease. Kidney Int Suppl 2012; 2:288).

5. Albaramki J et al. Parenteral versus oral iron therapy for adults and children with chronic kidney disease. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Jan 18;1:CD007857. doi: 10.1002/14651858.CD007857.pub2.

6. Rozen-Zvi B. Intravenous versus oral iron supplemen-tation for the treatment of anemia in CKD: systematic review and meta-analysis. Am J Kidney Dis. 2008 Nov;52(5):897-906.

En cualquier caso, para el Dr. Antonio Pisani, “nuestros resultados muestran que el hierro liposomado no es inferior a una estrategia de dosificación típica de gluconato de hierro respecto a la variable principal de eficacia (cambio medio de la Hb desde el momento basal hasta el final del tratamiento). Se pone de manifiesto, además, que la terapia a corto plazo con el hierro IV produce un aumento más rápido de Hb en comparación con el hierro liposomal, aunque el aumento final en la Hb fue similar. Después de la retirada de hierro, las

concentraciones de Hb se mantuvieron estables en el grupo IV, mientras que se volvió a la situación basal en el grupo de hierro oral. La reposición de las reservas de hierro fue mayor en el grupo IV (el incremento medio de los niveles de ferritina indica una mayor reposición de las reservas de hierro con hierro IV que con hierro oral; de manera similar, el nivel medio de saturación de transferrina, otro indicador de suministro de hierro para la eritropoyesis, aumenta significativamente más con hierro IV que con hierro oral).


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5. Estudio comparativo entre hierro liposomado y hierro intravenoso en enfermedad renal crónica. La experiencia de nuestra Unidad de Nefrología

Dr. Ennio DurantiUnidad de Nefrología y Diálisis, Ospedale San Donato (Arenzzo, Italia)

En la enfermedad renal crónica (ERC) la aparición de anemia depende fundamentalmente de la insuficiente producción de eritropoyetina (Epo). Por eso, como puso de relieve en su conferencia el Dr. Ennio Duranti, “la asociación de agentes estimulantes de la eritropoyesis con suplementos de hierro es un paso fundamental para corregir la anemia en estos pacientes”.

Sin embargo, la terapia clásica de hierro oral presenta importantes limitaciones, puesto que “es escasamente absorbida y se asocia con efectos adversos a nivel gastrointestinal; por su parte, el hierro intravenoso puede causar eventos alérgicos de importancia”, reconoció el Dr. Duranti. En este contexto surge la preparación de hierro oral liposomado, que “es capaz de ofrecer un buen resultado en cuanto a la consecución de adecuados niveles de hemoglobina, sin causar los efectos adversos gastrointestinales que provocan los preparados convencio-nales de hierro oral”.

Estudio con hierro oral liposomado

Para confirmar estas observaciones, el grupo de trabajo del Dr. Duranti ha llevado a cabo un estudio, con el objetivo principal de evaluar la eficacia del tratamiento con hierro liposomal en comparación con hierro intravenoso.

El protocolo tuvo una duración de 9 meses, dividido de la siguiente manera: primer periodo (IV1), durante el cual se administró hierro intravenoso; en un segundo momento (OS), el hierro oral liposomal sustituyó al hierro IV; ya en un tercer periodo (IV2), a todos los pacientes se les reanudó el tratamiento con hierro IV.

Para este estudio se seleccionaron a 10 pacientes anémicos y con ERC y sometidos a hemodiálisis (desde, al menos, tres meses). La edad media era de 67 años; el tiempo medio en diálisis era de 66 meses. Se efectuaron mediciones de hemoglobina (Hb), ferritina, saturación de transferrina (TSAT), proteína C reactiva, albúmina; se evaluó también el consumo semanal de Epo.

Como principales resultados, este trabajo muestra que durante el periodo de tiempo en el que se administró el hierro oral liposomado, en comparación con el primer periodo de hierro IV (IV1), se registró un aumento significativo de la concentración de Hb y de saturación de transferrina (figura 1), así como un descenso de los valores de proteína C reactiva y del consumo semanal de Epo (figura 2). Al pasar del tratamiento con hierro oral liposomado a un segundo periodo de hierro IV (IV2) empeoran los resultados, de forma que se documenta una significativa reducción de la Hb, así como un significativo incremento del consumo de Epo y de la proteína C reactiva (un importante marcador inflamatorio).

Figura 1. Efecto del hierro oral liposomado vs. hierro IV sobre los

niveles de Hb e índice de saturación de transferrina.

“El hierro oral liposomado es capaz de ofrecer un buen resultado en cuanto a la consecución de adecuados niveles de hemoglobina, sin causar los efectos adversos gastrointestinales que provo-can los preparados convencionales de hierro oral”.

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Por lo tanto, en palabras del Dr. Ennio Duranti, y a pesar de las limitaciones que presenta este pequeño estudio, se puede sugerir que “el hierro oral liposomado puede ser una alternativa válida a la terapia con hierro intravenoso en pacientes anémicos con ERC y que precisan hemodiálisis”. A su juicio, “las enseñanzas de este estudio se pueden transferir fácilmente a la práctica clínica”; sobre la base de las advertencias de la Agencia Europea del Medicamento sobre el riesgo de provocar reacciones fatales con la administración intravenosa de hierro, especialmente en pacientes con alergias conocidas y con enfermedades inflamatorias, “la terapia de hierro convencional basada en la administración intravenosa en pacientes con ERC puede ser reemplazada con la terapia oral usando Fisiogen Ferro Forte”, sentenció.

“El hierro oral liposomado puede ser una alternativa válida a la terapia con hierro intravenoso en pacientes anémicos con ERC y que precisan hemodiálisis. La terapia de hierro convencional basada en la administración intravenosa en pacientes con ERC puede ser reemplazada con la terapia oral usando Fisiogen Ferro Forte”.

Conclusiones

A tenor de este estudio, se concluye que:

• La terapia con hierro IV puede ser reemplazada con un tratamiento basado en hierro oral liposomado sin que esto provoque un aumento de los efectos adversos y sin menoscabo de la eficacia.

• El tratamiento con hierro oral liposomado tiene una alta tolerabilidad y puede producir significativos ahorros económicos.

• Durante el tratamiento con hierro oral liposomado se observa un significativo incremento de los valores de Hb, así como una disminución de la proteína C reactiva y el consumo semanal de Epo en relación con los periodos de tratamiento con hierro IV.

5. Estudio comparativo entre hierro liposomado y hierro IV en ERC

Figura 2. Efecto del hierro oral liposomado vs. hierro IV sobre los niveles de proteína C reactiva

y consumo de Epo.

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La inflamación es un mecanismo de defensa del organismo, una reacción innata para poder defenderse de presuntas o reales amenazas. Cuando la inflamación es acusada y mantenida en el tiempo, puede provocar enfermedades importantes.

En la patogénesis de la deficiencia funcional de hierro la inflamación desempeña un papel clave; en concreto, hay dos factores esenciales que están implicados en el origen de esta deficiencia: 1. Una función inmunológica alterada de las células T, con aumento de la destrucción de precursores de la médula ósea; 2. Producción de especies reactivas de oxígeno y generación de una condición inflamatoria.

La enfermedad crónica condiciona un déficit en la absorción y movilización del hierro, produciendo un déficit funcional del mismo, que además resulta un importante factor limitante de la respuesta a los agentes estimulantes de la eritropoyesis. Este hecho está condicionado por el péptido regulador del hierro denominado hepcidina que es el factor clave que subyace en la aparición de la desregulación del metabolismo del hierro en la anemia asociada a enfermedades crónicas. De este modo, la presencia de inflamación añade una enorme dificultad para que el hierro pueda ser utilizado por los eritrocitos y los glóbulos rojos.

La hepcidina regula la absorción de hierro que procede de la dieta, así como su entrada en el plasma. La hepcidina se halla aumentada en los casos de anemia relacionada con enfermedad crónica, dando lugar a la inhibición del transporte de hierro a través de membranas celulares, lo que provoca un descenso en la capacidad de acceso a los depósitos de hierro y en la absorción gastrointestinal del hierro presente en la dieta. Todo ello termina por impulsar un incremento en la frecuencia de la restricción del hierro para la eritropoyesis, especialmente durante el tratamiento con agentes estimuladores de la eritropoyesis.

En un reciente estudio1 se ha tratado de determinar si en pacientes con mielodisplasia el suplemento con hierro oral liposomado no resultaba inferior a la suplementación basada en la administración de hierro intravenoso (figura 1). Se incluyeron a pacientes con mielodisplasia afectados con anemia refractaria que estaban en tratamiento con Epo-alfa, con un seguimiento medio de más de 12 meses (rango de 2 a 36 meses). Estos pacientes recibieron de forma aleatorizada (1:1) uno de los dos tratamientos prefijados: 1. 62,5 mg IV de ferrigluconato sódico en NS 100 mL en 1 h/día en pacientes que habían recibido 40.000 UI sc/ semanal de eritropoyetina alfa + 7,5 mg/día de levofolinato cálcico oral + 400 mg/día de vitamina B12 oral; 2. 28 mg al día de hierro liposomado + 40.000 UI sc/ semana de eritropoyetina alfa + 7,5 mg/día de levofolinato cálcico oral + 400 mg/día de vitamina B12 oral.

El seguimiento medio fue de 21 meses (rango 2-36 meses). Los pacientes que recibieron hierro IV registraron un incremento significativo del nivel de hemoglobina respecto al momento basal, siendo este ascenso de 1 g/dL después de una media de tiempo de 4 semanas (rango 3-7). En el grupo que recibió hierro liposomado se alcanzó este aumento de la hemoglobina (de 1 g/dL) en una media de tiempo de 5 semanas (rango 4-9). Durante el tiempo de seguimiento, tanto los pacientes de un grupo como los de otro ganaron cerca de 3 g/dL de Hb. Por lo tanto, se concluye que el hierro oral liposomado aporta efectos similares al hierro intravenoso, induciendo una respuesta rápida y elevada en las concentraciones de hemoglobina. Y es que, según destacó el Dr. Giordano, “con el hierro oral liposomado se elude el bloqueo inflamatorio de la absorción de hierro, permitiendo así su biodisponibilidad para que la médula ósea lo pueda emplear en la generación de nuevos glóbulos rojos”.


Dr. Giulio GiordanoDivisión de Onco-Hematología, Universidad Católica de Campobasso (Campobasso, Italia)

La hepcidina se halla aumentada en los casos de anemia relacionada con enfermedad crónica, dando lugar a la inhibición del transporte de hierro a través de membranas celulares.

“Con el hierro oral liposomado se elude el bloqueo inflamatorio de la absorción de hierro, permitiendo así su biodisponibilidad para que la médula ósea lo pueda emplear en la generación de nuevos glóbulos rojos”.

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Figura 1. Similar efecto del hierro oral liposomado vs. hierro

endovenoso sobre la concentración de Hb.

¿Tiene el liposoma efectos antiinflamatorios?

Pero, al margen de estas evidencias, se están investigando nuevas posibilidades en el tratamiento con hierro oral liposomado. Entre otros aspectos, se ha sugerido el beneficio antiinflamatorio de esta formulación, gracias a su envoltura en liposoma. Y es que el liposoma ha demostrado tener un efecto antiinflamatorio, posibilitando de esta manera una mejor absorción y utilización del hierro; además, transporta su contenido directamente a la sangre, más allá de la pared gástrica y entérica.

Muchos estudios documentan estos efectos antiinflama-torios. En una experiencia de la Universidad de Campobasso se ha demostrado, en pacientes hemopáticos con infecciones fúngicas y tratados con distintos fármacos antifúngicos, que el tratamiento basado en un antifúngico liposomado (anfotericina B liposomal) ofrece importantes ventajas diferenciales respecto a otros fármacos de elección para estos casos, induciendo una reducción significativamente más rápida y más importante de la inflamación (medida por la proteína C reactiva) (figura 2).

En el marco del 18th Congress of European Society of Haematology, publicado el 2013 en la revista “Haematologica”, el propio Dr. Giornano subrayó que “el hierro liposomado tiene un efecto antiinflamatorio y es mejor que el sulfato de hierro en la corrección de la anemia de enfermedad inflamatoria crónica de las mujeres jóvenes”.

Experiencia positiva

Un total de 21 pacientes con una enfermedad inflamatoria crónica de origen reumático (4 con lupus eritematoso sistémico, 3 con conectivitis mixta, 2 con fibromialgia reumática) se incluyeron en dos grupos de tratamiento, recibiendo hierro liposomado (n=9) o sulfato ferroso (n=12).

En el grupo A, tratado con 60 mg/día de hierro oral liposomado durante 3 meses, la media de edad de las pacientes era de 32 años, la Hb basal de 8,5 g/dL (R8-10), la saturación de la transferrina <20%, con una mediana en el nivel de ferritina de 100 ng/mL, una tasa de sedimentación eritrocitaria (ESR) de 35 mm/1ª hora, una PCR de 18 mg/L y unos niveles normales de B12 y folato. En el grupo B, que recibió 210 mg/día de sulfato ferroso oral durante 3 meses, la media de edad de las pacientes era de 38 años y la tasa media de Hb basal era de 9 g/dL; tenían una saturación de la capacidad de unión al hierro <20%, con una mediana de ferritina de 120 ng/mL, una ESR de 33 mm/1ª hora, una PCR de 15 mg/L, y un nivel normal de B12 y folatos.

“El liposoma ha demostrado tener un efecto antiinflamatorio, posibilitando de esta manera una mejor absorción y utilización del hierro”.

“El hierro liposomado tiene un efecto antiinflamatorio y es mejor que el sulfato de hierro en la corrección de la anemia de enfermedad inflamatoria crónica de las mujeres jóvenes”.

“Las pacientes que recibieron hierro oral liposomado experimentaron un incremento significativo de la Hb, registrándose al finalizar el periodo de tratamiento un ascenso medio de 3 g/dL (de 8,5 a 11,5 g/dL)”.

Figura 2. Experiencia de la Universidad de Campobasso.

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Detallando algunos de los resultados derivados de este estudio, el ponente comentó que “las pacientes que recibieron hierro oral liposomado experimentaron un incremento significativo de la Hb, registrándose al finalizar el periodo de tratamiento un ascenso medio de 3 g/dL (de 8,5 a 11,5 g/dL) (figura 3). El nivel medio de ferritina se estableció en 260 ng/mL, cuando basalmente éste era de 100 ng/mL” (figura 4). Además, se objetivó un descenso importante en la velocidad de sedimentación eritrocítica (pasando de 35 mm/L hora a una media de 8 mm/primera hora) (figura 5). La tasa media de PCR pasó de una media de 18 mg/L a 3 mg/L. En este grupo no se apreciaron efectos adversos de interés (figura 6).

Las pacientes del grupo B mostraron solo un ligero incremento de la hemoglobina (de 9 g/dL a 9,5 g/dL). El nivel medio de ferritina permaneció prácticamente estable (de 120 a 100 ng/mL), y tampoco la tasa de sedimentación eritrocítica y la PCR mejoraron con el tratamiento. En cuanto al perfil de seguridad, 4 pacientes presentaron epigastralgia, 2 estreñimiento y 5 diarrea.

Según estos resultados, el Dr. Giordano manifestó que “el hierro liposomado es más seguro, eficaz y bien tolerado que el sulfato ferroso en lo que respecta a su capacidad para elevar el nivel de hemoglobina y reducir los marcadores inflamatorios en la corrección de la anemia de mujeres jóvenes con enfermedad inflamatoria crónica”.

Figura 3. Resultados de eficacia en Hb. Figura 4. Resultados de eficacia en el nivel de ferritina.


“El hierro liposomado es más seguro, eficaz y bien tolerado que el sulfato ferroso en lo que respecta a su capacidad para elevar el nivel de hemoglobina y reducir los marcadores inflamatorios en la corrección de la anemia de mujeres jóvenes con enfermedad inflamatoria crónica”.

Figura 5. Resultados de eficacia en la velocidad de sedimentación

eritrocítica.

Figura 6. Resultados de eficacia en la tasa media de PCR.

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Resultados consistentes

Los efectos antiinflamatorios de los hierros liposomados han sido evidenciados por distintos grupos de investigación internacionales. Así, por ejemplo, los trabajos de Yuan y cols3, muestran que la hepcidina, un regulador clave de la homeostasis del hierro, es positivamente regulada por hierros liposomados (sobre todo por el denominado HEME-LIP). Estos autores indican que la absorción de hierro liposomado es significativamente mejor que la de agentes de hierro no encapsulados, concluyendo que los hierros liposomados pueden ser utilizados para fortificar los alimentos en el tratamiento de enfermedades con deficiencia de hierro, especialmente la anemia inflamatoria.

A la luz de estos hallazgos, el Dr. Giordano explicó una nueva iniciativa de investigación. A células hepáticas (HEPG-2), que producen proteína C reactiva y hepcidina, se les añadió polisacáridos, evidenciándose un acusado incremento de los valores de hepcidina; en el mismo modelo inflamatorio, se añadió hierro liposomado, observándose entonces una significativa reducción de las tasas de hepcidina (figura 7). En voluntarios sanos se ha demostrado, además, que la hepcidina se eleva con lipopolisacáridos e interleucina-6.

Según comentó el ponente, “si el hierro viaja por el cuerpo protegido, por medio de un liposoma, no es dañino para el organismo; en cambio, si circula libre, puede llegar a causar importantes efectos indeseados, sobre todo porque puede producir radicales libres que tienen un altísimo poder inflamatorio”. Siguiendo con esta reflexión, apuntó que “si hay muchos radicales libres, esto significa que se reduce el oxígeno en el organismo y que, por lo tanto, hay menos glóbulos rojos en la sangre. Esto nos conduce a pensar que debe reducirse la hepcidina para facilitar la producción eritrocitaria y pueda haber más hierro disponible.

Además, se ha comprobado que el hierro libre puede alterar el fibrinógeno y oxidarlo, de forma que éste se une con otras moléculas similares que, juntas, impiden el paso a los glóbulos rojos (figura 8). Igualmente, se sabe que este hierro libre es “alimento para las bacterias”, recordó el Dr. Giordano, de forma que “dar mucho hierro libre podría elevar significativamente el riesgo de aparición de infecciones”. Por lo tanto, “introducir en el organismo hierro libre puede resultar muy peligroso”.

El hierro oral liposomado evita estos riesgos, “más aún cuando se sabe que el liposoma tiene una función apoptótica y trabaja como un barredor de especies reactivas de oxígeno y de radicales libres. Los liposomas ayudan a regular los procesos biológicos y son una constante en nuestro organismo”. A modo de ejemplo, para evidenciar las funciones biológicas inflamatorias que tienen otros elementos esenciales del organismo humano, el ponente aludió al papel que desempeñan las LDL, capaces de atraer las especies reactivas y oxidarlas (figura 9).

Figura 7. Regulación de la hepcidina en células hepáticas HEPG-2.

“Si el hierro viaja por el cuerpo protegido, por medio de un liposoma, no es dañino para el organismo”.

“Dar mucho hierro libre podría elevar significativamente el riesgo de aparición de infecciones”.

“El liposoma tiene una función apoptótica y trabaja como un barredor de especies reactivas de oxígeno y de radicales libres”.

Figura 8. Respuesta de la hepcidina al hierro.

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Figura 9. LDL.

Reduciendo la inflamación

Se ha evaluado en un estudio unicéntrico el efecto del hierro oral liposomado en pacientes con mielodisplasia de bajo riesgo que presentan una anemia leve. En 7 pacientes se administró 30 mg/día de hierro oral liposomado (grupo A), mientras que otros 7 fueron tratados con 105 mg/día de sulfato ferroso (grupo B). Tras tres meses de tratamiento, el grupo A alcanzó una mediana de hemoglobina de 11,5 d/dL (figura 10), de 260 ng/mL de ferritina (figura 11) y registró un descenso de la tasa de sedimentación eritrocítica de 8 mm/1ª hora y una PCR de 3 mg/L. En el grupo B, el nivel de hemoglobina fue de 10,5 g/dL, la mediana de ferritina se situó en 400 ng/mL, mientras que la tasa de sedimentación de eritrocitos y la PCR no experimentaron mejoras significativas; además, en este grupo de tratamiento 4 pacientes mostraron epigastralgia, 2 estreñimiento y 5 diarrea.

El estudio pone de relieve que la administración de hierro oral liposomado se asocia con unos mejores resultados en comparación con el sulfato ferroso, induciendo un mayor incremento de la hemoglobina y mejorías en los parámetros inflamatorios analizados. Según indicó el Prof. Giordano, “el hierro liposomado es seguro, eficaz, bien tolerado y efectivo a la hora de conseguir elevar el nivel de hemoglobina y de reducir los marcadores inflamatorios en mielodisplasia de bajo riesgo”. A su juicio, “todas estas evidencias no sólo están reforzando la idea de que el hierro oral liposomado es eficaz por su capacidad para sortear la pared gastrointestinal, sino también porque actúa directa o indirectamente reduciendo la inflamación, gracias al efecto antiinflamatorio que procura el propio liposoma”. Figura 11. Efectos del tratamiento con hierro oral liposomado vs.

sulfato ferroso en la ferritina.

Figura 10. Efectos del tratamiento con hierro oral liposomado vs.

sulfato ferroso en la Hb.


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1. 11th International Symposium on Myelodysplastic Syndromes (MDS) Edinburgh, UK, May 18-21, 2011. Leuk. Lymph. Volume 35, Supplement 1, May 2011, pag s137.

2. Giordano G et al. Liposomial iron and its anti-inflammatory effect in correction of anemia of chronic inflammatory disease of young women. Haematologica 2013, 97 (s1), pag 716.

3. Yuan L et al. Effect of iron liposomes on anemia of inflammation. International Journal of Pharmaceutics 454 (2013) 82–89.

Conclusiones

Las nuevas investigaciones con liposomas están permitiendo evaluar el mecanismo de absorción y distribución del hierro de otra forma distinta a la clásica. Gracias a la aparición del hierro oral liposomado, se ha abierto un sugerente campo de investigación y una nueva forma de abordar las anemias ferropénicas y las anemias asociadas a enfermedades inflamatorias.

Gracias a la aparición del hierro oral liposomado, se ha abierto un sugerente campo de investigación y una nueva forma de abordar las anemias ferropénicas y las anemias asociadas a enfermedades inflamatorias.

En la misma línea, otro estudio del grupo del Dr. Giordano revela como la administración de melatonina+danazol, prednisona y eritropoyetina alfa es un régimen eficaz y seguro en el tratamiento de los pacientes con síndromes mielodisplásicos que presentan anemia y trombocitopenia.

Retomando algunos hallazgos obtenidos en sus estudios, el Dr. Giordano subrayó que “para optimizar los efectos antiinflamatorios del liposoma, éste debería administrarse cada 12 horas, obteniendo así una mayor cobertura”.

También en investigaciones propias, se ha evaluado el efecto de la estimulación de células U937 con lipopolisacáridos y el papel del hierro oral liposomado en estos casos. Con este preparado se alcanza un efecto medio, situado a mitad de camino entre el efecto que se obtiene de la estimulación única con lipopolisacáridos y del efecto que induce el liposoma solo (figura 12 y 13).

“El hierro oral liposomado no sólo es eficaz por su capacidad para sortear la pared gastrointestinal, sino también porque actúa directa o indirectamente reduciendo la inflamación, gracias al efecto antiinflamatorio que procura el propio liposoma”.

Figura 12. Resultados en IL-6 y proteína C reactiva.

Figura 13. Resultados en IL-6 y proteína C reactiva.


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COMUNICACIONES ORALES SELECCIONADAS

La Dra. Alessia Scatena resumió los principales resultados obtenidos de un estudio en el que se ha comparado la eficacia y seguridad de hierro oral liposomado y gluconato ferroso IV en pacientes con ERC y hemodializados.

Un total de 12 pacientes tratados con hierro IV y agentes estimulantes de la eritropoyesis recibieron de forma aleatoria 1:1 hierro oral liposomado o continuaron con su régimen previo de hierro IV durante un periodo de 3 meses. El hierro oral liposomado se administró a una dosis semanal comparable (de 30 a 180 mg/semana; una infusión IV de 62,5 mg/semana = 1 comprimido de 30 mg de hierro oral). El objetivo primario del estudio era la determinación del efecto de ambos regímenes de tratamiento sobre las concentraciones de Hb; ya como variables secundarias, se analizaron el estatus de hierro, el grado de cumplimiento y los efectos adversos. Todos los pacientes recibieron Epo-alfa, y la dosis de hierro y de AEE no se variaron durante el periodo de estudio. Tanto en el estadio basal como en el mes 1, 2 y 3 de tratamiento se evaluaron parámetros esenciales, como la Hb, la ferritina, la saturación de transferrina, la proteína C reactiva, la IL-6 y la hepcidina.

Las características demográficas y clínicas de los pacientes de ambos grupos eran similares.

Entre los resultados más sobresalientes, la Dra. Scatena indicó que “no se aprecian variaciones significativas de interés durante el seguimiento en los dos grupos de tratamiento”. Los niveles de hemoglobina variaron de una media de 12,03+/-1,8 g/dL a 12,57+/-2,1 g/dL en el grupo de hierro IV y de 12,68+/-2,3 g/dL a 12,66 g/dL (diferencia no significativa) en el grupo de hierro oral liposomado. Por su parte, el índice de saturación de transferrina varió de 27,6 a 30,8% en el grupo de hierro IV y de 24 a 21% en el grupo de hierro oral (sin diferencias) (figura 1).

Tampoco se produjeron variaciones de interés en la TSAT y la proteína C reactiva (figura 2). En general, no se encuentra ningún otro cambio significativo en otros parámetros clínicos ni tampoco en la terapia con Epo. Además, el estudio confirma el buen perfil de tolerabilidad del hierro oral. Actualmente está en curso el análisis de los resultados relacionados con la concentración hemática, la IL-6 y la hepcidina.

Figura 1. Efectos sobre la hemoglobina y la ferritina.

Figura 2. Efectos sobre la TSAT y la PCR.

Dra. Alessia Scatena. Unidad de Nefrología y Diálisis del Versilia Hospital en Lido di Camaiore (Lucca, Italia)

Dr. Alessandro Scorsone. Centro de Diabetes e Implantación de Bombas de Insulina. Civic Hospital Partinico (Palermo, Italia)

1. Hierro oral liposomado vs. IV en ERC (Dra. A. Scatena)

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Finalmente, el Dr. Alessandro Scorsone presentó un trabajo que ha investigado la eficacia de la suplementación con hierro oral liposomado en pacientes celíacos con deficiencia de hierro y diabetes mellitus tipo 1.

Actualmente, se asume que los suplementos de hierro, junto con una dieta sin gluten, son esenciales para el tratamiento de la anemia en pacientes afectados por una enfermedad celíaca. Dado que el hierro oral liposomado, en comparación con otras formulaciones orales, ha demostrado que se absorbe mejor en el intestino y que tiene una mayor biodisponibilidad junto con una menor incidencia de efectos secundarios, se ha optado por evaluar el efecto de este preparado en pacientes celíacos.

En concreto, se ha evaluado la eficacia del tratamiento con hierro liposomado (30 mg una vez al día de Fisiogen Ferro Forte) en comparación con el sulfato ferroso (105 mg Fe ++ una vez al día) por vía oral en pacientes celíacos diabéticos que presentaron anemia y deficiencia de hierro durante el seguimiento de un enfermedad celíaca previamente bien controlada. Entre otras variables, se ha analizado el grado de mejoría de los niveles de hemoglobina (g/dL), la capacidad de fijación del hierro total y la saturación de transferrina (TRF sáb%).

Se incorporaron a este estudio 24 pacientes con diabetes mellitus tipo 1, con una edad de 31,2 ± 14,7 (M ± DE), que habían asistido a consulta externa en los últimos 12 meses. En total, 12 fueron tratados con hierro oral liposomado y 12 con sulfato ferroso. Todos los sujetos fueron tratados con inyecciones de insulina diarias o bombas de insulina. Un Marsh-Oberhuber fase 3b o 3c fue el hallazgo histológico en el primer diagnóstico de la enfermedad celíaca. La deficiencia de hierro y la anemia se produjeron después de la pérdida de adherencia a la dieta sin gluten, previamente bien controlada. Las características basales demográficas y clínicas de los pacientes no presentaban diferencias de interés entre ambos grupos de tratamiento.

Después de 4 semanas de tratamiento, como informó el Dr. Scorsone, “los niveles de hemoglobina fueron significativamente más elevados en el grupo de hierro oral liposomado en comparación con la situación basal (1,27 ± 0,34 vs. 0,82 ± 0,39 g/dL; F 0,81, t 2,98 IC 95% 0,13-0,76)”.

En comparación con el momento basal, no se produjeron variaciones estadísticamente significativas en los valores de TSAT en ninguno de los grupos de tratamiento. Sin embargo, los cambios en los valores de la saturación de transferrina después del tratamiento (en el T1) fueron significativamente más elevados en el grupo de hierro liposomado (23,6 ± 4,27 vs. 18,7 ± 5,33; F 0,7 t 2,4 IC 95% 0,77-8,9).

Aunque son observaciones aún preliminares, el Dr. Alessandro Scorsone aseguró que “este estudio revela que el hierro oral liposomado es capaz de inducir rápidamente un aumento más elevado en los niveles de hemoglobina de diabéticos anémicos con enfermedad celíaca cuando, durante el seguimiento y siguiendo una dieta sin gluten, desarrollan deficiencia de hierro y anemia”. Según añadió, “la eficacia de este enfoque terapéutico es importante cuando la deficiencia de hierro está presente, incluso aunque se desconozca si se está cumpliendo con una dieta sin de gluten; sin duda, nos ofrece la posibilidad de mejorar los depósitos de hierro en condiciones en las que, incluso, exista un posible daño en la mucosa intestinal”.

Como concluyó la experta italiana, “el hierro oral liposomado es bien tolerado y eficaz, siendo una alternativa viable al hierro IV, sobre todo en pacientes en centros de diálisis locales con asistencia limitada. La ligera reducción en los valores de saturación de transferrina usando los valores de conversión de hierro IV y hierro liposomado (con una proporción de 1:1) indica que esta relación debería ser reevaluada”.

“El hierro oral liposomado es bien tolerado y eficaz, siendo una alternativa viable al hierro IV, sobre todo en pacientes en centros de diálisis locales con asistencia limitada”.

“El hierro oral liposomado es capaz de inducir rápidamente un aumento más elevado en los niveles de hemoglobina de diabéticos anémicos con enfermedad celíaca cuando, durante el seguimiento y siguiendo una dieta sin gluten, desarrollan deficiencia de hierro y anemia”.

2. Hierro oral liposomado en celíacos (Dr. A. Scorsone)

Comunicaciones orales seleccionadas

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Prof. Sandro Barni

Director del Departamento de Oncología, Unidad de Oncología Médica, Azienda Ospedaliera, Treviglio-Caravaggio (Bérgamo, Italia)

¿Qué valoración hace de la 3ª edición de este curso específico sobre anemia ferropénica?

Estoy tremendamente satisfecho con los resultados obtenidos. Me parece extraordinario poder unir en un mismo foro a cerca de 300 profesionales de distintos países mediterráneos que, desde diferentes disciplinas clínicas, se interesan por el abordaje de la anemia. Creo que a nivel científico la reunión ha alcanzado una gran altura, con conferenciantes de gran calidad y prestigio. Además, ha habido una importante aportación de los asistentes, mostrando su interés por los temas abordados, que son de gran trascendencia.

Sin embargo, como se ha apuntado durante este curso en algunas conferencias, la anemia sigue siendo un trastorno no siempre bien abordado y al que no se le presta, en ocasiones, la atención necesaria…

Eso es cierto. En el caso de la Oncología, por ejemplo, sabemos que la anemia es un trastorno muy frecuente. Son muchos los pacientes que manifiestan esta enfermedad y, sin embargo, clásicamente ha sido ignorada o muy mal valorada, minusvalorando su trascendencia.

¿Hasta qué punto afecta la anemia al curso de la enfermedad oncológica?

Hemos comprobado que puede deteriorar sustancialmente la calidad de vida del paciente y que interfiere también negativamente en el pronóstico. Tener anemia aumenta la morbimortalidad en pacientes oncológicos. Esto tiene que hacernos reflexionar.

¿Qué factores son los que, a su juicio, contribuyen a que no se le conceda a la anemia la importancia que tiene?

Son muchos. En el caso del paciente oncológico, durante décadas nos hemos centrado fundamentalmente en tratar la enfermedad de base, lo cual es sumamente importante; sin embargo, ahora en muchos tipos de cáncer hemos logrado

unas tasas de supervivencia altísimas, convirtiéndose en muchas situaciones en una enfermedad crónica; en este nuevo contexto aún adquiere mayor importancia abordar otros factores, concomitantes a la enfermedad oncológica, que repercuten sustancialmente en la vida del enfermo y que, incluso, pueden amenazar su vida.

Tampoco ha ayudado el hecho de que no contásemos con tratamientos óptimos para hacer frente a la anemia.

¿A qué se refiere exactamente?

La aparición de los agentes estimulantes de la eritropoyesis ha permitido avanzar mucho en este ámbito, pero no siempre se alcanzan los resultados deseados. Por su parte, la suplementación con hierro IV se ha mostrado eficaz, pero resulta incómoda para el paciente ambulatorio. En cuanto a la suplementación con hierro oral, los preparados convencionales presentan muchas limitaciones, sobre todo porque no se absorben adecuadamente; por eso, se requieren grandes concentraciones, que terminan por favorecer la aparición de efectos secundarios.

¿Considera que la aparición de hierro oral liposomado aportará un cambio importante en este ámbito?

Creo que sí. Cada vez contamos con más evidencias que avalan la eficacia clínica y la seguridad de este suplemento, que resulta especialmente cómodo para el paciente. Se está abriendo una intensa e interesante línea de investigación con este preparado, que dispone de un mecanismo de acción muy sugerente y que aporta grandes beneficios.

¿Cuáles considera que son, básicamente, sus principales puntos fuertes?

La envoltura en liposoma convierte a este preparado en un recurso muy eficaz, bien tolerado y cómodo para el paciente. Se incrementa la absorción de hierro por parte del intestino, por lo que se dirige al punto exacto donde queremos y esto, además, evita efectos secundarios.

En este foro también se han mostrado algunos datos prometedores sobre la relación coste-eficacia de este preparado, ¿qué le parecen?

Son resultados muy sugerentes y que deben tenerse en cuenta, sobre todo en estos momentos de crisis económica, en los que resulta esencial valorar el coste real que supone cada decisión que tomamos en nuestra práctica clínica.

“Se está abriendo una intensa e interesante línea de investigación con el hierro oral liposomado”.

ENTREVISTA Prof. Sandro Barni

CURSOMEDITERRÁNEOMULTIDISCIPLINAR ENANEMIA FERROPÉNICA

3ER



Vol. 1

OC

T’15

P61

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Hierro oral liposomado: un cambio real en Nefrología · la absorción (como el ácido ascórbico)...

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