FISIOGEN FERRO FORTE · Absorción del hierro liposomado ... pendientemente de la causa en concreto...

MONOGRAFÍA DE PRODUCTO

Lo nuevo en los estados carenciales de hierro

NO ES EVOLUCIÓN,ES REVOLUCIÓN.

H I E R R O L I P O S O M A D O

FISIOGEN FERROFORTE

Zambon, SAUC/ Maresme, 5Pol. Industrial Can Bernades Subirà08130 – Sta. Perpetua de Mogoda (Barcelona)

Segunda edición Noviembre 2013

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FISIOGEN FERROFORTE

ÍNDICE

INTRODUCCIÓN ................................................................................................................................ 4

ABSORCIÓN Y METABOLISMO DEL HIERRO ................................................................... 6

Dra. Ruth Blanco-Rojo, Dra. Ana Mª Pérez-Granados, Dra. Mª Pilar Vaquero

1. Introducción ............................................................................................................................................. 7

2. Funciones y distribución del hierro en el organismo .................................................................................. 7

3. Absorción del hierro .................................................................................................................................. 8

3.1. Absorción de hierro no hemo o inorgánico ................................................................................... 8

3.2. Absorción de hierro hemo ............................................................................................................ 8

3.3. Almacenamiento y transferencia de hierro a la circulación ............................................................. 9

4. Biodisponibilidad del hierro: concepto y factores que influyen ................................................................... 9

4.1. Factores dietéticos ....................................................................................................................... 9

4.1.1. Hierro .................................................................................................................................... 9

4.1.2. Otros componentes de los alimentos: potenciadores e inhibidores ..................................... 10

4.2 Factores individuales ................................................................................................................... 10

MICROENCAPSULACIÓN DE COMPUESTOS DE HIERRO Y EFECTOSDE LA INGESTA DE PIROFOSFATO FÉRRICO MICROENCAPSULADO ............ 12

Dra. Gloria Márquez-Ruiz, Dra. Ana Mª Pérez-Granados, Dra. Mª Pilar Vaquero

1. Prevención del déficit de hierro ............................................................................................................... 13

2. ¿Qué es la microencapsulación? ............................................................................................................ 14

3. Concepto de liposoma ........................................................................................................................... 14

4. Microencapsulación de compuestos de hierro ....................................................................................... 16

5. Valoración de la efectividad in vivo de compuestos de hierro .................................................................. 18

5.1. Estudios con pirofosfato férrico microencapsulado ..................................................................... 18

FISIOGEN FERRO®, FISIOGEN FERRO FORTE® .............................................................. 20

Dra. Daniela Rossaro

1. Fisiogen Ferro®, Fisiogen Ferro Forte®: Presentaciones e indicaciones .................................................... 21

2. Absorción del hierro liposomado ............................................................................................................. 21

3. Biodisponibilidad del pirofosfato férrico liposomado ................................................................................ 22

3.1. Diseño del estudio ...................................................................................................................... 22

3.2. Resultados ................................................................................................................................. 23

4. La experiencia clínica italiana .................................................................................................................. 24

5. Estudios clínicos con Fisiogen Ferro® / Fisiogen Ferro Forte® .................................................................. 24

5.1. Ginecología ................................................................................................................................ 24

5.2. Nefrología .................................................................................................................................. 26

5.3. Onco-Hematología .................................................................................................................... 30

5.4. Neonatología ............................................................................................................................ 36

6. Conclusiones ......................................................................................................................................... 38

FISIOGEN FERRO FORTE® EN LA PRÁCTICA CLÍNICA .............................................. 40

1. Características diferenciales .................................................................................................................... 41

2. Presentaciones ....................................................................................................................................... 41

3. Indicaciones ........................................................................................................................................... 42

4. Posología Recomendada ........................................................................................................................ 42

5. Precauciones de uso y advertencias ....................................................................................................... 42

6. Prospecto ............................................................................................................................................... 43

BIBLIOGRAFÍA ................................................................................................................................... 44

21

3

4

5

4

1INTRODUCCIÓN

5

La deficiencia de hierro es la carencia nutricional más prevalente

a nivel mundial, tanto en países desarrollados como en países en

vías de desarrollo, y es la principal causa de anemia. Según datos

de la Organización Mundial de la Salud (OMS), se estima que cerca

de 1.000 millones de personas en el mundo padecen anemia ferro-

pénica, y aproximadamente el doble sufren deficiencia de hierro, lo

que afecta a su salud y su calidad de vida.

Entre los adultos, es sobre todo el sexo femenino el que se ve afec-

tado por esta situación de carencia. En particular, presentan un ma-

yor riesgo las mujeres en edad fértil, por la prolongada y abundante

pérdida de sangre durante la menstruación, y las mujeres embara-

zadas, como consecuencia de un incremento de las necesidades

de hierro relacionadas con el crecimiento fetal. La presencia de un

estado carencial por déficit de hierro durante la gestación, inde-

pendientemente de la causa en concreto que la favorezca, puede

incrementar la morbilidad materno-infantil, aumentando el riesgo

de muerte perinatal, parto prematuro o bajo peso al nacer.

En el hombre la prevalencia de anemia por déficit de hierro es mu-

cho menor que en la mujer. Se reconocen dos picos de incidencia:

durante la adolescencia y después de los 30 años de edad.

Las causas que determinan un déficit de hierro son distintas entre

los diversos grupos de población y pueden estar relacionadas con:

una ingesta inadecuada, una absorción deficiente, un aumento de

las necesidades o una pérdida prolongada. La carencia de este

elemento se relaciona con una reducción en la capacidad física y

cognitiva, lo que origina un peor rendimiento laboral, y también con

una menor resistencia a las infecciones. Se trata de un trastorno

multifactorial en cuya aparición intervienen la alimentación, la situa-

ción fisiológica y la carga genética del individuo.

Por otro lado, existen algunas patologías en las que la presencia

de un déficit de hierro resulta especialmente frecuente. Es el caso

de algunas patologías gastrointestinales, en las que a menudo se

observan anemias relacionadas con pérdidas sanguíneas (hemo-

rragias digestivas), síndromes de malabsorción (celiaquía) o un es-

tado inflamatorio generalizado que dificulta la absorción y moviliza-

ción del hierro (Enfermedad Inflamatoria Intestinal o cáncer). Otro

grupo de pacientes en los que la anemia por déficit de hierro se

presenta habitualmente son los enfermos con Insuficiencia Renal

Crónica. En estos pacientes la producción insuficiente de eritro-

poyetina, conjuntamente con las pérdidas hemáticas frecuentes

(especialmente en aquellos sometidos a hemodiálisis) y el acumulo

de sustancias tóxicas que inhiben la absorción de hierro, provocan

que la presencia del déficit de hierro sea realmente frecuente.

En todas estas situaciones el tratamiento del estado carencial por

déficit de hierro de elección es la administración de fármacos o de

complementos alimenticios a base de hierro por vía oral. Sin embar-

go, uno de los problemas principales que este grupo terapéutico

presenta en la práctica clínica son los efectos secundarios asocia-

dos habitualmente a la administración de hierro, que pueden con-

ducir a una difícil gestión y resolución de la carencia. Debido a los

complejos procesos metabólicos reguladores de la absorción del

hierro, que a menudo implican la necesidad de administrar dosis

elevadas para reponer las reservas, los pacientes padecen efectos

secundarios tales como pirosis digestiva, dolor abdominal, colora-

ción de las heces y las mucosidades, reacciones oxidativas (efecto

prooxidante del hierro en la mucosa gástrica en el momento del con-

tacto) o acumulación en el tejido al ingerir dosis elevadas por vía oral.

Si no se tolera el tratamiento por vía oral o éste no se absorbe ade-

cuadamente, puede ser necesaria la administración de hierro por

vía intravenosa que, además de incrementar notablemente el coste

de la ferroterapia, se asocia con algunos efectos secundarios más

severos como por ejemplo la aparición de fiebre, vómitos o incluso

shock anafiláctico.

Las molestias provocadas por la ingesta de preparados de hierro

a menudo hacen que sea muy difícil la adhesión de los pacientes

a un tratamiento regular a largo plazo. Aunque muchos médicos

hayan experimentado con varios regímenes de tratamiento para

superar este problema, aún representa una barrera para el trata-

miento de la carencia de hierro a largo plazo. Además, la incapa-

cidad fisiológica por parte del organismo para absorber todo el

hierro ingerido, ya que solo es absorbida una mínima parte (10%

- 20%) incluso en pacientes con deficiencias de hierro severas, tie-

ne consecuencias fisiológicas a menudo indeseables que agravan

aún más el cuadro anémico de partida.

En este contexto, en el que el fracaso del tratamiento por aban-

dono de la terapia es frecuente, existe la necesidad de nuevas

formulaciones que mejoren la absorción y la tolerabilidad

para asegurar una buena adherencia terapéutica a los trata-

mientos con hierro oral que permitan una adecuada resolu-

ción de los estados carenciales por déficit de hierro.

01 INTRODUCCIÓN

La deficiencia de hierro es la carencia nutricional más prevalente a nivel mun-dial, tanto en países desarrollados como en países en vías de desarrollo, y es la principal causa de anemia

Presentan un mayor riesgo las mujeres en edad fértil y las mujeres embarazadas

5

6

2ABSORCIÓN Y METABOLISMO

DEL HIERRODra. Ruth Blanco-Rojo

Dra. Ana Mª Pérez-GranadosDra. Mª Pilar Vaquero

Instituto de ciencia y Tecnología de los Alimentos y Nutrición (ICTAN), Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), Madrid

7

y la dopamina coincide aproximadamente con la de este metal, y

se ha sugerido que podría existir alguna participación del hierro en

las funciones dopaminérgicas y gabaminérgicas Además, el hierro

es imprescindible para la mielinización. El oligodendrito, responsa-

ble de la producción de mielina, es el tipo de célula que predomi-

nantemente contiene hierro en el cerebro.1

La figura 1 muestra la distribución del hierro en el organismo de

un adulto sano. El hierro ingerido es absorbido en el duodeno y

liberado a la circulación donde es transportado por la transfe-

rrina, que puede ligar hasta 2 átomos de hierro. Una parte del

hierro es destinado a la médula ósea para la generación de eri-

trocitos y producción de hemoglobina. De hecho, la mayor parte

de hierro del organismo está formando parte de los glóbulos ro-

jos circulantes. Cuando los eritrocitos llegan a la senescencia o

están dañados son fagocitados por los macrófagos del retículo

endotelial, donde el hierro que formaba parte de la hemoglobina

queda almacenado o se vuelve a poner en circulación, según

las necesidades del organismo, lo que se denomina reciclado de

hierro. El resto del hierro va a otros tejidos o es almacenado en

forma de ferritina, principalmente en el hígado. Las pérdidas de

hierro se deben fundamentalmente a la descamación intestinal y

a pérdidas de sangre que pueden ser fisiológicas (en el caso de

las mujeres, las pérdidas menstruales) o patológicas.3

1. Introducción

El hierro es un elemento traza esencial para el ser humano, ya

que participa en numerosos procesos biológicos indispensables

para la vida. Sin embargo, es también un potente tóxico para las

células; por lo que requiere de un sofisticado complejo de regula-

ción que sirva para cubrir las demandas de las células, y al mismo

tiempo evitar su excesiva acumulación.

La importancia biológica del hierro se debe a su capacidad para

aceptar y donar electrones fácilmente, intercambiándose entre su

forma férrica (Fe3+) y ferrosa (Fe2+), lo que le permite participar en

reacciones de oxidación-reducción. Estas reacciones redox son

esenciales para asegurar las funciones biológicas del hierro, pero

también son las que le proporcionan características tóxicas cuan-

do se encuentra en exceso, ya que el hierro libre puede generar

especies reactivas de oxígeno (ROS), que dañarían componentes

biológicos esenciales como los lípidos, las proteínas y el ADN.

2. Funciones y distribución del hierro en el organismo

La función metabólica esencial del hierro es la del transporte de

oxígeno, ya que la mayor parte del hierro funcional, el 65%, se

encuentra formando parte del grupo hemo de la hemoglobina. La

segunda proteína con mayor contenido de hierro hemo (4%) es la

mioglobina, encargada del transporte y almacenamiento de O2 en

el músculo. Otras proteínas que contienen hierro hemínico son los

citocromos mitocondriales, los cuales participan activamente en el

transporte de electrones en la mitocondria; y las enzimas catalasa

y peroxidasa, que protegen a la célula evitando el estrés oxidativo.

El hierro no hemo o inorgánico, como metal divalente o trivalente,

forma parte de la NADH-citocromo C reductasa, la succinil deshi-

drogenasa, y la xantin oxidasa; las dos primeras participan en la

respiración celular y la segunda en los mecanismos que activan la

inmunidad. También forma parte de la ribonucleótido reductasa,

enzima necesaria para la síntesis de ADN.

Además, el papel del hierro en el sistema nervioso es muy impor-

tante. Este mineral parece intervenir en la síntesis, degradación y

almacenamiento de neurotransmisores como serotonina, dopami-

na y ácido gammaaminobutírico (GABA). La distribución del GABA Figura 1: Distribución del hierro en el organismo de un adulto sano.2

02 ABSORCIÓN Y METABOLISMO DEL HIERRO

8

3. Absorción del hierro

El hierro ingerido se absorbe casi exclusivamente en la zona proxi-

mal del duodeno (Figura 2). En este punto hay que diferenciar dos

vías de absorción en función de la forma en la que este hierro se

encuentre:

Hierro no hemo o inorgánico: se encuentra tanto en alimentos

de origen animal como de origen vegetal, en la forma reducida

(Fe2+) o en la forma oxidada (Fe3+). Constituye la mayor fuente de

hierro en la dieta habitual de los países occidentales (85-90%), y su

absorción presenta una enorme variabilidad, debido a que existen

numerosos factores que la condicionan.

Hierro hemo: consiste en una molécula de protoporfirina que con-

tiene un átomo de hierro en forma reducida en su interior. Está

presente solamente en alimentos de origen animal (carnes y pes-

cados) y supone aproximadamente el 10% del hierro total de la

dieta, aunque su absorción es mucho más eficiente que la de hie-

rro no hemo.

3.1 Absorción de hierro no hemo o inorgánico

Los complejos de hierro no hemo presentes en los alimentos son

degradados durante la digestión en el tracto gastrointestinal, debi-

do a la acción de la pepsina y del ácido clorhídrico. Una vez libe-

rado, la mayor parte del hierro no hemo pasa a formar parte de un

pool de hierro ionizado en el que predomina el hierro férrico (Fe3+),

el cual tiene una baja biodisponibilidad y prácticamente no se ab-

sorbe. Por tanto, el Fe3+ debe ser reducido a su forma ferrosa (Fe2+)

para que se produzca su absorción, para lo que se requieren dos

condiciones: la presencia de un medio ácido como el del estóma-

go, y la de un compuesto con actividad ferroreductasa4. Aunque

existen determinados componentes de la dieta que pueden realizar

esta función, la principal actividad de reducción de Fe3+ a Fe2+ es

llevada a cabo por el enzima Dcytb (duodenal cytochrome B) (Fi-

gura 2). Ésta es una hemoproteína situada en la membrana apical

del enterocito que utiliza ascorbato para facilitar la ferroreducción.

El Fe2+ es entonces transportado a través de la membrana del

enterocito por el transportador de metales divalentes DMT-1

(divalent metal transporter 1) (Figura 2). El transporte de hierro a

través del DMT-1 está acoplado a una bomba de protones y es

dependiente de pH, siendo óptimo un pH< 6. El DMT-1 es capaz

de transportar no solamente el Fe2+, sino también un amplio rango

de cationes divalentes: Zn2+, Mn2+, Co2+, Cd2+, Cu2+, Ni2+, y Pb2+.5

3.2 Absorción de hierro hemo

Antes de que el hierro hemo pueda ser utilizado, debe ser libera-

do de las partículas de hemoglobina y mioglobina presentes en los

alimentos por la actividad proteolítica de enzimas en el lumen del

estómago y en la primera porción del intestino delgado. Parece que

la molécula que conforma el hierro hemo (protoporfirina+Fe2+) se ab-

sorbe intacta, aunque el proceso por el cual se produce el paso a

través de la membrana apical del enterocito aún no está bien ca-

Figura 2: Absorción de hierro hemo y no hemo en el enterocito. Modificado de Blanco-Rojo, 2012.2

Transportador divalente de metales (DMT-1), duodenal cytochrome B (Dcytb), heme

carrier protein (HCP-1), hemo-oxigenasa (HO), ferroportina (FPN) y hepastina (Hp).

La absorción del hierro inorgánico pre-senta una enorme variabilidad, debido a que existen numerosos factores que la condicionan.

9

4. Biodisponibilidad del hierro: concepto y factores que influyen

El hierro es un mineral cuya biodisponibilidad va a depender de

múltiples factores, incluidos los factores propios del individuo y los

factores dietéticos. Los factores individuales incluyen los requeri-

mientos de hierro, las diferentes patologías y la genética, lo que

influirá en el estado de hierro del individuo. Respecto a los factores

dietéticos, la biodisponibilidad del mineral depende de la cantidad

y naturaleza del hierro de los alimentos, además de la presencia de

los otros componentes de la dieta.

4.1 Factores dietéticos

4.1.1 Hierro

Como se ha indicado anteriormente, el hierro está presente en los

alimentos tanto en forma inorgánica (sales férricas y ferrosas) como

orgánica (hemo). El hierro hemo se encuentra exclusivamente en

alimentos de origen animal, y aún en éstos su porcentaje no suele

ser superior al 40% del hierro total, siendo el resto hierro no hemo.

Este hierro hemo tiene mayor biodisponibilidad (15-35%) ya

que sigue una ruta de absorción intestinal distinta, y se absorbe

prácticamente sin estar condicionado por la presencia de inhibido-

res y potenciadores de la absorción. Sin embargo, el hierro inor-

gánico o no hemo entra en un pool intercambiable que está sujeto

a los efectos de promotores e inhibidores de la absorción, tanto

exógenos como endógenos. Por todo ello, el hierro no hemo se

absorbe en menor proporción (2-20%).8


racterizado. A la hipótesis más antigua de que el hierro hemo podría

ser captado por un receptor mediante endocitosis, se han sumado

trabajos más recientes que sugieren la presencia de un transporta-

dor específico de hemo. Así, se han identificado diferentes proteínas

ligadoras de hierro hemo, aunque sólo una con actividad transpor-

tadora, denominada HCP-1 (heme carrier protein) (Figura 2). Una vez

en el citosol, la molécula de hemo permanece en vesículas unidas a

la membrana. Dentro de las vesículas, el hemo es degradado por el

enzima hemo-oxigenasa (HO), el cual libera el hierro ferroso del anillo

de protoporfirina. Un tema aún desconocido es cómo el Fe2+ liberado

se incorporaría al citoplasma del enterocito. Estudios recientes han

sugerido que el DMT-1 podría estar implicado transportando el Fe2+

de la vesícula al citosol. Sin embargo, está bastante establecido que

la digestión de la molécula de hemo se realiza en su totalidad en el

interior del enterocito, ya que no se ha detectado un flujo de salida de

la molécula de hemo intacta por la membrana basolateral.6

3.3 Almacenamiento y transferencia de hierro

a la circulación

El hierro absorbido puede tener dos destinos en función de los

requerimientos del organismo. Si las necesidades de hierro están

cubiertas y los almacenes repletos, una elevada cantidad del hierro

absorbido será almacenado en el interior del enterocito en forma

de ferritina. Debido a que los enterocitos del duodeno tienen una

vida media de 3-4 días, la mayor parte de la ferritina contenida en

su interior se perderá por la descamación celular. Por otro lado, si

las necesidades de hierro del cuerpo son elevadas, la mayor parte

del hierro absorbido pasará a la circulación a través de la membra-

na basolateral del enterocito.4

La transferencia del hierro absorbido a la circulación a tra-

vés de la membrana basolateral del enterocito tiene lugar

por la acción coordinada de la proteína exportadora ferro-

portina (FPN) y de la ferroxidasa hepastina (Figura 2), la cual

parece tener un papel en la estabilidad del complejo de la FPN en

la superficie de la membrana. El flujo de salida del hierro también

depende de la ceruloplasmina, una ferroxidasa plasmática depen-

diente de cobre, que facilitaría la oxidación de Fe2+ a Fe3+, necesa-

ria para su incorporación a la proteína transportadora de hierro en

sangre, la transferrina.7

El hierro es un mineral cuya biodisponi-bilidad va a depender de múltiples fac-tores, incluidos los factores propios del individuo y los factores dietéticos

10

4.1.2 Otros componentes de los alimentos:

potenciadores e inhibidores

Los factores dietéticos más importantes que aumentan o disminu-

yen la biodisponibilidad del hierro no hemo se muestran en la Tabla

1. Todos ellos actúan durante la digestión, por tanto estimulan o

inhiben la absorción del mineral si se consumen junto con alimentos

ricos en hierro.

Los potenciadores de la absorción de hierro más conocidos y po-

tentes son el ácido ascórbico y los alimentos de origen animal. Por lo

que respecta a los inhibidores, abundan en los alimentos de origen

vegetal, destacando entre ellos los fitatos, que se presentan asocia-

dos a la fibra, y algunos polifenoles.9

4.2 Factores individuales

El estado de hierro del individuo también va a influir en la regula-

ción de la absorción intestinal de hierro. Así, individuos con mejor

estado de hierro absorberán proporcionalmente menos cantidad

del hierro ingerido que aquellos que presenten un peor estado de

hierro, en cuyo caso la absorción se verá favorecida. Esto va a de-

pender principalmente de la proteína que se considera la “hormona

reguladora de la homeostasis del hierro”, denominada hepcidina.10

La hepcidina se considera el núcleo central de la regulación sis-

témica de la homeostasis del hierro, ya que controla de manera

coordinada la liberación de hierro de los tres reservorios principa-

les, inhibiendo el flujo de salida del hierro absorbido por los ente-

rocitos, del reciclado por los macrófagos y del almacenado en el

La hepcidina se considera el núcleo central de la regulación sistémica de la homeostasis del hierro, ya que controla de manera coordinada la liberación de hierro de los tres reservorios principales, inhibiendo el flujo de salida del hierro absorbido por los enterocitos, del reciclado por los macrófagos y del almacenado en el hígado

Tabla 1: Potenciadores e inhibidores de la absorción del hierro.

COMPONENTE ALIMENTO MECANISMO

POTENCIADORES

Ácido ascórbicoCítricosVerduras

Disminución del pH intestinal

Formación de un complejo soluble con el hierro

Reducción del hierro Fe3+ a Fe2+

Alimentos deorigen animal

CarnesAves

PescadosProductos de la digestión se unen al hierro y favorecen su absorción

INHIBIDORES

FitatosCereales integrales

LegumbresForman complejos insolubles con el hierro

PolifenolesTé, café, vinoAlgunas frutas

Forman complejos con el hierro que reducen su biodisponibilidad

hígado (Figura 3). La hepcidina se sintetiza fundamentalmente en

el hígado, aunque también se ha detectado expresión de la pro-

teína en menor cantidad en corazón, cordón umbilical, estómago,

intestino, tejido adiposo y pulmones. La regulación de la síntesis de

hepcidina en el hepatocito depende de múltiples señales entre las

que se incluyen: los niveles de hierro, la actividad eritropoyética, la

hipoxia y los estados de inflamación o infección.

11

Así, en situaciones de altos niveles de hierro, se incrementa la sín-

tesis de hepcidina en los hepatocitos y ésta impide el flujo de hierro

a la circulación por su unión con la ferroportina (FPN). También se

produce dicho aumento de hepcidina en estados de infección o

inflamación. Aunque no se ha demostrado, se ha sugerido que

esta ruta tiene más un sentido de protección contra enfermedades

infecciosas que de regulación del metabolismo del hierro, ya que

al disminuir el hierro sistémico se limitaría la multiplicación de los

microorganismos dependientes de hierro.11

En situaciones de bajos niveles de hierro disminuye la síntesis de

hepcidina y el hierro puede ser liberado a la circulación. Esto tiene

una gran importancia para fomentar la eritropoyesis, que requiere

grandes cantidades de hierro. También las situaciones de hipoxia

parecen estar relacionadas con una inhibición de la síntesis de

hepcidina.11

Figura 3: Regulación de la homeostasis del hierro.2

Ferroportina (FPN), hepastina (Hp), transferrina (Tf).


En situaciones de altos niveles de hierro, se incrementa la síntesis de hepcidina en los hepatocitos y ésta impide el flujo de hierro a la circulación por su unión con la ferroportina (FPN). También se produce dicho aumento de hepcidina en estados de infección o inflamación.

12

3MICROENCAPSULACIÓN DE

COMPUESTOS DE HIERRO Y EFECTOSDE LA INGESTA DE PIROFOSFATO

FÉRRICO MICROENCAPSULADODra. Gloria Márquez-Ruiz

Dra. Ana Mª Pérez-GranadosDra. Mª Pilar Vaquero

Instituto de Ciencia y Tecnología de los Alimentos y Nutrición (ICTAN),Consejo Superior de

Investigaciones Científicas (CSIC), Madrid.

13

1. Prevención del déficit de hierro

La deficiencia de hierro es la carencia nutricional más prevalente

a nivel mundial, tanto en países desarrollados como en países en

vías de desarrollo, y es la principal causa de anemia. Según datos

de la Organización Mundial de la Salud (OMS), se estima que cerca

de 1.000 millones de personas en el mundo padecen anemia ferro-

pénica, y aproximadamente el doble sufren deficiencia de hierro, lo

que afecta a su salud y su calidad de vida1.

Esta falta de hierro se relaciona con una reducción en la capacidad

física y cognitiva, lo que origina un peor rendimiento laboral, y tam-

bién menor resistencia a infecciones. Es un trastorno multifactorial,

y en su desarrollo intervienen la alimentación, la situación fisiológi-

ca y la carga genética del individuo.

Una de las estrategias empleadas para la prevención y la erradi-

cación de la deficiencia de hierro y de la anemia ferropénica, es el

uso de suplementos de hierro y alimentos fortificados con hierro.

Sin embargo, la fortificación de alimentos con este micronutriente

es uno de los procesos que sigue constituyendo un reto para la

industria. La elección del tipo y de la cantidad de la sal, así como

de la matriz es fundamental para evitar problemas, tanto en la

aceptación por el paciente/consumidor como en la vida media del

producto y en su eficacia en la mejora del estado de hierro.

Al formular un hierro, hay algunos aspectos fundamentales que

han de considerarse. Uno de ellos es la biodisponibilidad de la sal

empleada. Como se ha comentado en el capítulo de absorción,

en función de la sal elegida y de la presencia de potenciadores

o inhibidores de la absorción, el hierro se absorberá en mayor o

menor porcentaje. Por otro lado, hay que tener en cuenta que en el

caso de la fortificación de alimentos con hierro, determinadas sales

pueden provocar efectos negativos en la apariencia del alimento.

A mayor solubilidad del compuesto durante la digestión, mayor es

su biodisponibilidad. El sulfato ferroso es la sal que se utiliza como

referencia en todos los estudios de absorción de hierro, tanto en

animales de experimentación como en humanos. Es un compues-

to soluble en agua al que se le atribuye biodisponibilidad del 100%,

de forma que cuando se valora el porcentaje de absorción de otras

sales, se dan valores respecto a la absorción del sulfato ferroso.

Pero desgraciadamente, las sales con mayor solubilidad son las

que mayores cambios organolépticos (color y sabor) producen en

los alimentos. Por ello, el desarrollo de nuevas tecnologías, como

la encapsulación de hierro en liposomas, para evitar la aparición de

efectos sensoriales adversos sin comprometer la elevada biodis-

ponibilidad del hierro es un tema de gran actualidad.

03 MICROENCAPSULACIÓN DE COMPUESTOS DE HIERRO Y EFECTOSDE LA INGESTA DE PIROFOSFATO FÉRRICO MICROENCAPSULADO

La elección del tipo y de la cantidad de la sal, así como de la matriz es funda-mental para evitar problemas, tanto en la aceptación por el paciente/consumi-dor como en la vida media del producto y en su eficacia en la mejora del estado de hierro

El desarrollo de nuevas tecnologías, como la encapsulación de hierro en li-posomas, para evitar la aparición de efectos adversos sin comprometer la elevada biodisponibilidad del hierro es un tema de gran actualidad

14

2. ¿Qué es la microencapsulación?

La microencapsulación es una tecnología utilizada por las indus-

trias farmaceútica, química y alimentaria desde hace años con

el objetivo general de proporcionar a un fármaco, compuesto

químico o componente/ingrediente alimentario protección, esta-

bilización o ralentización de su liberación2. En el proceso de mi-

croencapsulación el compuesto de interés queda envuelto por una

cobertura que le confiere nuevas propiedades de utilidad o elimina

los inconvenientes del compuesto sin encapsular. La microencap-

sulación ofrece un medio de proteger compuestos sensibles a la

luz, oxígeno o humedad, disminuir la evaporación de sustancias

volátiles, aislar componentes y así reducir interacciones y efectos

secundarios; y facilitar la mezcla y homogeneización con otros

componentes. El tamaño de las partículas microencapsuladas os-

cila desde submicras a milímetros y su diseño desde una esfera

simple, a partículas inmersas en una matriz continua de material

encapsulante (estructura de agregados) o a partículas rodeadas

de láminas concéntricas. La liberación del material encapsulado

puede ocurrir por fractura, difusión, disolución, fusión o biode-

gradación. Existen numerosos métodos de microencapsulación

así como agentes o matrices de encapsulación o cobertura, y la

elección de ambos definirá las características fisico-químicas y

biodisponibilidad del compuesto microencapsulado. Entre los mé-

todos de microencapsulación existentes, atomización, liofilización,

coacervación, cocristalización, polimerización interfacial, inclusión

molecular y formación de liposomas, éste último es el que ha ex-

perimentado el mayor crecimiento en los últimos años tanto en la

industria farmaceútica como en la alimentaria debido al desarrollo

de técnicas que no requieren el uso de disolventes orgánicos y

las amplias posibilidades que existen para diseñar liposomas para

aplicaciones específicas.

En el proceso de microencapsulación el compuesto de interés queda envuelto por una cobertura que le confiere nuevas propiedades de utilidad o elimina los in-convenientes del compuesto sin encap-sular

3. Concepto de liposoma

Un liposoma es una vesícula esférica, formada por una o varias

bicapas fosfolipídicas. La figura 1 muestra el ejemplo de liposoma

más simple, constituido por una bicapa unilaminar formada por

fosfolípidos. La formación de liposomas se basa en la naturaleza

anfipática (con regiones polares y apolares) de los fosfolípidos, que

tienden a agrupar sus regiones homólogas en medio acuoso, por

tanto consiste básicamente en la hidratación de los fosfolípidos

mediante agitación mecánica. Si el compuesto a encapsular es

hidrosoluble se situaría en el interior del liposoma y de lo contrario

se incorporaría a la membrana liposomal3.

Los procedimientos utilizados para la preparación de liposomas

son muy variados y entre ellos destacan los siguientes4:

a. Evaporación en fase reversa: los fosfolípidos forman micelas

inversas por sonicación en una mezcla de disolventes (acuoso

y orgánico), posteriormente se elimina el disolvente orgánico

por evaporación a vacío y se obtienen vesículas unilaminares y

multilaminares grandes (50-500 nm de diámetro). La desventa-

ja de este método es la exposición a los disolventes orgánicos

y su posterior eliminación.

b. Ultrasonicación de la emulsión de fosfolípidos en agua con

formación de liposomas unilaminares pequeños (25-40 nm diáme-

tro).

c. Microfluidificación: la emulsión de fosfolípidos en agua es

bombeada en un dispositivo (Microfluidizer) a elevada presión

generando dos corrientes que interaccionan a gran velocidad

(>500 m/s) en microcanales diseñados específicamente. Es un

método continuo y reproducible, permite ajustar el diámetro

medio de los liposomas y se obtienen elevadas eficacias de

microencapsulación.

Los liposomas unilaminares pueden obtenerse a partir de liposo-

mas multilaminares mediante extrusión (compactación y obten-

ción de filamentos secos) o la utilización de ciclos de congelación-

descongelación. Los parámetros diferenciales entre diferentes

liposomas según su tamaño están incluidos en la Tabla 1.

15


Un liposoma es una vesícula esférica, formada por una o varias bicapas fos-folipídicas

Figura 1: Estructura representativa de la formación de una bicapa lipídica formada por fosfolípidos6

Tabla 1: Parámetros diferenciales entre diferentes liposomas según su tamaño.

DIÁMETRO

(NM)

RELACIÓN MOLAR

MONOCAPAS

INTERNA/EXTERNA

V INTERNO

(μL/μMOL)

Nº MOLÉCULAS

POR VESÍCULA

Nº VESÍCULAS

POR μMOL DE

FOSFOLÍPIDO

5

100

500

0,46

0,85

0,97

0,3

2,5

15,0

4.800

97.000

2.600.000

13 x 1014

6,2 x 1012

2,3 x 1011

Tanto la técnica utilizada para su preparación como la selección

de los componentes del liposoma (tipo de fosfolípido/s, relación

molar entre componentes, etc.) influyen en las características de

la membrana (difusión, permeabilidad, estabilidad), distribución

de tamaño de vesícula, número de bicapas por vesícula y efica-

cia de microencapsulación. La suspensión de liposomas obteni-

da puede posteriormente liofilizarse para obtener microencapsu-

lados en polvo.

El enorme interés en el desarrollo de liposomas como vehículos

de fármacos ha dado lugar al diseño de liposomas “programa-

bles” y multifuncionales, con funciones o ligandos (polímeros, an-

ticuerpos, partículas magnéticas) dirigidos a su modulación por

determinados estímulos específicos, relacionados con la tempe-

ratura, pH, potencial redox, campo magnético, etc. El objetivo

deseado es aumentar la especificidad y efectividad del fármaco

en el tejido u órgano diana. Actualmente está admitido el uso de

liposomas para numerosos fármacos antivirales, antibióticos, en-

zimas, vacunas y suplementos minerales y vitamínicos5.

Actualmente está admitido el uso de liposomas para numerosos fármacos antivirales, antibióticos, enzimas, vacu-nas y suplementos minerales y vitamí-nicos

16

4. Microencapsulación de compuestos de hierro

Como hemos comentado, entre las numerosas aplicaciones de los

liposomas se encuentra la microencapsulación de micronutrientes

como las vitaminas y minerales. Las principales ventajas de la for-

mación de liposomas, frente a otras técnicas de microencapsula-

ción, son:

• Su elevada estabilidad en el tracto gastrointestinal y en su ad-

ministración conjunta con alimentos líquidos o con valores altos

de actividad de agua

• El control de la liberación de su contenido en condiciones es-

pecíficas.

En el caso de la microencapsulación de hierro, como alternativa

para fortificar los alimentos con compuestos de hierro o como ve-

hículo de hierro biodisponible, la microencapsulación aporta im-

portantes ventajas:

• Reduce las posibles interacciones de los compuestos de hierro

con otros componentes de la dieta que pueden disminuir su

biodisponibilidad, tales como los taninos, polifenoles y fitatos7.

• Disminuye el efecto catalizador de la oxidación que ejercen los

compuestos de hierro sobre las proteínas y lípidos de la dieta8.

• Enmascara el sabor metálico de los compuestos de hierro.

• Reduce la irritación que con frecuencia producen los compues-

tos de hierro en la mucosa gástrica.

• Puede favorecer una absorción del hierro por vías paralelas

como las células M9.

Aunque la formación de liposomas sea la técnica potencialmente

más adecuada para microencapsular compuestos de hierro, es

difícil encontrar información sobre los procedimientos específicos

utilizados, ya que frecuentemente están patentados. Normalmente

se utiliza lecitina de soja como fosfolípido y ciclos de congelación-

descongelación, ultrasonicación o microfluidificación como proce-

dimiento de obtención. Los compuestos de hierro muestran exce-

lentes resultados de eficacia de microencapsulación en liposomas

ya que, debido a su carácter hidrófilo quedan encapsulados en

la parte interna del liposoma. La industria ha desarrollado distin-

tos tipos de compuestos de hierro encapsulados, entre los que

se incluyen formas de sulfato ferroso, fumarato ferroso, pirofosfato

férrico (difosfato férrico) y hierro elemental y se ha comparado su

estabilidad al añadirlos a los alimentos10. Si los materiales que se

emplean en la encapsulación son solubles en agua, no logran pro-

teger al hierro de la oxidación de forma adecuada, por tanto la ma-

yoría de los compuestos de hierro encapsulados están recubiertos

de aceites hidrogenados que proporcionan una barrera efectiva y

de coste relativamente bajo11. Otros componentes utilizados como

matriz encapsulante son etil celulosa, maltodextrina, monoglicéri-

dos o diglicéridos, mediante la formación de multi-microcápsulas.

Éstas que se emplean para recubrir estos compuestos permiten

que el compuesto funcional se libere en el tracto gastrointestinal de

forma controlada. En algunas ocasiones se procede a encapsular

más de un componente funcional, de modo que pueden interac-

cionar sinérgicamente y aumentar su absorción y efectividad (por

ej. hierro y vitamina C). De esta manera se logra una mejora de la

biodisponibilidad.

El pirofosfato férrico microencapsulado en liposomas se utiliza

tanto en forma líquida o en polvo, para fortificar una serie de ali-

mentos, leche, yogures y zumos productos horneados, fórmulas

infantiles, y suplementos.

En España hasta la fecha no existía ningún preparado comerciali-

zado con hierro microencapsulado en liposomas.

En España hasta la fecha no existía nin-gún preparado comercializado con hie-rro microencapsulado en liposomas

17


La microencapsulación de hierro redu-ce la irritación que con frecuencia pro-ducen estos compuestos en la mucosa gástrica.

Figura 2: Estructura representativa de un liposoma unilaminar6

VENTAJAS DE LA MICROENCAPSULACIÓN DE HIERRO EN LIPOSOMAS

Reduce las posibles interacciones de los compuestos de hierro con otros componentes de la dieta que pueden disminuir su biodisponibilidad, tales como los taninos, polifenoles y fitatos7.

Disminuye el efecto catalizador de la oxidación que ejercen los compuestos de hierro sobre las proteínas y lípidos de la dieta8.

Enmascara el sabor metálico de los compuestos de hierro.

Reduce la irritación que con frecuencia producen los compuestos de hierro en la mucosa gástrica.

Puede favorecer una absorción del hierro por vías paralelas como las células M9.

18

5. Valoración de la efectividad in vivo de compuestos de hierro

Diversos estudios realizados en animales de experimentación em-

pleando métodos de repleción de hemoglobina, han valorado la

biodisponibilidad relativa de distintos compuestos de hierro encap-

sulado. Este tipo de métodos miden la biodisponibilidad de los

compuestos de hierro mediante su capacidad de incrementar los

niveles de hemoglobina en ratas anémicas y siempre en compara-

ción con el sulfato ferroso. Así, se han comparado diferentes ma-

teriales empleados en el recubrimiento, relaciones cápsula/subs-

trato, y compuestos de hierro para, en función de los resultados

obtenidos, emplearlos en la fortificación de alimentos.

Se ha propuesto que una relación cápsula/substrato de 40:60 es

la mejor para encapsular el sulfato ferroso y lograr una biodispo-

nibilidad comparable a la misma sal sin encapsular12, aunque en

general para todos los compuestos de hierro encapsulados se ha-

bla de una relación próxima a 1:113. Respecto al material, se ha ob-

servado que para una misma cantidad de hierro, una cubierta de

mono y di-glicéridos o de aceite de soja parcialmente hidrogenado

supone una mayor biodisponibilidad relativa11. El tamaño de partí-

cula influye en la biodisponibilidad relativa de hierro, de modo que

una reducción del tamaño de partícula de 2.5 a 0.5 μm incrementa

la biodisponibilidad relativa del pirofosfato férrico hasta el 95%12.

Los quelatos de hierro también son otra opción; fundamentalmen-

te hay dos tipos: el bisciglinato ferroso y el NaFeEDTA. El primero

está formado por dos moléculas de glicina que se combinan con

hierro ferroso en una estructura de anillo. El hierro es protegido

de los inhibidores por la estructura, y se ha comprobado que su

absorción es 3.5 veces mayor que la del sulfato ferroso al añadirlo

a alimentos ricos en fitatos y calcio14. Las evidencias sugieren que

el NaFeEDTA es un fortificante muy efectivo, incluso mejor que el

sulfato ferroso en alimentos que contienen inhibidores, causando

menores problemas organolépticos15.

5.1 Estudios con pirofosfato férrico microencapsulado

Una cuestión muy importante es que la matriz a fortificar sea neutra

o contenga compuestos que favorezcan la absorción de hierro; ya

que si contiene componentes inhibidores, como fitatos o polifenoles,

reducirá en gran parte la eficacia del alimento fortificado7,16. Estudios

en animales de experimentación han demostrado que la misma can-

tidad de pirofosfato férrico microencapsulado presenta una mejor

absorción y utilización de hierro cuando el alimento fortificado es un

paté, que contiene potenciadores de la absorción de hierro17 com-

parado con cacao, rico en polifenoles que inhiben la absorción18.

En un estudio postprandial aleatorizado, cruzado, doble ciego,

realizado en mujeres con deficiencia de hierro, en el que se com-

paró la biodisponibilidad de patés fortificados con pirofosfato fé-

rrico encapsulado en liposomas frente a otro que contenía sulfato

ferroso, se observó una absorción similar de las dos sales19.

Otro estudio de intervención llevado a cabo en mujeres en Méjico,

mostró una mejora de los niveles de hemoglobina, ferritina y un

descenso de las concentraciones del receptor de la transferrina

(todo ello indicativo de mejor estado de hierro) tras el consumo

durante 6 meses de un arroz fortificado con pirofosfato férrico mi-

croencapsulado frente a un placebo20.

En otros casos, se han fortificado con pirofosfato férrico microen-

capsulado matrices líquidas, obteniéndose buenos resultados. Un

estudio realizado en mujeres con almacenes de hierro bajos, com-

paró la biodisponibilidad de un zumo de manzana fortificado con

esta sal encapsulada frente a sulfato ferroso, empleando isótopos

estables21. El pirofosfato férrico encapsulado fue bien absorbido

por las mujeres, aunque en menor medida que la sal de referencia,

confirmándose su utilidad en la fortificación de matrices líquidas.

19


Recientemente, Blanco-Rojo et al.22 han demostrado la eficacia de

un zumo de frutas enriquecido en pirofosfato férrico microencapsu-

lado y ácido ascórbico en mujeres con deficiencia de hierro, utilizan-

do un diseño aleatorizado doble ciego controlado con placebo. La

ingesta del zumo aportaba 18 mg de hierro por día (ingesta reco-

mendada para mujeres en edad fértil). Los resultados obtenidos han

sido sorprendentes, ya que desde el primer mes de consumo se ob-

servó un incremento muy significativo de los almacenes corporales

de hierro, obteniéndose tras 16 semanas un aumento del 80% en

los niveles de ferritina sérica respecto a placebo. Todo un conjunto

de parámetros del metabolismo del hierro (hemoglobina, glóbulos

rojos, hematocrito, volumen corpuscular medio, zinc-protoporfirina,

transferrina, saturación de la transferrina, receptor de la transferrina y

ferritina) demostraron una clara mejoría del estado del hierro.

Estos hallazgos se interpretan por la forma de hierro incluido en

este zumo, pirofosfato férrico microencapsulado en liposomas, la

presencia de ácido ascórbico en el mismo y ausencia de inhibido-

res de la absorción.

Por todo ello, el pirofosfato férrico microencapsulado en liposomas

ha demostrado poseer unas excelentes propiedades y ser alta-

mente biodisponible, por lo que su utilización podría recomendarse

para la prevención de los estados carenciales por déficit de hierro.

El pirofosfato férrico microencapsula-do en liposomas ha demostrado poseer unas excelentes propiedades y ser alta-mente biodisponible, por lo que su utili-zación podría recomendarse para la pre-vención de los estados carenciales por déficit de hierro

20

4FISIOGEN FERRO®

FISIOGEN FERRO FORTE®

Dra. Daniela Rossaro

Departamento de Ginecología del Ospedale Maggiore de Novara, Italia.

21

1. Fisiogen Ferro® Fisiogen Ferro Forte®: Presentaciones e indicaciones

Fisiogen Ferro® y Fisiogen Ferro Forte®, productos únicos e inno-

vadores, son complementos nutricionales a base de pirofosfato férrico

liposomado, formulados específicamente para satisfacer las necesi-

dades del organismo de este mineral.

Fisiogen Ferro®: 30 cápsulas de 14 mg de hierro.

Fisiogen Ferro Forte®: 30 cápsulas de 30 mg de hierro.

Indicaciones de Fisiogen Ferro® y Fisiogen

Ferro® Forte

Fisiogen Ferro® contiene 14 mg de hierro por comprimido y,

es adecuado para cubrir las carencias leves del microele-

mento principalmente durante el embarazo y la lactancia,

cuando se prevé un incremento de las necesidades de hierro, pero

también en las mujeres que presentan pérdidas hemáticas abun-

dantes durante la menstruación, y en aquellos casos en los que se

deba prevenir la aparición de una anemia ferropénica. Por otro lado,

el uso de Fisiogen Ferro® también se recomienda en aquellas si-

tuaciones en las que se hace necesaria una reposición rápida de

las reservas hemáticas, como por ejemplo, tras pequeñas heridas o

donaciones de sangre.

Fisiogen Ferro Forte®, que contiene 30 mg de hierro en

cada comprimido, está indicado en todos aquellos pacien-

tes que presentan anemia debido a carencia de hierro, pér-

didas hemáticas o crónicas, disminución de la absorción

intestinal o anemia ferropénica debido a otras enfermeda-

des. Por otro lado, la absorción característica del hierro liposo-

mado convierte a Fisiogen Ferro Forte® en el hierro ideal para

aquellos pacientes en los que existe un problema en la absorción

del hierro por vía oral por la presencia de un elevado componente

inflamatorio en el organismo, En este grupo se encuentran aque-

llos pacientes anémicos tratados con eritropoyetina que necesi-

tan alcanzar y/o mantener niveles óptimos de hierro, tales como

pacientes con insuficiencia renal que presentan una producción

de eritropoyetina endógena reducida y están en tratamiento pre

o dialítico, o en pacientes con neoplasias y en tratamiento de

quimio y radioterapia, a menudo causa de anemia ferropénica.

En particular, se recomienda la administración de Fisiogen Ferro

Forte® a todos aquellos pacientes con insuficiencia renal crónica

o con formas tumorales evidentes que se asocian a menudo con

la aparición de la anemia de trastorno crónico, un tipo particu-

lar de anemia que provoca inflamación y que agrava un cuadro

clínico ya de por sí comprometido. De hecho, estos pacientes,

aunque presenten una elevada reserva de hierro en el organismo

debido al estado inflamatorio derivado de este trastorno, apare-

cen altamente anémicos y no consiguen utilizarla correctamente.

En estos casos el hierro liposomado contenido en Fisiogen Fe-

rro Forte® consigue superar este bloqueo y vuelve a elevar los

valores hemáticos del paciente.

Las características distintivas de Fisiogen Ferro® y Fisiogen

Ferro Forte® hacen que estos preparados puedan utilizarse en

todos aquellos pacientes, que resultan ser intolerantes al trata-

miento por vía oral o que presentan una mala absorción de los

preparados de hierro oral convencionales cuya biodisponibili-

dad es excesivamente limitada, garantizando así la adherencia

terapéutica al tratamiento con hierro oral y la consiguiente recu-

peración de los parámetros hemáticos.

2. Absorción del hierro liposomado

El hierro contenido en Fisiogen Ferro® y Fisiogen Ferro Forte®,

pirofosfato férrico, se encuentra recubierto por un liposoma forma-

do por una doble capa de fosfolípidos con un elevado contenido

en lecitina. La sofisticada tecnología que permite englobar al hierro

en fosfolípidos naturales confiere una elevada estabilidad al lipo-

soma y le permite atravesar la barrera ácida gástrica, alcanzando

prácticamente indemne el intestino delgado y evitando el efecto

pro-oxidante de otras sales de hierro. Una vez allí, el liposoma y

el hierro que contiene, es absorbido íntegramente a través de las

células M intestinales. Las células M, pertenecen al sistema inmu-

nitario intestinal1 y su función principal es la de la absorción de

04 FISIOGEN FERRO® / FISIOGEN FERRO FORTE®

El hierro oral liposomado permite que Fisiogen Ferro® y Fisiogen Ferro Forte® puedan utilizarse en todos aquellos pa-cientes que resultan ser intolerantes al tratamiento por vía oral o que presen-tan una mala absorción de los prepara-dos de hierro oral convencionales.

El liposoma y el hierro que contiene, es absorbido íntegramente a través de las células M intestinales.

22

antígenos y macromoléculas desde la luz gastrointestinal hasta la

región vasolateral rica en linfocitos y otras células inmunes2. Las

células M mediante un proceso de endocitosis pueden transportar

antígenos presentes en la luz intestinal con una casi nula degra-

dación enzimática, debido a su bajo contenido en lisosima, per-

mitiendo su liberación sin modificación al torrente linfático3. Esta

absorción diferencial del hierro liposomado le confiere una elevada

disponibilidad y permite su liberación directamente en el hígado,

sorteando las dificultades que otras sales de hierro presentan en

su absorción a través del enterocito y sus transportadores. Asi-

mismo, la protección liposomada permite evitar la aparición de los

efectos secundarios clásicos del tratamiento con otras sales de

hierro permitiendo a este elemento superar indemne el entorno

gástrico para ser absorbido directamente en el intestino.

3. Biodisponibilidad del pirofosfato férrico liposomado

La absorción y biodisponibilidad del pirofosfato férrico liposomado

con respecto a las demás sales de hierro, comúnmente utilizadas

en la formulación de productos comercializados, fue evaluada en

un modelo animal. Los resultados obtenidos a partir de todos los

estudios muestran una absorción y una biodisponibilidad significa-

tivamente mayor del hierro liposomado con respecto a los demás

tipos de hierro utilizados en la comparativa.

3.1 Diseño del estudio

Se administraron 10 mg/kg de hierro liposomado, sulfato ferroso, piro-

fosfato de hierro, gluconato de hierro, y carboximetilcelulosa (emplea-

da como control) a tres grupos de ratas con un peso comprendido

entre 230-250 g. Tras la administración oral de hierro, se centrifugó la

sangre obtenida de las ratas y se sometió a espectrometría de absor-

ción atómica para evaluar su biodisponibilidad y absorción.

La absorción diferencial del hierro lipo-somado le confiere una elevada dis-ponibilidad y permite su liberación di-rectamente en el hígado, sorteando las dificultades que otras sales orales de hierro presentan en su absorción a través del enterocito y sus transporta-dores. Asimismo, la protección liposo-mada permite evitar la aparición de los efectos secundarios.

Figura 1: Proceso de absorción del hierro liposomado mediante endocitosis a través de las células

M intestinales. El hierro liposomado es transportado por el torrente linfático hasta el híga-

do, donde el liposoma es degradado y el hierro pirofosfato liberado.

Fe

Fe

DMT1

Fe

Fe

Fe Fe

Fe

Fe

Fe

Fe

Fe

Fe

Fe

Fe

Fe

FeFe

Fe

La protección liposomada permite evi-tar la aparición de los efectos secunda-rios clásicos del tratamiento con otras sales orales de hierro permitiendo a este elemento superar indemne el en-torno gástrico para ser absorbido di-rectamente en el intestino.

23

3.2 Resultados

Los resultados, representados gráficamente, demostraron que

gracias a su tecnología liposomada, la absorción del hierro liposo-

mado es 3,5 veces mayor con respecto al pirofosfato de hierro libre

(figura 2), 2,7 veces mayor con respecto al sulfato ferroso (figura

3) y 4,1 veces mayor con respecto al hierro gluconato (figura 4).

La concentración plasmática del hierro liposomado demostró ser

máxima tras dos horas desde su ingesta. El pirofosfato férrico lipo-

somado contenido en Fisiogen Ferro® y Fisiogen Ferro Forte®

es bien tolerado, se absorbe completamente y es altamente bio-

disponible, siendo útil en el tratamiento de anemias ferropénicas

leves o para cubrir las carencias de hierro debidas a patologías de

mayor severidad.


La absorción del hierro liposomado es 3,5 veces mayor con respecto al pirofosfato de hierro libre, 2,7 veces mayor con respecto al sulfato ferroso y 4,1 veces mayor con respecto al hierro gluconato

El pirofosfato férrico liposomado con-tenido en Fisiogen Ferro® y Fisiogen Fe-rro Forte® es bien tolerado, se absorbe completamente y es altamente biodis-ponible, siendo útil en el tratamiento de los estados carenciales por déficit de hierro leves o para cubrir las carencias de hierro debidas a patologías de ma-yor severidad

Figura 2: Pirofosfato férrico liposomado versus Pirofosfato férrico libre

Figura 3: Pirofosfato férrico liposomado versus Sulfato ferroso

Figura 4: Pirofosfato férrico liposomado versus Hierro gluconato

Con

cent

raci

ón p

lasm

átic

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áxim

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hor

as d

e la

adm

inis

trac

ión

Hie

rro

plas

mát

ico

Tiempo (horas)

Hierro PirofosfatoLiposomado

Hierrogluconato

Control

3000

2500

2000

1500

1000

500

0

-4,1

Hie

rro

plas

mát

ico

Hierro PirofosfatoLiposomado

Sulfato ferroso

Control

3000

2500

2000

1500

1000

500

0

-2,7

450

400

350

300

250

200

150

100

50

0

2 4 6 8 10 12

HierroPirofosfatoLiposomado

Hierro Pirofosfato Libre

Control

24

4. La experiencia clínica italiana

La aparición de Fisiogen Ferro® 14 mg (Sideral® en Italia) se re-

monta a 2006, cuando las opciones terapéuticas para el trata-

miento de la carencia de hierro se limitaban a unos pocos prepa-

rados que se asociaban a una presencia de efectos secundarios

considerables. Fisiogen Ferro®, mediante el uso de la tecnología

liposomada se nos presentó como una buena opción terapéutica

que permitía un tratamiento prolongado gracias a la minimización

de los efectos secundarios. Por lo tanto, en un inicio la formula-

ción de Fisiogen Ferro® fue utilizada principalmente por espe-

cialidades con una prevalencia de pacientes con estados caren-

ciales por déficit de hierro en su clínica diaria considerable, como

los ginecólogos, médicos generales o los gastroenterólogos. Para

satisfacer las necesidades de tratamiento de los estados caren-

ciales por déficit de hierro más severos y no sólo la prevención de

los estados carenciales, apareció en el año 2010 la formulación

de Fisiogen Ferro Forte®, de 30 mg de hierro liposomado, des-

tinada a pacientes con déficits ferropénicos de origen más diverso

y específico, que se caracterizaban no solo por sufrir en algunos

casos patologías gástricas, sino también tumores o insuficiencia

renal crónica o para todos aquellos pacientes que sufrían anemia

de trastorno crónico.

Por otro lado, ambas formulaciones resultaron ser una excelente

opción terapéutica para cubrir las ferropénias en las personas afec-

tadas por celiaquía, cuyo deterioro de las vellosidades intestinales

responsables de la absorción de los iones de hierro les provoca

carencias de hierro importantes y difícilmente tratables con hierro

oral tradicional, que en cambio pueden ser cubiertas con la inges-

ta diaria de Fisiogen Ferro® o Fisiogen Ferro Forte®. Hasta la

fecha Fisiogen Ferro® está considerado un producto de probada

eficacia y bien tolerado por celíacos y está incluido desde hace

años en el vademecum de la AIC (Asociación Celíaca Italiana).

Desde 2006 hasta la actualidad, las opciones terapéuticas del tra-

tamiento con hierro oral en Italia se han ampliado notablemente y

en este momento, además de las formulaciones farmacológicas,

son numerosos los complementos alimenticios que proponen es-

trategias terapéuticas y de administración innovadoras a pesar de

seguir presentando efectos secundarios habitualmente.

Fisiogen Ferro® y Fisiogen Ferro Forte® a día de hoy son

los complementos alimenticios de hierro más utilizados en Italia.

5. Estudios Clínicos con Fisiogen Ferro® Fisiogen Ferro Forte®

La eficacia del hierro liposomado ha sido confirmada a través de

los resultados obtenidos por los médicos italianos que han utilizado

con éxito Fisiogen Ferro® y Fisiogen Ferro Forte® durante años.

Por otro lado, se han realizado publicaciones que comprueban

estos datos objetivamente. De hecho, la evidencia científica de la

eficacia de Fisiogen Ferro® y Fisiogen Ferro Forte® ha sido de-

mostrada por diversos estudios clínicos realizados por prestigiosas

instituciones hospitalarias italianas. Estas instituciones han verifica-

do y validado científicamente la eficacia y la tolerabilidad del hierro

liposomado, confirmando así los resultados clínicos ya obtenidos

por ellas con anterioridad en la práctica clínica diaria.

A continuación se exponen los estudios clínicos llevados a cabo

con Fisiogen Ferro® y Fisiogen Ferro Forte® divididos por áreas

de aplicación terapéutica.

5.1 Evidencia cllínica en Ginecología

Durante el embarazo, la mujer incrementa notablemente sus

necesidades de hierro que se convierten en un requisito fun-

damental para el buen resultado del embarazo. Los estudios

clínicos realizados hasta la fecha y las recomendaciones de las prin-

cipales sociedades médicas, como la Sociedad Española de Gine-

cología y Obstetricia (SEGO), han demostrado que un suplemento

de 30 mg/día de hierro elemento es una dosis adecuada y suficiente

para las mujeres embarazadas que ayuda a prevenir los estados

carenciales por déficit de hierro4.

Fisiogen Ferro® y Fisiogen Ferro Forte® a día de hoy son los complementos alimenticios de hierro más utilizados en Italia.

25

Por la capacidad limitada de absorción y biodisponibilidad de los

distintos tipos de hierro disponibles actualmente en el mercado, y

debido a la necesidad de los médicos de recomendar a sus pacien-

tes una dosis adecuada de hierro que evite los problemas relaciona-

dos con las altas dosis de hierro, el Centro de Investigación Giorgio

Pardi del Hospital Universitario L. Sacco de Milán, llevó a cabo un

estudio clínico bajo la dirección de la Dra. Irene Cetin para evaluar la

eficacia del tratamiento con distintas dosis de hierro oral liposoma-

do, Fisiogen Ferro®, en comparación con una terapia a base de

sulfato ferroso (30 mg de hierro elemento) en un conjunto de mujeres

embarazadas. El estudio demostró que la suplementación con

Fisiogen Ferro® (en dosis de 2 cápsulas de 14 mg/día de hierro

liposomado) resultó ser más eficaz para prevenir el desarrollo

de anemia durante el embarazo que el tratamiento con sulfa-

to ferroso (30 mg).

A continuación se detallan los resultados obtenidos en 80 mujeres

embarazadas italianas:

Valoración de los efectos de distintos regí-

menes de suplementación con hierro oral

sobre el metabolismo estado del hierro y

los resultados del embarazo en una cohor-

te de mujeres sanas embarazadas: estudio

aleatorizado y controlado5

F. Parisi, F. Fusè, M. Brunetti, M. Mazzocco, C.

Berti, I. Cetin

Unidad de Obstetricia y Ginecología, Universi-

dad de Milán, Milán, Italia.

Centro de Investigación Fetal Giorgio Pardi,

Departamento de Ciencias Clínicas L. Sacco,

Universidad de Milán.

Los resultados preliminares del estudio fueron publicados en el 3er

CONGRESO NACIONAL DE LA FIOG 2012 (Federación Italiana

de Obstetricia y Ginecología). Actualmente el estudio ha concluido y

se encuentra pendiente de publicación.

Antecedentes: Es conocido que la suplementación con hierro

mejora los depósitos de hierro y previene la aparición de anemia en

las mujeres embarazadas. Los efectos secundarios asociados en

la madre y la potencial toxicidad de una sobrecarga de hierro a las

dosis habitualmente utilizadas sugiere la necesidad de actualizar

las recomendaciones en la dosificación y los regimenes de rutina

de la suplementación con hierro.

Objetivo del estudio: Evaluar el efecto de la suplementación con

tipos y dosis distintas de hierro oral en los parámetros hematológi-

cos maternos y sobre los resultados del embarazo en un conjunto

de mujeres embarazadas.

Materiales y métodos: Se reclutaron consecutivamente 80 mujeres

sanas no anémicas (Hb>10,5 g/dL) a la semana 12-24 de la gesta-

ción y se les realizó un seguimiento hasta la sexta semana postparto.

Las mujeres fueron aleatorizadas en 4 grupos en base al tipo y la

dosificación del suplemento con hierro:

GRUPO C: ninguna intervención (grupo control)

GRUPO FF14: suplementación con 1 cápsula/día de Fisiogen

Ferro® (14 mg/día de hierro liposomado)

GRUPO FF28: suplementación con 2 cápsulas/día de Fisiogen

Ferro® (28 mg/día de hierro liposomado)

GRUPO SF: suplementación con sulfato ferroso (30 mg/día)

Se realizaron controles y recogida de datos al inicio del reclutamien-

to, a la semana 20, a la semana 28 y a la 6 semana post-parto me-

diante cuestionarios demográficos, alimentarios semicuantitativos

(Food Frequency Questionnaire, FFQ), medidas antropométricas y

muestras de sangre para marcadores de hierro (hemoglobina, ferri-

tina, transferrina, Fe, folatos, vitamina B12, homocisteína). En el mo-

mento del parto se registraron los resultados del embarazo.

Resultados:

• Los grupos resultaron homogéneos para edad materna (valor

medio 30,2±1,2 años) e IMC (valor medio 22,8±1,6 kg/m2).

• El grupo suplementado con 2 cápsulas de Fisiogen Ferro® (28

mg/día de hierro liposomado) presentó concentraciones de he-

moglobina significativamente superiores que el grupo de control

(p<0,01) y que el grupo tratado con 30 mg de sulfato ferroso

(p<0,05) a las 28 semanas y en el periodo postparto (Figura 5).

• Los niveles de ferritina fueron significativamente superiores en

el grupo suplementado con 2 cápsulas de Fisiogen Ferro® (28

mg/día de hierro liposomado) a las 20 semanas (p= 0,05), a las

28 semanas y a las 6 semanas post parto (p< 0,01) comparado

con los controles. Los abandonos por desarrollar un estado ca-

rencial por déficit de hierro fueron: 6 en el grupo control, 5 en el

grupo de pacientes tartadas com Sulfato Ferroso, 5 pacientes


26

tratadas com hierro liposomado a dosis de 14 mg y sólo 2 de

las pacientes tratadas com hierro liposomado a la dosis de 30

mg.

• El peso de la placenta, las pérdidas de sangre y la edad gesta-

cional en el momento del nacimiento fueron similares en todos

los grupos, mientras que el peso al nacer fue significativa-

mente más alto en el grupo suplementado con 2 cápsulas

de Fisiogen Ferro® (28 mg/día de hierro liposomado) compa-

rativamente con los controles (3.479 ± 587g vs 3.092 ± 469g;

p<0,05).

Discusión: Los datos obtenidos muestran el efecto beneficioso de

una dosis de 28 mg de hierro oral liposomado en la mejora del peso

al nacer y la prevención de un estado carencial por déficit de hierro

en la madre, similar al obtenido previamente en otros trabajos con

dosis de 40 mg de sulfato ferroso. Además, a dosis de 14 mg el hie-

rro liposomado muestra el mismo efecto que dosis de 30 mg de sul-

fato ferroso en los parámetros hematológicos, permitiendo reducir la

dosis de hierro y evitar así los efectos secundarios del tratamiento

con hierro oral convencional.

Figura 6: Evolución de los niveles de ferritina en los 4 grupos a las 12, 20 y 28 semanas y a las 6 semanas post-parto

La suplementación con hierro previene el desarrollo de estados carenciales por déficit de hierro durante el embarazo, ob-servándose una mayor protección con el hierro liposomado que la ofrecida por el sulfato ferroso.

5.2 Evidencia clínica en Nefrología

La Insuficiencia Renal Crónica (IRC), es un término genérico que

define un conjunto de enfermedades heterogenias que afectan la

estructura y función renal. La variabilidad de su expresión clínica

es debida, al menos en parte, a su etiopatogenia, la estructura del

riñón afectada, su severidad y el grado de progresión.

La IRC es un problema emergente en todo el mundo. En Espa-

ña, según los resultados del estudio EPIRCE (Epidemiología de

la Insuficiencia Renal Crónica en España), diseñado para conocer

la prevalencia de la IRC en nuestro país y promovido por la Socie-

dad Española de Nefrología (SEN) con el apoyo del Ministerio de

Sanidad y Consumo, se estimó que aproximadamente el 10% de

la población adulta sufría de algún grado de IRC.6 Factores como

el envejecimiento de la población, la elevada prevalencia en la po-

blación de factores de riesgo cardiovascular (como la diabetes,

la hipertensión o la dislipemia) o el diagnóstico precoz, estarían

detrás de este incremento en la incidencia de la IRC.

La anemia por déficit de hierro es una complicación frecuente de

la IRC que se asocia con una disminución en la calidad de vida de

los pacientes y un aumento en el riesgo de padecer otras compli-

caciones clínicas, entre ellas un importante incremento del riesgo

Figura 5: Evolución de los niveles de hemoglobina (Hb) en los 4 grupos a las 12, 20 y 28 semanas y a las 6 semanas post-parto

NIVELES HEMOGLOBINA

Controles

Hierro liposomado 14 mg

Sulfato ferroso 30 mg


* p< 0,01 FF 28 vs controls p< 0,05 FF 28 vs sulfato ferroso

** p< 0,01 FF 28 vs controls

10

10,4

10,8

11,2

11,6

12,0

12,4

12,8

13,2

21 3 4

**

*

Hb

(g/d

l)

NIVELES FERRITINA

Controles


Sulfato ferroso 30 mg


* p= 0,05 FF 28 vs controls** p< 0,01 FF 28 vs controls

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

21 3 4

**

*

Ferr

itin

a (n

g/m

l)

27

cardiovascular. La principal causa de anemia ferropénica en la IRC

es la producción inadecuada de eritropoyetina endógena, hormo-

na que actúa sobre la diferenciación y maduración de los precurso-

res de la serie roja. Además, la anemia por déficit de hierro aparece

ya en estadios precoces de la enfermedad. En fases más avanza-

das y en pacientes en diálisis, alrededor del 90% de los pacientes

presenta un estadp carencial por déficit hierro.7

En pacientes con IRC, la anemia se define como la situación en la

que la concentración de hemoglobina en sangre, se encuentra dos

desviaciones estándar por debajo de la concentración media de

hemoglobina de la población general, corregida por edad y sexo.7

En el abordaje terapéutico de los estados carenciales por déficit de

hierro asociados a la insuficiencia renal, la terapia con hierro represen-

ta uno de los fundamentos de en pacientes con IRC. En los pacientes

sometidos a hemodiálisis, la vía endovenosa es de elección pero se-

gún las últimas guías KDIGO,8 publicadas en 2012, no existe eviden-

cia científica suficiente para afirmar que la vía intravenosa sea superior

a la oral en los pacientes con IRC, no sometidos a hemodiálisis.

El tratamiento con sales de hierro convencionales, administradas

por vía oral, a menudo puede no resolver eficazmente la anemia

por la dificultad en lograr un buen cumplimiento terapéutico ante

los numerosos problemas de tolerabilidad que presentan y como

consecuencia de la dificultad en su absorción, debido al estado

inflamatorio generalizado que presentan los pacientes con IRC. A

pesar de ello, en los pacientes que se encuentran en prediálisis el

hierro oral puede resultar una vía especialmente adecuada ante la

necesidad de preservar el árbol venoso para el momento en que

necesiten entrar en un proceso de hemodiálisis.

La tolerabilidad al sulfato ferroso utilizado generalmente en la te-

rapia con hierro por vía oral se caracteriza por frecuentes efectos

secundarios gastrointestinales (GI). Teniendo en cuenta la frecuen-

cia de efectos secundarios de los pacientes a las sales de hierro

comunes, se llevó a cabo un estudio clínico en el Departamento de

Nefrología del Instituto Hospitalario G. Rummo de Benevento con

el fin de evaluar la eficacia y la tolerabilidad de un hierro administra-

do por vía oral sin efectos secundarios. Para este estudio se previó

el uso de Fisiogen Ferro Forte® en pacientes con IRC durante un

período de 3 meses. Los resultados obtenidos demostraron una

óptima tolerabilidad en todos los pacientes tratados y un marcado

aumento de los valores medios de Hb (hemoglobina).

Objetivo del estudio: Evaluar la eficacia y la presencia de efectos

secundarios con el uso de hierro liposomado en pacientes con IRC

e intolerancia al sulfato ferroso por vía oral.

Diseño del estudio: Se reclutaron pacientes con IRC, no someti-

dos a diálisis, en terapia con sulfato ferroso por vía oral, a los que

se los presentó un cuestionario para evaluar la presencia de efectos

secundarios gastrointestinales (gastralgia, diarrea, dolor abdominal,

heces oscuras). De entre esta muestra inicial se reclutaron 17 pa-

cientes anémicos con IRC identificados como intolerantes al sulfato

ferroso que fueron incluidos en el estudio y tratados con Fisiogen

Ferro Forte® durante un periodo de 3 meses. Se evaluaron los si-

guientes parámetros de laboratorio en el tiempo 0 (T0) y después de

tres meses de tratamiento (T1): hemoglobina (Hb), sideremia (Fe),

transferrina (Tf), ferritina (Ft), saturación de transferrina (Tsat).

Resultados: Todos los pacientes mostraron un aumento de los

parámetros hematoquímicos desde el valor basal en el tiempo 0

(T0) hasta los 3 meses de tratamiento (T1): Hb +1,06 g/dl (∆ T0 -

T1), sideremia +59,15 mcg/dl (∆ T0 - T1), ferritina +202,6 ng/ml (∆

T0 - T1), TSAT +8,9% (∆ T0 - T1) con un tratamiento con Fisiogen

Ferro Forte® (30 mg/día de hierro liposomal). Ningún paciente

presentó efectos secundarios gastrointestinales durante el

tratamiento con Fisiogen Ferro Forte®.

Conclusiones: La terapia con Fisiogen Ferro Forte® en pacientes

con déficit de hierro e IRC resultó ser una alternativa terapéutica

válida y eficaz, en los casos de intolerancia gastrointestinal al sulfato

ferroso por vía oral.


•Estudiopublicadoenel52ºCongresoNacionaldelaSINde2011(SociedadItalianadeNefrología)

¹Luciani R.,²Giuliani A.,²Pirozzi N.,¹Salvatore

E.,¹Aversano A.,¹Stellato D.,¹Morrone L.F.

¹UOC de Nefrología y Diálisis, Instituto Hospitalario

G. Rummo de Benevento ²UOC de Nefrología y

Diálisis, Instituto Hospitalario Sant’Andrea de Roma

Uso de hierro liposomado en pacientes con IRC

en terapia conservadora intolerantes al sulfato

ferroso6

28

En el mismo ámbito de la nefrología y con la intención de avalar

nuevas alternativas terapéuticas por vía oral que puedan solucionar

los problemas existentes con las sales de hierro convencionales en

los pacientes con IRC, el quipo del Dr. Pisani evaluó en una peque-

ña muestra de casos la eficacia del hierro liposomado comparativa-

mente con hierro intravenoso. Se trata de un estudio monocéntrico,

prospectivo, aleatorizado y controlado que se encuentra aceptado y

actualmente pendiente de publicación en la revista Giornale Italiano

di Nefrologia con una inclusión final de 75 pacientes. Los resultados

preliminares que se detallan a continuación muestran una eficacia

del hierro liposomado equiparable al hierro intravenoso en estos pa-

cientes con IRC no sometidos a diálisis.

Eficacia del hierro oral liposomal versus hierro endovenoso para el tratamiento de la ane-

mia por déficit de hierro en pacientes con insuficiencia renal crónica no sometidos a diá-

lisis: Estudio piloto. 10

Blanca Visciano, Ivana Capuano, Antonio del Río, Roberta Russo, Guiusi Rosalia Mozzillo, Paola

Nazzarro, Bruno Cianciaruso, Antonio Pisani

Resultadospreliminaresdel estudiopublicadosenel 53ºCongresoNacionalde laSINde2012

(Sociedad Italiana de Nefrología)

Introducción: La suplementación con hierro es esencial para el tra-

tamiento de los estados carenciales por déficit de hierro en pacientes

con insuficiencia renal crónica (IRC).11 No está claro cuál es el mejor

método de administración de hierro en pacientes no sometidos a

diálisis.12 El hierro oral liposomado, un preparado base de pirofosfato

férrico englobado en el interior de una membrana fosfolipídica13, pre-

senta, en comparación con otras formulaciones orales, una elevada

absorción gastrointestinal y una elevada biodisponibilidad, con una

menor incidencia de efectos secundarios.

La terapia con Fisiogen Ferro Forte® resultó ser una alternativa terapéutica válida y eficaz, en los casos de intolerancia gastrointestinal al sulfato ferroso por vía oral para el tratamiento del estado carencial por déficit de hierro en pacientes con IRC

Ningún paciente presentó efectos se-cundarios gastrointestinales durante el tratamiento con Fisiogen Ferro Forte®

Figura 7: Incremento de los parámetros hematológicos después del tratamiento con Fisiogen Ferro Forte®.

NIVELES DE HEMOGLOBINA

11,2

11

10,8

10,6

10,4

10,2

10

9,8

9,6

10,2

11,08

Basal (g/dl)

Post- tratamiento(g/dl)

+ 1,06g/dl

+ 202,6ng/ml

NIVELES DE FERRITINA

300

250

200

150

100

50

0

48,4

251

Basal (ng/ml)

Post- tratamiento(ng/ml)

29

Finalidad: El objetivo del estudio era valorar la eficacia del trata-

miento con hierrooral liposomado, frente al hierro endovenoso, en

pacientes anémicos por déficit de hierro con IRC no sometidos a

diálisis y con déficit de hierro.

Materiales y Métodos: Se realizó un estudio monocéntrico, pros-

pectivo, aleatorizado y controlado, de fase IV. Fueron incluídos pa-

cientes mayores de edad, con IRC en los estadíos 3, 4 y 5, un índice

de filtrado glomerular (IFG) ≤ 60 mL/min (MDRD), hemoblobina ≤ 12

g/dL, ferritina ≤ 100ng/Ml (o entre 100 y 300 ng/mL con TSAT≤25%),

un déficit de hierro no atribuible a otras causas (neoplasia, infeccio-

nes, hemorragias, hemopatías, hepatopatías). Fueron excluidos del

estudio pacientes con enfermedades infecciosas activas, sangrado

en los seis meses previos, tumores malignos en los 3 años previos,

anemia de origen distinto a la IRC, déficit de vitamina B12 y ácido

fólico, presencia de enfermedades hematológicas, transfusiones de

sangre sistémicas, tratamiento con hierro IV u oral en los últimos 3

meses, enfermedad hepàtica grave, abuso de alcohol y drogas en

los 6 meses anteriores, terapia inmunosupresora en curso, perdida

significativa de peso, embarazo o lactancia. Los pacientes fueron

distribuidos aleatoriamente con una relación de 2:1, respectivamen-

te, con hierro oral (hierro liposomado 28 mg/día asociado a vitamina

C 70 mg/día) o hierro endovenoso (hierro gluconato 15 mg/Kg, ad-

ministración semanal de 125 mg hasta un máximo de 1000 mg). El

objetivo primario fue el incremento de la hemoglobina (Hb) en g/dL

con respecto a la basal. Los pacientes incluídos fueron evaluados

mensualmente durante 4 meses.

Resultados preliminares: Se analizaron los resultados prelimina-

res de 21 pacientes: 14 pacientes en el grupo de hierro oral (FO),

7 pacientes en el grupo de hierro endovenoso (FE), siendo ambos

grupos comparables por parámetros demográficos, de laboratorio

e IFG. El incremento de Hb con respecto al valor basal después

de 8 semanas fue similar en ambos grupos (FO 0,6±0,1 g/dL fren-

te a FE 0,6±0,4 g/dL; p=ns); sin embargo, el aumento de la Hb

únicamente resultó significativo en el grupo del hierro oral

liposomado (p<0,0009). Con respecto al hierro oral liposomado,

el hierro endovenoso alcanzó después de 8 semanas niveles más

altos de ferritina (FE 342±198 ng/mL frente a FO 71±41 ng/mL) y

TSAT (FE 29±8% frente a FO 19±8%), aunque dichos incrementos

no resultaron significativos. (figuras 8 y 9).


Figura 9: Comparación de los niveles de hemoglobina durante las 8 semanas de seguimiento del estudio.

NIVELES HEMOGLOBINA

Semanas

10,6

10,8

11,0

11,2

11,4

11,6

11,8

40 8 12

Fisio Ferro 28 mg

Gluconaco ferroso

p= 0,0009

p= n.s.

Figura 8: Comparación de los parámetros hematológicos después del tratamiento con Fisiogen Ferro Forte® y con hierro endovenoso.

PARÁMETROS HEMATOLÓGICOS

30

5.3 Evidencia clínica en Onco-Hematología

El déficit de hierro y los estados carenciales por déficit de hierro

son complicaciones frecuentes de los procesos oncológicos. Los

principales factores que contribuyen al desarrollo del déficit de hie-

rro en los pacientes con cáncer son la reducción de la ingesta de

hierro en la dieta, el sangrado crónico, la presencia de inflamación

crónica, el tratamiento quimioterápico o el aumento de los requeri-

mientos de hierro durante el tratamiento con agentes estimulado-

res de la eritropoyesis.

La evaluación rutinaria de un estado carencial por déficit de hierro

en pacientes con cáncer puede ayudar a mejorar los resultados

de los pacientes secundarios al déficit de hierro, como el deterioro

de la función física, la debilidad o la fatiga. Un tratamiento precoz

con hierro puede prevenir la aparición de su déficit o colaborar en

su corrección además de mejorar los síntomas asociados al déficit

de hierro.14

Bajo la denominación Síndromes Mielodisplásicos (o SMD) se

incluyen una serie de enfermedades que tienen como caracterís-

tica común el que las células madre de la médula ósea, producen

células anómalas, incapaces de realizar sus funciones habituales,

y en menor cantidad de lo normal. La alteración puede afectar a

una, dos o las tres líneas celulares derivadas de la célula madre

(glóbulos blancos, glóbulos rojos y plaquetas) y evolucionar al cabo

de los años hacia una leucemia aguda (leucemia aguda postmie-

lodisplásica). La incidencia de esta patología aumenta con la edad,

pero también pueden surgir en jóvenes. El signo más común es la

anemia por déficit de hierro, lo que significa que no hay suficientes

glóbulos rojos maduros para transportar oxígeno adecuadamente.

Los agentes estimulantes de la eritropoyesis constituyen una de

las opciones disponibles como tratamiento de soporte en los sín-

dromes mielodisplásicos. La administración simultánea de hierro

intravenoso y eritropoyetina mejora la respuesta a la terapia con

eritropoyetina en pacientes mielodisplásicos. A pesar de ello, en

estos pacientes la absorción intestinal de los suplementos de hie-

rro oral tradicionales se encuentra habitualmente disminuida; ade-

más, en estos pacientes el hierro absorbido es frecuentemente

almacenado en los tejidos y no está biodisponible.

Teniendo en cuenta la necesidad de evaluar un tratamiento de fe-

rroterapia oral eficaz como alternativa a la terapia con hierro intra-

venoso, el Departamento de Oncología de la Universidad Católica

de Campobasso, realizó un estudio clínico bajo la dirección del Dr.

Giulio Giordano en pacientes con SMD utilizando Fisiogen Ferro®

(2 cápsulas/día de 14 mg de hierro liposomado).

Los resultados obtenidos demostraron que Fisiogen Ferro® es

capaz de eludir el mecanismo normal de absorción intestinal con-

siguiendo así una biodisponibilidad significativamente superior a

la de otras sales de hierro oral disponibles comercialmente. Por

primera vez se demuestra que una ferroterapia por vía oral a base

de hierro liposomado fue capaz de obtener un aumento de Hb

comparable al que se alcanza con la administración de hierro in-

travenoso.

Objetivo del estudio: Comprobar si en los pacientes con Sín-

drome Mielodisplásico (SMD), la terapia de apoyo con 2 cápsulas

de Fisiogen Ferro® no es inferior al tratamiento con hierro intra-

venoso.

Fisiogen Ferro® es capaz de eludir el mecanismo normal de absorción intes-tinal consiguiendo así una biodisponibi-lidad significativamente superior al de otras sales de hierro oral disponibles comercialmente

(G. Giordano1, P. Mondello2, R. Tambaro1, M.

de Maria1, F. d’Amico3, G. Sticca4, C. di Falco4)

1Departamento de Oncología de la Universidad

Católica de Campobasso, 2Departamento de

Oncología de la Universidad de Messina, 3En-

fermedades Cardiovasculares, 4Gestión Hospi-

talaria, Universidad Católica de Campobasso

Estudio publicado en “Leukemia Research” en 2011. Publicado en el 11° Simposio Interna-cional sobre el Síndrome Mielodisplásico de 2011. Publicado en el 16° Congreso de la EHA en Londres en 2011. Publicado en el Simposio Internacional de la MASCC/ISOO de 2011. Pu-blicado en el 43° Congreso de la SIE de 2011 (Sociedad Italiana de Hematología)

Hierro intravenoso frente a hierro liposo-

mado oral en pacientes con anemia re-

fractaria tratados con EPO alfa7

31

Diseño del estudio: En el periodo entre junio de 2008 y diciembre

de 2010 se reclutaron 24 pacientes con anemia refractaria al tra-

tamiento por vía oral y seguidos con un seguimiento medio de 12

meses. Los pacientes se dividieron aleatoriamente en 2 grupos:

Grupo A: Pacientes con una edad media de 70 años, cariotipo

normal, valor medio de partida de Hb 9 g/dl, en tratamiento con:

• Hierro intravenoso

(hierro gluconato de sodio 62,5 mg IV en el mismo día),

• Eritropoyetina alfa, 40.000 U sc/sem.

• Levofolinato de calcio, 7,5 mg/día por vía oral

• Vitamina B12, 400 mg/día por vía oral

Grupo B: Pacientes con una edad media de 66 años, cariotipo

normal, valor medio de partida de Hb 8,8 g/dl, en tratamiento con:

• Fisiogen Ferro® 2 cápsulas de 14 mg igual a 28 mg/día de

hierro liposomado

• Eritropoyetina alfa, 40.000 U sc/sem.

• Levofolinato de calcio, 7,5 mg/día por vía oral

• Vitamina B12, 400 mg/día por vía oral

Resultados del estudio: En los pacientes del Grupo A (hierro in-

travenoso) la Hb presentó un incremento de 1 g/dl tras un periodo

medio de 4 semanas, en el Grupo B (2 comprimidos de Fisiogen

Ferro®) (28mg/día hierro liposomado) el incremento de 1 g/dl de

Hb se observó tras un periodo medio de 5 semanas (véase Fig.

10); por lo que hubo solo 1 semana de diferencia entre los dos

grupos para la consecución de 1 g/dl de Hb. En el grupo A, los

efectos secundarios más frecuentes fueron eritema en el lugar de

inyección en 4 pacientes (33%) e hipotensión en un paciente (8%).

En el grupo B, 4 pacientes (33%) presentaron algunos episodios

de diarrea de grado 2-3 durante todo el periodo de seguimiento

de 12 meses. Durante el periodo medio de seguimiento, ambos

pacientes del grupo A y B tuvieron un incremento medio de Hb de

aproximadamente 3 g/dl.

Conclusiones: El hierro liposomado oral como apoyo a la te-

rapia eritropoyética resultó ser seguro, eficaz y sustancialmente

no inferior a la terapia de apoyo con hierro intravenoso en los

pacientes afectados por anemia refractaria al tratamiento con

hierro por vía oral.

En un segundo análisis de los datos (pendientes de publicación)

se realizó un cálculo farmacoeconómico de ambos tratamientos.

El coste medio global de cada tratamiento fue calculado dividiendo

el coste total de cada paciente durante todo el periodo de segui-

miento para cada uno de los meses de observación y se compara-

ron las medias de ese coste en cada grupo de tratamiento.

En el grupo tratado con hierro intravenoso el coste medio mensual

fue de 54 euros al mes en comparación con el grupo tratado con

hierro liposomado en el que el coste medio fue de 10 euros al mes.

Por otro lado, la media de pérdida de días de trabajo en el grupo

tratado con hierro intravenoso fue de 7 días al mes versus 2 horas

al mes en el grupo tratado con hierro liposomado.

Disponer de una alternativa terapéutica válida para el tratamiento

oral del déficit de hierro podría resultar una mejora considerable en

la calidad de vida de los pacientes e incluso podría repercutir en

una reducción en los costes asociados al tratamiento.

En la patogénesis de los síndromes mielodisplásicos juega un

papel clave la inflamación y la producción de radicales libres.

Recientemente, algunos estudios en animales han confirmado la

actividad antiinflamatoria de los lípidos catiónicos o que los lipo-Figura 10: Fisiogen Ferro Forte® versus hierro endovenoso en relación al incremento de hemoglo-bina en pacientes con Síndrome Mielodisplásico.

TO TOSemana 4 Semana 5

10,5

10

9,5

9

8,5

8

+1 g/dL +1

g/dL

Hierro i.v.

FisiogenFerro Forte®

INCREMENTO HEMOGLOBINA

Fisiogen Ferro® fue capaz de obtener un aumento de la hemoglobina com-parable al observado con la terapia con hierro intravenoso


32

somas fosfatidilserinas reducen la inflamación debido a la activa-

ción de los receptores PPARs (Peroxisome Proliferator-Activated

Receptors).16,17 Incluso se ha sugerido que los liposomas pueden

tener una función apoptótica en el organismo y desempeñan una

función de barredores de especies reactivas de oxígeno (ROS) y

de radicales libres.

Los datos existentes indican que el liposoma de Fisiogen

Ferro®, con un elevado contenido en lecitina, podría pre-

sentar una acción antiinflamatoria que favorecería la movi-

lización de este elemento en el interior del organismo. Este

hecho podría justificar parcialmente los resultados obtenidos en

comparación con sulfato ferroso en la corrección del déficit de

hierro en personas con enfermedades inflamatorias crónicas, no

sólo por su absorción diferenciada, si no que también por la mejor

movilización de los depósitos de hierro.

El equipo del Dr. Giordano, realizó en un grupo de pacientes con sín-

drome mielodisplásico y anemia por déficit hierro moderada, un es-

tudio comparativo entre el hierro oral liposomado y el hierro sulfato,

la sal ferrosa de referencia en el tratamiento de la anemia por vía oral,

con el objetivo de objetivar las diferencias entre ambos tratamientos

en una patología con un elevado componente inflamatorio.

El hierro liposomial es mejor que el hierro sulfato en los síndromes mielodisplásicos de

bajo riesgo con anemia moderada. Estudio monocéntrico18

Giulio Giordano1,*, Sabelli Vittorio2, Fabio D’amico3, D’aveta Antonietta1, Maddalena de Maria1, Gio-

vanna Sticca1

1Departamento de Oncología de la Universidad Católica de Campobasso, 2Universidad Católica,

Roma, 3Fundación “J. Paul II” - Campobasso - Italia, Campobasso, Italia

Publicado en el 18° Congreso de la EHA en Estocolmo en 2013.Publicado en el 44º Congreso de la Sociedad Italiana de Hematología en 2013

Antecedentes: En los síndromes mielodisplásicos de bajo riesgo

se muestra con frecuencia un estado inflamatorio crónico, valores

de ferritina elevados y un deterioro de la capacidad de absorción y

utilización del hierro. Por otro lado, ha sido descrito un efecto anti-

inflamatorio asociado al los liposomas y se ha descrito el trans-

porte de su contenido directamente en la sangre, atravesando la

pared intestinal.

Objetivos: El objetivo de este estudio fue verificar si el soporte con

hierro oral liposomado en la anemia refractaria (AR) y citopenia re-

fractaria con displasia multilinaje (CRDM) con anemia ferropénica

leve es seguro y efectivo para aumentar los niveles de hemoglobina.

Métodos: En el grupo A fueron incluidos 7 pacientes (5 RCMD y

2RA) con citogenética normal,

• Hombres/mujeres: 4/3,

• Edad media: 65 años (rango entre 64 y 75),

• Hb 10,7 g / dl (rango entre 10 y 11.5),

• Saturación de la capacidad total de unión al hierro de > 20%,

• Nivel de ferritina media de 480 ng / ml (rango entre 380 y 550),

• VSG medio 28 mm/1ªhora (rango entre 20 y 32),

• PCR 6 mg/I (rango entre 4 y 7),

• Vitamina B12 y folatos dentro de los límites de la normalidad

Los pacientes incluidos en el grupo A recibieron hierro oral liposo-

mado, 30 mg/día por vía oral, durante 3 meses.

En el grupo B, fueron incluidos 7 pacientes (3RCMD y 4RA) con

citogenética normal,

• Hombres/mujeres: 5/2

• Edad media: 63 años (R62-70)

• Hb 11 g / dl (rango entre 10.8 y 12)

• Saturación de la capacidad total de unión al hierro de> 20%

• Nivel de ferritina media de 430 ng / ml (rango entre 370 y 580)

• VSG medio 30 horas mm/1ªhora (rango entre 18 y 38)

• PCR media 7 mg / I (rango entre 5 y 7)

• Vitamina B12 y folatos dentro de los límites de la normalidad

Los pacientes incluidos en el grupo B recibieron sulfato ferroso

105 mg/día por vía oral durante 3 meses.

Resultados: Los pacientes incluidos en el grupo A mostraron un

aumento de la hemoglobina mediana de 1,5 g/dl (rango entre 0 y

2), una disminución de la ferritina a una media de 160 ng/ml (rango

entre 100 y 250), una disminución de la VSG hasta un valor medio

de 15 mm/1ª hora (rango entre 8 y 20) y una disminución de la PCR

hasta un valor medio de 3 mg/I (rango entre 2 y 5).

33

En el grupo B no se registró ningún aumento significativo de los

niveles de hemoglobina así como ninguna disminución de los nive-

les de ferritina, VSG o PCR. En el grupo B 2 pacientes mostraron

epigastralgia, 2 stipsis y 2 diarrea.

Resumen/Conclusión: El tratamiento con hierro oral liposo-

mado es seguro, bien tolerado y eficaz para el aumento de la

concentración de hemoglobina y la reducción de los marcadores

inflamatorios en los síndromes mielodisplásicos de bajo grado.

El uso concomitante de hierro por vía oral como complemento de

los agentes que estimulan la eritropoyesis en pacientes con ane-

mia inducida por la quimioterapia es controvertido. El Dr. Antoni-

no Mafodda del Instituto Oncológico del Mediterráneo, Viagrande

(Catania)9 realizó un estudio clínico para evaluar la seguridad y

la eficacia de la suplementación con Fisiogen Ferro Forte® (30

mg/día de hierro liposomado) para incrementar la Hb (hemoglo-

bina) en pacientes oncológicos anémicos tratados con quimio-

terapia y epoetina alfa (EPO). El tratamiento con Fisiogen Ferro

Forte® en combinación con EPO demostró un marcado aumento

de la Hb después de 8 semanas y evitó a los pacientes los pro-

blemas gastrointestinales que suelen producirse habitualmente

durante la suplementación con hierro oral. Este aumento de Hb

en 8 semanas es comparable al incremento que se obtiene gene-

ralmente con hierro intravenoso, según se indica repetidamente

en la literatura.8

A. Prestifilippo, A. Mafodda, R. Maisano, D.

Giuffrida, M. Mare, D. Azzarello, G. Blanco,

M. Nardi

Instituto Oncológico del Mediterráneo, Via-

grande (Catania) - Italia

Resultados preliminares del estudio publi-

cados en el 13º Congreso Nacional de

la AIOM de 2011 (Asociación Italiana de

Oncología Médica)

Resultados finales del estudio publicados en

el 37º Congreso Internacional de la ESMO

2012 (Sociedad Europea de Oncología

Médica)

Evaluación de la seguridad y eficacia del

hierro oral liposomado administrado como

suplemento en pacientes oncológicos con

anemia interrelacionada con la quimiotera-

pia tratados con epoetina alfa. 20, 21

Antecedentes: El uso concomitante de hierro por vía oral como

un suplemento a los agentes estimulantes de la eritropoyesis en

pacientes con estado carencial por déficit de hierro inducido por

quimioterapia es controvertido. El hierro liposomado (LI) es una

nueva formulación de hierro oral que al enmascarar el hierro dentro

de un liposoma impide su contacto directo con la mucosa gas-

trointestinal, evitando así las molestias gastrointestinales que son

habituales en pacientes durante la suplementación con los hierros

orales convencionales. Gracias a la tecnología liposomial, la biodis-

ponibilidad del hierro aumenta 3,5 veces en comparación con la

misma fuente de hierro en forma no liposomada. Este estudio fue

diseñado para evaluar la seguridad y la eficacia de la suplementa-

El tratamiento con hierro oral liposo-mado es seguro, bien tolerado y eficaz para el aumento de la concentración de hemoglobina y la reducción de los mar-cadores inflamatorios en los síndromes mielodisplásicos de bajo grado.


Figura 11: Fisiogen Ferro Forte® versus hierro endovenoso en relación al incremento de hemog-lobina en pacientes con Síndrome Mielodisplásico.

NIVELES HEMOGLOBINA

Basal 3 meses

Hb

(g/d

l)Fe

rrit

ina

(ng

/ml)

14

12

10

8

6

4

2

0

10,7 11

Fisiogen Ferro 30 mg/día

Sulfato Ferroso 105 mg/día

11,5

10,5

500

400

300

200

100

0

480430



260

400

34

do con hierro oral liposomado a aumentar la hemoglobina (Hb) en

pacientes oncológicos, con estado carencial por déficit de hierro,

que reciben quimioterapia y epoetina alfa.

Objetivo del estudio: Evaluar la seguridad y eficacia de la suple-

mentación con hierro oral liposomado para aumentar los niveles de

hemoglobina (Hb) en pacientes oncológicos, con estado carencial por

déficit de hierro, en tratamiento con quimioterapia y epoietina alfa.

Diseño del estudio: Fueron incluidos un total de 72 pacientes

con edades comprendidas entre los 38 y los 76 años de edad que

presentaban una anemia por déficit de hierro relacionada con el

tratamiento con quimioterapia (Hb <10 g/dl, ferritina sérica ≥100

ng/ml o saturación de transferrina ≥15%). El tratamiento quimiote-

rápico se combinó con una terapia con Fisiogen Ferro Forte® (30

mg de hierro liposomado) una vez al día, y epoetina alfa (40.000 U

semanal ). La posología del hierro liposomado fue de 30 mg una

vez al día durante 8 semanas. La variable principal de estudio fue

la respuesta de la hemoglobina (se consideró como respuesta po-

sitiva el incremento de Hb ≥2g/dl desde el nivel basal). También se

evaluaron la necesidad de transfusión de glóbulos rojos y el perfil

de seguridad del hierro liposomado así como la calidad de vida

(QOL) de los pacientes.

Resultados: 72 pacientes fueron evaluables para eficacia y segu-

ridad. El porcentaje de pacientes con respuestas positivas hema-

topoyéticas fue alta (sólo 4 pacientes no mostraron respuesta a

la terapia). Desde el inicio hasta el final del estudio, se observó un

aumento medio en los niveles de Hb de 2,2 g/dl. Se obtuvo la me-

jor respuesta en el grupo de pacientes con niveles de hemoglobina

basal entre 9 a 10 g/dl. Ninguno de los pacientes requirió transfu-

sión de glóbulos rojos y la administración de hierro liposomado oral

fue bien tolerado en todos los pacientes. Se observó mejoría en los

parámetros de calidad de vida en todos los pacientes.

Conclusiones: Nuestros resultados sugieren que en los pacientes

con cáncer y anemia por déficit de hierro, relacionada con la qui-

mioterapia, que reciben como tratamiento complementario epoeti-

na alfa, la suplementación diaria con hierro oral liposomado

es segura y produce un aumento significativo de los niveles

de hemoglobina con una mejora en la calidad de vida. El incre-

mento en los valores de la hemoglobina es similar a los observados

con el uso de suplementos de hierro IV en varios estudios.8 Por lo

que, teniendo en cuenta la mayor comodidad de uso por parte del

médico y la excelente predisposición del paciente, este régimen

terapéutico constituye una alternativa óptima a la suplementación

con hierro intravenoso en oncología.

En pacientes oncológicos con estado carencial por déficit de hierro, la admi-nistración oral de hierro liposomado re-sulta significativamente eficaz, bien to-lerada por todos los pacientes, sin que ninguno de ellos requiera transfusión de sangre.

Figura 12: Incremento de Hb a las 8 semanas en pacientes oncológicos anémicos con tratamiento de Fisiogen Ferro Forte®.

TO T1 (8 semanas)

8

8,5

9

9,5

10

10,5

11,5

11

+2,3 g/dL

INCREMENTO HEMOGLOBINA

FisiogenFerro Forte®

Figura 13: Porcentaje de pacientes respondedores al tratamiento con hierro oral liposomad, Fisio-gen Ferro Forte®.

Eficacia Respondedores No respondedores

72 pacientes 68 4

60 pacientesHb ≥ 9 mg/dl

60 0

12 pacientesHb ≤ 9 mg/dl

8 4

35

Un grupo de pacientes de especial interés en el abordaje terapéu-

tico de los estados carenciales por déficit de hierro son los pacien-

tes con enfermedades que producen una inflamación crónica en el

organismo, ya sea de origen infeccioso, neoplásico o autoinmuni-

tario entre otros. En estos pacientes el estado carencial por déficit

de hierro acostumbra a ser de difícil resolución como consecuen-

cia del incremento de la hormona hepcidina que impide la absor-

ción adecuada de hierro a nivel intestinal (mediante el bloqueo de

por parte de la proteína hepcidina) así como la movilización de los

depósitos de hierro del organismo. En estos pacientes a menudo

el intento de resolución del déficit de hierro por vía oral resulta com-

plicado, como consecuencia de esta mala absorción de hierro.

El mismo equipo del Dr. Giulio Giordano presentó en el Congreso

de la sociedad Europea de Hematología, celebrado en Suecia en

junio del 2013, otro trabajo en el que evaluó la eficacia del hie-

rro oral liposomado sobre la normalización de del metabolismo

del hierro en pacientes con enfermedades inflamatorias crónicas,

sobre la base del mecanismo de absorción directo del hierro lipo-

somado y la actividad anti-inflamatoria que ha sido descrita en los

liposomas.

El hierro oral liposomado tiene un efecto antiinflamatorio y es mejor que el hierro sulfato

en la corrección de los estados carenciales por déficit de hierro asociados a la enferme-

dad crónica en mujeres jóvenes22

Giulio Giordano1,*, Sabelli Vittorio2, Fabio D’amico3, D’aveta Antonietta1, Maddalena de Maria1, Pe-

rrotta Nicola4, Giovanna Sticca1

1Departamento de Oncología de la Universidad Católica de Campobasso, 2Universidad Católica,

Roma, 3Fundación “J. Paul II” - Campobasso - Italia, Campobasso, Italia, 4chieti Universidad de

Chieti, chieti, Italia.

Publicado en el 18° Congreso de la EHA en Estocolmo en 2013.Publicado en el 44º Congreso de la Sociedad Italiana de Hematología en 2013

Objetivo: El objetivo del estudio fue verificar si el hierro oral liposo-

mado es más efectivo que el sulfato ferroso en la corrección de los

estados carenciales por déficit de hierro asociados a enfermedad

inflamatoria crónica en mujeres jóvenes.

Diseño del estudio: Se reclutaron un total de 21 pacientes con

enfermedades inflamatorias crónicas que fueron aleatorizadas en

dos grupos:

Grupo A: Incluyó 9 pacientes: 4 con lupus eritematoso sistémico

(LES), 3 con connectivitis mixta y 2 con fibromialgia reumática. La

edad media fue de 32 años (con un rango de entre 27 y 42 años).

Los parámetros hematológicos medios en el momento de inclu-

sión comprendían

• Hb media de 8,5 g/dl (entre 8 y 10 g/dl) y

• Índice de saturación de la capacidad total de unión al hierro < al

20%.

• Ferritina media: 100 ng/ml (rango entre 90 y 250)

• PCR: 18 MG/L (RANGO 12 Y 24)

• VSG: 33 mm/1ª hora (rango entre 22 y 95)

• Niveles de vitamina B12 y folatos dentro del límite de la normalidad

Al grupo A se les administró 60 mg de hierro oral liposomado al

día durante 3 meses.

Grupo B : Incluyó 12 pacientes: 6 con lupus eritematoso sistémico

(LES), 3 con connectivitis mixta y 3 con fibromialgia reumática. La

edad media fue de 38 años (con un rango de entre 29 y 45 años).

Los parámetros hematológicos medios en el momento de inclu-

sión comprendían:

• Hb media de 9 g/dl (entre 8 y 9,5 g/dl) y

• Índice de saturación de la capacidad total de unión al hierro < al

20%.

• Ferritina media: 120 ng/ml (rango entre 80 y 190)

• PCR: 15 mg/L (rango 13 Y 27)

• VSG: 33 mm/1ª hora (rango entre 20 y 87)

• Niveles de vitamina B12 y folatos dentro del límite de la norma-

lidad

Al grupo B se les administró 210 mg de sulfato ferroso al día du-

rante 3 meses.

Resultados: Los resultados del estudio, después de tres meses

de intervención y seguimiento, mostraron unos niveles finales me-

dios de hemoglobina en el grupo A de 11,5 g/dl (8,5 g/dl basal)

mientras que el el grupo B los niveles finales fueron de 9,5 g/dl

(9 g/dl basal). Los niveles de de ferritina en el grupo A de 260 ng/

ml (100 ng/ml basal) mientras que el el grupo B los niveles finales

fueron de 100 ng/ml (120 ng/ml basal).


36

En el grupo tratado con hierro oral liposomado se observó una

reducción del valor medio del VSG, pasando de 35 mm/1ª hora a

8 mm/1ª hora y de los valores de PRC de 18 mg/l a 3 mg/l. En el

grupo B no hubo mejoras significativas de estos valores.

Respecto a la tolerabilidad de ambos tratamientos no se obser-

varon efectos secundarios en el grupo tratado con hierro oral lipo-

somado mientras que en el grupo tratado con sulfato ferroso apa-

recieron 4 casos de epigastralgia, 2 stipsis y 5 casos de diarrea.

Conclusión: El hierro oral liposomado es mas seguro, efectivo y

bien tolerado que el hierro sulfato en el incremento de los niveles

de hemoglobina y en la reducción de los marcadores inflamatorios

en mujeres jóvenes con enfermedades inflamatorias crónicas.

5.4. Evidencia clínica en NeonatologíaEl déficit de hierro en la infància sigue siendo un problema impor-

tante de salud, y los lactantes son especialmente vulnerables. De

hecho según estudios recientes la prevalencia de anemia ferropé-

nica en los lactantes oscila entre el 2 y el 4,3%. Este hecho resulta

relevante si tenemos en cuenta las consecuencias que puede tener

a largo plazo. Los estados carenciales por déficit de hierro en el

lactante tienen repercusiones neuropsicológicas, ya que se asocia

a alteraciones en el desarrollo cognitivo, motor y de conducta. In-

cluso se le ha relacionado con el síndrome por déficit de atención

e hiperactividad o el síndrome de las piernas inquietas. En diversos

estudios se ha observado un retraso en los incrementos de peso

y/o talla en los niños suplementados con hierro que disponían de

depósitos férricos normales, por ello la prevención del déficit de

hierro constituye un objetivo básico de salut.23

En los neonatos de muy bajo peso al nacer con anemia por déficit

de hierro, la suplementación con hierro, al reducir la incidencia de

la anemia por déficit de hierro, puede prevenir esta patología. Una

nueva perspectiva en la profilaxis está representada por las formu-

laciones micromicelares, cuyos iones trivalentes están recubiertos

por una doble capa de fosfolípidos. Esto permite al hierro conteni-

do en el interior, de pasar el ambiente gástrico sin entrar en contac-

to con la mucosa, siendo absorbido directamente a nivel intestinal,

reduciendo los efectos colaterales (irritación de la mucosa gástrica/

intestinal, coloración de las heces) con una mejor biodisponibilidad

a dosis inferiores comparativamente a otros preparados con hierro.

El hierro oral liposomado es mas segu-ro, efectivo y bien tolerado que el hierro sulfato en el incremento de los niveles de hemoglobina y en la reducción de los marcadores inflamatorios en mu-jeres jóvenes con enfermedades infla-matorias crónicas.

Figura 14: Fisiogen Ferro Forte® versus sulfato ferroso en la modificación de los niveles de he-moglobina y ferritina en el momento basal y a los 3 meses del seguimiento.

NIVELES HEMOGLOBINA Y FERRITINA

Basal 3 meses

Hb

(g/d

l)Fe

rrit

ina

(ng

/ml)

14

12

10

8

6

4

2

0

8,5 9



11,5

9,5

280

240

200

160

120

80

40

0

100120



260

100

37

Hierro oral liposomado versus sulfato ferroso en la profilaxis de la anemia por déficit de

hierro en neonatos de muy bajo peso al nacer: valoración preliminar a los 3 meses de

edad corregida.24

F. Tandoi , L. Giacchetti , A. Plantulli, M. Agosti. U.O. Nido, Neonatología y terapia intensiva

neonatal, Hospital “F. Del Ponte”- Varese. Resultados preliminares del estudio publicados en el 13º

Congreso Nacional de la Sociedad Italiana de Neonatología, Roma 2012.

Objetivo: El objetivo del estudio es investigar el efecto hematoló-

gico y clínico, a los tres meses de edad corregida, de la suplemen-

tación con hierro oral liposomado respecto al sulfato ferroso en

neonatos de muy bajo peso al nacer (MBPN).

Metodología: Fueron estudiados retrospectivamente 22 neona-

tos de MBPN. La profilaxis se inició en todos los recién nacidos a

las 3 semanas de vida, después de la evaluación de los recuentos

sanguíneos (hemograma, reticulocitos y ferritina), independiente-

mente del tipo de fuente de alimentación (leche materna o leche de

fórmula), y se incluyeron aquellos con:

• Alimentación enteral completa (al menos 120 ml / kg / día)

• Sin evidencia de intolerancia a los alimentos.

• Con ferritina <350 mcg / L

• Con ferritina> 350 mcg / L pero reticulocitos > 1%

11 pacientes recibieron una profilaxis con hierro oral liposomado a

una dosis de 0,7 mg/kg y los 11 restantes recibieron una profilaxis

con hierro sulfato a una dosis de 2 mg/kg. Como criterio de exclu-

sión fueron considerados: anemia por carencia de hierro, transfu-

siones sanguíneas, tratamiento con eritropoyetina, hemorragia in-

traventricular grado III, malformaciones mayores o incompatibilidad

de grupo hemático. A los tres meses de edad corregida fueron eva-

luados los valores de glóbulos rojos, hemoglobina, hematocrito, fe-

rritina. El análisis estadístico se realizó con el test de Mann-Whitney.

Resultados: Los parámetros hematológicos a los 3 meses de

edad corregida no evidenciaron diferencias significativas entre

el grupo tratado con hierro oral liposomado y el grupo tratado

con sulfato ferroso, ni en los niveles de hemoglobina (11,7±1 vs

12,1±0,7) en el hematocrito (31,1±9,5 vs 34,7±1,9) ni en los ni-

veles de ferritina (23,8±9 vs 30,7± 6). No aparecieron problemas

de tolerabilidad (alteraciones gastrointestinales, coloración de las

heces….) o de cumplimiento terapéutico.


NIVELES DE HEMOGLOBINA

NIVELES DE FERRITINA

NIVELES DE HEMATOCRITO

0

5

10

15

20

25

30

35

40

Ferr

itin

a (n

g/m

l)

Hierro liposomadoSulfato férrico

14

12

10

8

6

4

2

0

Hierro liposomadoSulfato férrico

Hem

og

lob

ina

(g/d

l)

Hierro liposomadoSulfato férrico0

5

10

15

20

25

30

35

40

Hem

ato

crit

o (%

)

Figura 15: Fisiogen Ferro Forte® versus sulfato ferroso en la modificación de los niveles de he-moglobina y ferritina en el momento basal y a los 3 meses del seguimiento.

38

Conclusiones: Este análisis preliminar evidencia que la nueva for-

mulación de hierro a base de hierro oral liposomado puede resul-

tar eficaz en la profilaxis de los estados carenciales por déficit de

hierro, garantizando la restauración de unos depósitos adecuados

de hierro en los pacientes neonatos de muy bajo peso al nacer. Su

eficacia, comparable a la del sulfato ferroso, con dosis inferiores

podría garantizar una mejor tolerabilidad. En la actualidad está en

curso un estudio prospectivo, aleatorizado para la eventual confir-

mación de estos resultados preliminares.

La nueva formulación de hierro a base de hierro oral liposomado puede resul-tar eficaz en la profilaxis de los estados carenciales por déficit de hierro, garan-tizando la restauración de unos depósi-tos adecuados de hierro en los pacien-tes neonatos de muy bajo peso al nacer.

6. Conclusiones

En base a las características del hierro oral liposomado y los estudios clínicos realizados hasta el momento con Fisiogen Ferro® (14 mg)

y Fisiogen Ferro Forte® (30 mg) se puede afirmar que:

Conclusiones

Es el único hierro por vía oral tan eficaz como el hierro por vía intravenosa.

Su eficacia está demostrada clínicamente.

Es de excelente tolerabilidad.

No posee ninguna toxicidad y ofrece una total predisposición para los pacientes.

Es de elevada absorción y biodisponibilidad.

Es una óptima terapia para combinarse con el tratamiento con EPO.

No positiviza la búsqueda de sangre oculta en heces.

Es apto para pacientes celíacos.

Es apto para pacientes con estado carencial por déficit de hierro de componente inflamatorio

39


40

5FISIOGEN FERRO®

EN LA PRÁCTICA CLÍNICA

41

1. Características diferenciales

Fisiogen Ferro® es un complemento alimenticio de pirofosfato fé-

rrico en liposomas (Ultrafer®) para su uso en estados carenciales

de hierro o en el caso de aumento de las necesidades de hierro.

Fisiogen Ferro Forte® utiliza una tecnología diferencial que

permite que el hierro se absorba íntegramente y sea liberado

directamente en el interior de los hepatocitos.

05 FISIOGEN FERRO FORTE® EN LA PRÁCTICA CLÍNICA

30 mg 14 mg

EN EL TRATAMIENTO DE LA ANEMIA FERROPÉNICA EN LA PREVENCIÓN DEL DÉFICIT DE HIERRO

Contenido:Composición:

30 cápsulasHierro elemental 30 mgVit. C 70 mg

Contenido:Composición:

30 cápsulasHierro elemental 14 mgVit. C 60 mgVit. B12 0,375 mcg

INFORMACIÓN NUTRICIONAL

Contenido Vitamina C Hierro

Por 100 g10,667 g5,000 g

Por cápsula60 mg30 mg

% CDR80,00 %

214,30 %

INFORMACIÓN NUTRICIONAL

Contenido Vitamina C HierroVitamina B12

Por 100 g17,143 g4,000 g

0,107 mg

Por cápsula60 mg14 mg

0,375 µg

% CDR75,00 %

100,00 %15,00 %

Sin necesidad de transportadores

más directo

Sin efectos sobre la mucosa gástrica

excelente tolerabilidad

Sin sabor metálico

mejor aceptación

2. Presentaciones

42

3. Indicaciones

FISIOGEN FERRO®

Indicado para cubrir las carencias leves de hierro especial-

mente durante el embarazo y la lactancia, cuando se prevé

un incremento de las necesidades de hierro. También se en-

cuentra recomendado en mujeres con menstruaciones abundantes

y en todos aquellos casos en los que se deba prevenir la aparición

de una anemia ferropénica. Por otro lado, el uso de Fisiogen Fe-

rro® también se recomienda en aquellas situaciones en las que se

hace necesaria una reposición rápida de las reservas hemáticas,

como por ejemplo, tras pequeñas heridas o donaciones de sangre.


Indicado en todos aquellos pacientes que presentan anemia

debido a carencia de hierro, pérdidas hemáticas o en casos de

anemia ferropénica debido a otras enfermedades. La absorción

característica del hierro liposomado convierte a Fisiogen Ferro

Forte® en una buena alternativa en aquellos pacientes en los que

existe un problema en la absorción del hierro por vía oral, ya sea

por un cuadro de malabsorción o por la presencia de situaciones

patológicas con un elevado componente inflamatorio en el organis-

mo que dificulte la entrada de hierro, como ocurre en los pacientes

con Insuficiencia Renal Crónica, en aquellos con patologías gas-

trointestinales inflamatorias o incluso en pacientes con neoplasias,

especialmente si se encuentran en tratamiento quimioterápico.

4. Posología Recomendada

FISIOGEN FERRO®

Se recomienda la administración de una cápsula al día o la posolo-

gía que en cada caso recomiende el médico.


Se recomienda la administración de una cápsula al día o la posolo-

gía que en cada caso recomiende el médico.

5. Precauciones de uso y advertencias

No se recomienda en caso de hipersensibilidad o alergia a algunos

de los componentes.

REVOLUCIONARIOEN LA MEJORA DE LAADHERENCIA TERAPÉUTICA


FISIOGEN FERROFORTE

43

05 FISIOGEN FERRO FORTE® EN LA PRÁCTICA CLÍNICA

6. Prospecto

Fisiogen Ferro es un complemento alimenticio de pirofosfato fé-

rrico en liposomas (Ultrafer®) para su uso en estados carencia-

les de hierro o en el caso de aumento en las necesidades de

hierro. COMPOSICIÓN: Fisiogen Ferro. Complemento alimenti-

cio de hierro liposomado (pirofosfato férrico en liposomas). 30

cápsulas, 350 mg. Peso neto 10,5 g. INGREDIENTES: Ultrafer®

(hierro pirofosfato, almidón de arroz pregelatinizado, ésteres azu-

carados de ácidos grasos, lecitina de girasol sobre soporte de

jarabe de glucosa, fosfato tricálcico y proteína de la leche), ge-

latina alimentar, ácido L-ascórbico (vitamina C), agente de car-

ga: fosfato de calcio; antiaglomerantes: estearato de magnesio

vegetal y dióxido de silicio, Cianocobalamina 0,1% SD (vitamina

B12, ácido cítrico, maltodextrina, citrato trisódico), colorante dió-

xido de titanio E171. IMPORTANCIA DEL HIERRO: El hierro es

un nutriente esencial necesario para el buen funcionamiento del

organismo, especialmente para la elaboración de hemoglobina,

la proteína encargada del transporte y utilización de oxígeno por

los tejidos. Existen algunas situaciones _siológicas o patológicas

que pueden producir un dé_cit de hierro en el organismo como

consecuencia de un incremento de las necesidades o por un au-

mento en las pérdidas de este elemento esencial, pudiendo llegar

incluso a desarrollarse una anemia ferropénica. Algunas de estas

situaciones también pueden asociarse a un dé_cit de vitamina

B12. Así, un dé_cit de hierro puede deberse a una baja ingesta

(dietas vegetarianas estrictas, dietas hipocalóricas no controla-

das), a una mala absorción en el tracto digestivo (enfermedad

celíaca, tratamientos farmacológicos), a un incremento de las ne-

cesidades _siológicas de consumo, (adolescentes, mujeres en

edad fértil o embarazadas), a situaciones patológicas (insu_cien-

cia renal, hemodiálisis, problemas hematológicos), a pérdidas de

sangre (sangrado menstrual u otros) o a la combinación de algu-

nas de estas causas. ¿QUÉ ES UN LIPOSOMA? Un liposoma es

una membrana esférica de naturaleza fosfolipídica similar a las

membranas celulares del cuerpo humano, por ello puede fusio-

narse con ellas y ser absorbida más fácilmente por el organismo.

La tecnología liposomial exclusiva de Fisiogen Ferro permite pro-

teger la mucosa gastrointestinal de la acción oxidante del hierro

y minimiza la aparición de efectos adversos y molestias típicas

del tratamiento con hierro. El hierro, al estar protegido por el li-

posoma, no entra en contacto con la mucosa gástrica y permite

que sea absorbido directamente en el intestino. Por ello Fisiogen

Ferro posee una alta tolerabilidad intestinal. Gracias al liposoma se

garantiza un mejor cumplimiento del tratamiento, especialmente

cuando se administra durante periodos prolongados. La vitamina

C favorece la absorción y la movilización de los depósitos de hierro

en el organismo. CONSEJOS PARA SU USO: Se recomienda la

toma de una cápsula al día o la posología que en su caso reco-

miende el médico o farmacéutico. No superar la dosis diaria reco-

mendada, excepto bajo indicación de su médico o farmacéutico.

No recomendado en caso de hipersensibilidad o alergia a alguno

de los componentes de la formulación. CONSEJOS DE CONSER-

VACIÓN: Mantener el producto alejado de las fuentes de calor y

luz. Mantener en su envase original. Mantener fuera del alcance de

los niños. No sobrepasar la fecha de caducidad. Los complemen-

tos alimenticios no deben utilizarse como sustituto de una dieta

equilibrada y un estilo de vida saludable. Fabricado por: Biofarma

S.p.A. Via Castelliere 2 - 33036 Mereto di Tomba - Udine (Italia).

Distribuido en España por: Zambon S.A. C/ Maresme 5, Pol Can

Bernades-Subirà - 08130 Sta Perpètua de Mogoda - Barcelona.

Información exclusiva para profesionales de la salud.

La información dirigida al consumidor cumple con la normativa

vigente.

44

BIBLIOGRAFÍABibliografía Capítulo 2

1. Toxqui L, De Piero A, Courtois V, Bastida S, Sanchez-Muniz FJ, Vaquero MP (2010). Deficiencia y sobrecarga de hierro: implicaciones en el estado oxidativo y la salud cardiovascular. Nutr Hosp.25(3):350-65.

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