HEPATOGRAMA ANORMAL2015

GENERALIDADES

El uso de marcadores serológicos juegan un importante rol en el diagnostico y tratamiento de enfermedades del hígado.

Aumentan la detección de enfermedades hepáticas en pacientes asintomáticos.

Así los test de laboratorio sumado a la historia clínica, examen físico y pruebas de imágenes ayudan a determinar la causa de enfermedades hepáticas en la mayoría de los casos.

“PRUEBAS FUNCIONALES DEL HIGADO”

Este termino incluye: aminotranferasas fosfatasa alcalinaBilirrubina

Tanto las aminotransferasas como la FAL son marcadores de injuria hepática y no reflejan la función de síntesis del hígado.

Tradicionalmente la injuria hepática se caracteriza en hepatocelular primaria vs. Colestasis, basado en el grado de elevación de las aminotranferasas en comparación con la FAL

CATEGORIA ENFERMEDAD HEPATICA

AMINOTRANSFERASAS

FOSFATASA ALCALINA

Hepatocelular

Colestasis

CLASIFICACION DE LAS PRUEBAS FUNCIONALES DEL HIGADO

1. Marcadores de injuria hepatocelular (Aminotransferasas y FAL)

2. Pruebas de metabolismo hepático (bilirrubina)3. Pruebas de función de síntesis hepática

(seroalbumina y tiempo de protrombina)4. Pruebas de fibrosis en el hígado (colágeno tipo

IV, pro colágeno III, laminina)

Una injuria hepática se considera Crónica cuando las enzimas hepáticas (aminotransferasas y fal) persisten con un valor anormal por mas de 6 meses.

MARCADORES DE INJURIA HEPATOCELULAR

AMINOTRANSFERASAS Son sensibles marcadores de injuria hepática. Las transferasas son enzimas que catalizan la reacción de

transferencia del grupo amino (-NH2) de un aminoácido a un α-cetoglutarato (un α-cetoácido); formando así ác. Oxoalacetico y ác. Piruvico.

Ellas son: -Aspartato aminotransferasa (AST o GOT): se encuentra en

hígado, musculo, riñón y cerebro. En el hepatocito se ubica en el citoplasma y la mitocondria.

-Alanina aminotransferasa (ALT o GPT): se ubica principalmente en hígado y allí solo se encuentra en el citoplasma. Es marcador mas especifico de injuria hepática

Sus valores normales en suero varían entre 30-40 UI/L. Una relación GOT/GPT mayor a 5 es sugestivo de injuria en tejido

extra hepático.

ELEVACION DE AMINOTRANSFERASAS

Niveles mayores a 300 UI/L no son específicos y pueden verse en algunas enfermedades hepáticas.

Niveles mayores a 1000 UI/L son casi exclusivos de enfermedades que producen extensa injuria hepatocelular. Ej.: toxinas o drogas, hepatitis viral.

Hepatitis autoinmune severa o enfermedad de Wilson también producen macada elevación de estas enzimas.

La obstrucción biliar puede causar en el periodo agudo elevación transitoria de las transaminasas

Elevación crónica: enfermedad tiroidea, enf. Celiaca, anorexia nerviosa, addison y enf. Musculares. La causa mas común es hepatitis viral (B y C), enf. Hepática alcohólica, hígado graso y drogas ( isoniazidas, antiepilépticos, azoles)

Para tener en cuenta…

Las enfermedades hepáticas alcohólicas se caracterizan por elevaciones de aminotranferasas menores de 400 UI/L y una relación AST/ALT mayor a 2.

Una elevación mayor a 1000 UI/L en general no es causado solo por una enfermedad hepática alcohólica, sino que es sugestivo de la presencia de procesos concomitantes como daños inducidos por drogas o hepatitis virales.

Algoritmo para evaluar pacientes con patrón hepatoceluar de injuria hepatica

PATRON HEPATOCELULAR DE INJURIA HEPATICAAST Y ALT

FAL N o

AGUDO (MENOS 6 MESES) CRONICO (mas 6 meses)-Revisar medicación - Revisar medicación-Serología viral: Anti-HAV IgM, HBsAg, -Serología viral: Anti-HAV,HBV DNA, HCV RNA HBV DNA, HCV RNA-Historia de alcohol -Historia de alcohol-tóxicos -Tóxicos-ANA y Anti-musc liso -ANA y Anti-musc liso-Ceruloplasmina si es menor 40 años -ceruloplasmina si es menos 40

años -Ferritina -alfa1 anti-tripsina -ecografía

Considerar Biopsia hepática si Considerar Biopsia hepática paraLa exanimación no revela nada diagnostico

FOSFATASA ALCALINA

FAL se refiere a un grupo de metaloenzimas de zinc que catalizan la hidrólisis de varios esteres de fosfatos orgánicos a pH neutral.

Se la encuentra en la membrana canalicular de los hepatocitos, en la membrana de los osteoblastos, en el borde cepillo de las células intestinales, en el túbulo proximal del riñón, la placenta y glóbulos blancos.

La mayoría de la FAL sérica deriva del hígado, hueso e intestino.

Los niveles séricos varían con la edad.

ELEVACION DE FAL

El primer paso en la evaluación de una elevación sérica de FAL en pacientes asintomáticos es determinar el origen de la elevación. El método mas disponible y aceptado es medir la actividad sérica de GGT o 5’-NT, enzimas hepáticas que son liberadas en paralelo desde el hígado con la FAL.

Enfermedades hepatocelular pueden aumentar los niveles séricos de FAL, la cual en general no supera el triple del valor normal.

El patrón de injuria hepática puede caracterizarse basándose en la proporción sérica de ALT y FAL. Una relación menor a 2 indica colestasis; mayor a 5 hepatocelular y entre 2-5 es una injuria mixta (colestasis-hepatocelular)

Colestasis… Se refiere a una condición patológica

en donde hay un deterioro en la capacidad de secreción de bilis por parte del hígado. Se afectan los ductos biliares intrahepatico o extrahepatico, o ambos. Estos desordenes se caracterizan predominantemente por elevación de la FAL.

Causas mas comunes de colestasisENFERMEDAD PRUEBAS DIAGNOSTICAS CLINICA

CAUSAS INTRAHEPATICAS

Cirrosis Biliar Primaria Ac. Anti mitocondrial Mujeres edad media. Fatiga o prurito

Colangitis Esclerosante Primaria MRCP o ERCP Presencia de colitis ulcerosa

Desorden Infiltrativo Imagen

Biopsia hepática

Historia de TBC, sarcaidosis, amiloidosis o malignizacion.Perdida de peso

Injuria inducida por medicamentos

Mejora después de discontinuar el tratamiento

Incitar medicación

sepsis - Historia de infección reciente

TPN - Uso TPN

CAUSAS EXTRAHEPATICAS

Coledocolitiasis EcografíaERCP o MRCP

Historia de cólico biliar.Dolor agudo en cuadrante superior, fiebre o ictericia.

Colangitis esclerosante primaria ERCP Presencia de colitis ulcerosa

Malignos

Cáncer de PáncreasColangiocarcinoma

Imagen (TAC O RSM) Presentación con ictericia y perdida de peso.

Gamma Glutamil Transaminasa (GGT)

Enzima que cataliza la transferencia del grupo gamma-glutamil de péptidos a otros péptidos o aminoácidos.

Se encuentra en el túbulo proximal renal, hígado, páncreas, intestino y bazo. La principal fuente sérica de GGT es el hígado, en este se encuentra en células

epiteliliales biliares y membrana apical del hepatocito. La GGT sérica es sensible indicador de la presencia de injuria en el ducto biliar

o hígado. Pero tiene un uso limitado debido a su falta de especificidad ya que muchas enfermedades no hepáticas pueden elevarla como DBT, hipertiroidismo, EPOC.

El principal uso clínico es para confirmar el origen de niveles elevados de FAL, ya que la GGT no se eleva en pacientes con enfermedades óseas.

5´Nucleotidasa Cataliza la hidrólisis de nucleótidos. Esta presente en el hígado, intestino, cerebro, corazón, vasos sanguíneos y

páncreas. En el hígado se encuentra unido a la membrana canalicular y sinusoidal del

hepatocito. Su elevación es fuertemente sugestivo afectación hepática

Algoritmo para evaluar pacientes con elevación de FAL

ELEVACION DE FOSFATASA ALCALINA

ELEVACION SOLA PATRON COLESTASICO FAL AST o

ALT

Medir GGT o 5´-NT

Normal ElevadoEcografía de hígado

Evaluar aumento de FAL ósea Ducto biliar Ducto biliar

No dilatado dilatado

-Revisar lista de Medicación -Imágenes Futuras

-Chequear Ac. Anti mitoc -ERCP-Considerar biopsia hepática

MARCADORES DE METABOLISMO HEPATICO: “BILIRRUBINA TOTAL”

La bilirrubina es un pigmento natural derivado de la ruptura del grupo Hemo que contiene las proteínas. Mas de 200-300 mg de bilirrubina se producen por día derivado de la ruptura de hemoglobina de glóbulos rojos viejos. El resto deriva de la destrucción de eritrocitos en la medula ósea y del recambio de proteínas que contienen hemo en los tejidos del cuerpo (ej.: mioglobina y citocromos).

METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA

Aumento de Bilirrubina La concentración de bilirrubina sérica esta determinada

por el balance entre la producción de bilirrubina y el clearence por el hepatocito. Así elevaciones de la bilirrubina sérica pueden causarse por:

1. Exceso en la producción de bilirrubina;2. Deterioro en la absorción, conjugación o excreción de

bilirrubina; 3. Liberación de bilirrubina conjugada o no conjugada por

injuria hepática o ductos biliares. Valores Normales:

Total: 0,3 - 1,3 mg/dL   Indirecta: 0,2 - 0,9 mg/dL   Directa: 0,1 - 0,4 mg/dL

Hiperbilirrubinemia No conjugada

Definido como la fracción de Bilirrubina Directa menor 20%

Se puede observar en la Enfermedad Hemolítica, esferocitosis hereditaria y reabsorción de hematomas. En estos casos, el aumento de bilirrubina suele ser menor de 5mg/dL.

SINDROME DE GILBERT• Resulta de un defecto genetico en la disminucion de la

actividad de la UDP-glucuronosiltransferasa.• La bilirrubina total se encuentra en un rango de 2-4 mg/Dl.• Los niveles suelen aumentar durante el ayuno y el stress.

CRIGLER – NAJJAR tipo I• Enfermedad autosomica recesiva• Ausencia de UDP-glucuronosiltransferasa• Severa hiperbilirrubinemia no conjugada que lleva a la

enfermedad de Kernicterus en el recién nacido.

CRIGLER – NAJJAR tipo II• Leve deficiencia de UDP-glucuronosiltransferasa• Pacientes en general son asintomáticos

Hiperbilirrubinemia Conjugada• Siempre significa la existencia de enfermedad hepática.• Tanto el daño hepatocelular como la colestasis producen

una elevación de los niveles de bilirrubina.

SINDROME DE ROTOR• Desorden hereditario autosomico recesivo• Existe un deterioro en la excreción de bilirrubina en la bilis.

SINDROME DE DUBIN – JOHNSON• Enfermedad autosomica recesiva• Defecto en la excreción hepática de glucuronidos de

bilirrubina a través de la membrana canalicular

HIPERBILIRRUBINEMIA

Elevación sola Enzimas hepáticas anormales

Fracción Bilirrubina Determinar Patrón

<20% direc >20% direc Patrón PatrónHepatocelular

Colestasico

Evaluar Hemolisis Dubin-Johnsono Sme. Rotor

(+) (-)

Hemolisis Sme. Gilbert

MARCADORES DE FUNCION DE SINTESIS HEPATICA

• El hígado es el sitio exclusivo de síntesis de albumina y factores de coagulación

ALBUMINA • tiene una vida media larga de 21 días; por tal motivo

niveles séricos de albumina no se ven afectados en enfermedades hepáticas agudas.

• En cirrosis y enf. Crónicas del hígado una disminución de los niveles de albumina son signos de avances de la enfermedad.

• Niveles bajos de albumina no son específicos de enfermedad hepática y se pueden ver en otras condiciones como desnutrición, infecciones, síndrome nefrítico.

FACTORES DE COAGULACION• PT/ RIN(Relación internacional normatizada) mide la

actividad de los factores de coagulación II,V, VII y X que son sintetizados en el hígado y dependen de la vitamina K para su síntesis.

• Son mejores indicadores de alteración en la función de síntesis del hígado en enfermedades agudas debido a su vida media corta.

• Elevación en PT/INR es también predictor de alta mortalidad en pacientes con hepatitis alcohólica aguda.

• Deficiencia de vit K también causan prolongación en PT y se asocia con malnutrición, malabsorcion y severa colestasis con incapacidad para absorver vitaminas liposolubles.

• La administración de vit K parenteral ayudan a distinguir la deficiencia de vit K de la disfunción hepática.

ENFERMEDAD HEPATOBILIA

R

ALT y AST FAL BILIRRUBINA ALBUMINA TP

HEPATOCELULAR

AGUDO Toxin/drog Viral Isquemia (>500IU/Ml)

N o (<3 valor normal)

N NORMAL a >5´´arriba. pobre pronostico

CRONICO

(<300 IU/mL)

N o (<3 valor normal)

N o N o En gral No corrige con la administración parenteral de vit K

COLESTASIS

AGUDO N o N o N o N Normal

CRONICO N o A > 4 valor normal

N o Normal o Corrige con la administración de vit K

INFILTRATIVO N o A > 4 valor normal

N N Normal

MARCADORES NO INVASIVOS DE FIBROSIS

Existen 2 categorías generales:

1. Pruebas de serológicos: los mas estudiados son:• APRI (AST- plaquetas)• FibroTest/Fibro Sure (USA) (alfa2-macroglob, haptoglobina,

apoproteina A1, GGT, bilirrubina total y ALT)• Hepascore (USA) (bilirrubina, GGT, ác. Hialuronico,

macroglobulina alfa-2, edad y sexo)• Fibro-Spect (USA)

2. Pruebas radiológicas • Fibro Scan (elastometria hepatica transitoria)• Elastografia por resonancia magnética

RESUMIENDO… Paciente con enzimas hepáticas anormales: Cuidadosa y minuciosa historia clínica-Factores de riesgo para hepatitis viral (viajes, practicas

sexuales, drogas ilícitas, tatuajes, piercings, exposición laboral,transfusiones)-Presencia de síntomas: nauseas, vómitos, fiebre, dolorabdominal, escalofríos (hepatitis viral); perdida de peso(malignizacion); ictericia, coluria. -Indagar sobre el consumo de alcohol (frecuencia, cantidad yduracion)-Medicación Examen físico: ictericia, hepatomegalia, caquexia,

spiders, eritema palmar, ginecomastia, ascitis.

Control y observación de un paciente con aumento de enzimas y asintomático si:

1. No se identificaron factores de riesgo para enfermedad hepática

2. Elevación leve de enzimas (no supera el doble del valor normal)

3. Función de síntesis conservada- Si las enzimas continúan elevadas por 3 meses debe

comenzarse a estudiar el patrón de enzimas. La biopsia hepática es el gold estándar para estudiar el

grado de inflamación y fibrosis en enfermedades crónicas del hígado. Juega un rol importante en la determinación del tratamiento.

FIN…