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ACTUALIZACIÓN

Introducción

El sistema hemostático, considerado globalmente, es un me-canismo de defensa del organismo que tiene varios cometi-dos: mantener permeable la luz vascular, establecer el tapónhemostático en caso de lesión vascular y, finalmente, en casode obstrucción vascular, generar la lisis del coágulo de fibri-na. Este sistema tiene dos compartimentos, uno de caráctercelular, integrado fundamentalmente por plaquetas y endote-lio, y otro de carácter plasmático donde participan proteínasprocoagulantes generadoras de fibrina, proteínas inhibidorasque ejercen una regulación sobre el sistema procoagulante yotras con función fibrinolítica. El desequilibrio entre ellos seexpresa clínicamente por manifestaciones antagónicas comoson un síndrome hemorrágico o un estado de hipercoagula-bilidad. El síndrome hemorrágico constituye un motivo fre-cuente de consulta médica, y la enfermedad tromboembólica,que es la expresión clínica del estado de hipercoagulabilidad,es la causa de muerte más importante en países occidentales.En este capítulo abordaremos la expresión clínica y biológicadel síndrome hemorrágico.

Las diátesis hemorrágicas se clasifican en congénitas yadquiridas, siendo las adquiridas mucho más frecuentes. Losdefectos hereditarios suelen ser ocasionados por una únicaanomalía, bien de una proteína del sistema de coagulación, opor un trastorno en los mecanismos de adhesión o agrega-ción plaquetaria. Por el contrario, las anomalías adquiridassuelen tener una fisiopatología compleja, involucrando gene-ralmente los compartimentos celular y plasmático del siste-ma hemostático. La historia clínica, con una detallada explo-ración física, constituye la principal herramienta para elestudio del síndrome hemorrágico. La exploración biológicadel sistema hemostático debe utilizarse como una ayudacomplementaria que en bastantes ocasiones nos permitirádefinir con precisión el nivel y gravedad del trastorno hemo-rrágico.

PUNTOS CLAVE

Concepto y clasificación. Conocimiento de losmecanismos básicos que regulan el sistemahemostático. El fundamento de su clasificación,teniendo en cuenta si la patología afecta lainteracción de las plaquetas con el subendotelio(hemostasia primaria) o de la coagulaciónsanguínea (hemostasia secundaria).

Clínica. Reconocimiento de la sintomatologíabásica que diferencia la expresión clínica de lapatología de la hemostasia primaria y la de lacoagulación sanguínea.

Diagnóstico biológico. Establecer los métodos deexploración biológica del sistema hemostáticoante la sospecha de patología de la hemostasiaprimaria o secundaria.

Aproximación clínicaa la patología del

sistema hemostáticoV. Vicente, V. Roldán, V. Pérez-Andreu y M.L. Lozano

Servicio de Hematología y Oncología Médica. Hospital Universitario MoralesMeseguer. Murcia.

Aspectos generales del sistemahemostático

Clásicamente se ha reconocido que la integridad endotelialconstituye el factor antitrombótico más importante del orga-nismo. Cuando tiene lugar una lesión vascular, además deproducirse una vasoconstricción reactiva, se dan las circuns-tancias apropiadas para que interaccionen las plaquetas conproteínas adhesivas presentes en el subendotelio vascular. Enun primer momento, el complejo receptor glucoprotéicoIb/IX/V de la membrana plaquetaria reconoce al factor vonWillebrand (FvW) presente en el subendotelio vascular, pro-duciéndose el fenómeno de adhesión plaquetaria al subendo-telio vascular. Ese acontecimiento se ve reforzado por la in-teracción de otros receptores plaquetarios, como laglucoproteína Ia/IIa y IIb/IIIa con el colágeno y fibrinógenosubendotelial, respectivamente. El fenómeno de adhesiónplaquetaria conlleva de forma inmediata una transmisión deseñal intracelular que condiciona un cambio conformacionaldel receptor plaquetario IIb/IIIa que lo hace funcionantepara ligar proteínas adhesivas plasmáticas como fibrinógeno,FvW, fibronectina y vitronectina. La interacción de las pla-quetas con esas proteínas da lugar al fenómeno de activación,secreción y agregación plaquetaria, con la formación finaldel tapón plaquetario.

Al mismo tiempo, esos acontecimientos eminentementede carácter celular se ven acompañados de otros plasmáticosde carácter enzimático, teniendo como último objetivo laformación de una malla de fibrina para la consolidación deltapón plaquetario. El punto final del proceso tiene lugar con

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el paso de una proteína solubleplasmática, el fibrinógeno, a unainsoluble, la fibrina. El conjunto dereacciones enzimáticas que dan lu-gar a este fenómeno están integra-das en el sistema conocido comocoagulación sanguínea.

Independientemente de la exis-tencia de una lesión vascular, de-terminadas proteínas plasmáticasque circulan de forma inactiva (ci-mógenos), pueden sufrir modifica-ciones tras estímulos de activaciónapropiados, convirtiéndose en en-zimas activas, lo que las capacitapara continuar una secuencia enzi-mática que tiene como objetivo fi-nal la generación de fibrina intra-vascular. Los cimógenos a los quehacemos referencia y otras proteí-nas que actúan como cofactores fa-cilitando la secuencia enzimáticason conocidos como factores decoagulación.

Nomenclatura de los factores de coagulaciónsanguínea

La figura 1 nos muestra una representación esquemática delsistema clásico de la coagulación sanguínea. La designaciónde los factores de coagulación por un número romano indi-ca el orden de descubrimiento de la proteína, no debiéndoloconfundir con su cronología de participación en la secuenciade la reacción enzimática. El factor III corresponde al factortisular (FT), el factor IV se identifica con los iones de calcio,imprescindibles para que tenga lugar la secuencia del sistemade coagulación y cuya presencia en el organismo es obligada.Como factor VI se definió una proteína cuya existencia nopudo confirmarse posteriormente. Cuando queremos repre-sentar la forma activada de un factor, a la derecha del núme-ro romano se coloca una “a”, por ejemplo el factor Xa. Lamayor parte de los factores de coagulación han sido descu-biertos al caracterizar el elemento responsable de una diáte-sis hemorrágica congénita (tabla 1).

Sistema de la coagulación sanguínea

El paso de fibrinógeno a fibrina viene condicionado por lageneración plasmática de una enzima serín-proteasa de granactividad, conocida como trombina. La trombina, que habi-tualmente no se encuentra en el plasma, circula de formainerte como protrombina. El estímulo responsable de la ge-neración de trombina puede generarse por la activación, almenos, de dos secuencias o vías enzimáticas, conocidas clási-camente como sistemas extrínseco e intrínseco de la coagu-lación sanguínea, si bien está cada vez más claro que existe

una importante y obligada interacción fisiológica entre am-bas vías de activación.

La activación de la vía extrínseca de coagulación se pro-duce cuando el FT secretado por distintos elementos celula-res, como monocitos, promielocitos, células tumorales, etc.,entran en contacto con el contenido plasmático.

La vía intrínseca de la coagulación sanguínea se activacuando la sangre entra en contacto con superficies extrañas

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Vía intrínseca Vía extrínseca

Sistemas de contacto(kg, Pk, FXII, FXI)

Factor tisular

IX IXa

VIIIa

Vía final común

VIIa VII

X Xa

II Trombina (IIa)

Va

Fibrinógeno (I) Fibrina (Ia)

FXIIIa

Fibrina estabilizada

Fig. 1. Representación esquemática del sistema enzimático de la coagulación sanguínea.

TABLA 1Coagulopatías congénitas

Deficiencia Tipo de herencia Prevalencia (x 106)

Fibrinógeno

Afibrinogenemia Autosómica recesiva/Intermedia < 0,5

Hipofibrinogenemia Autosómica recesiva/dominante < 0,5

Disfibrinogenemia Autosómica dominante Aproximadamente 1en raros casos recesiva

Protrombina (FII) Autosómica recesiva incompleta < 0,5

Proacelerina (FV) Autosómica recesiva incompleta < 0,5

FVII Autosómica intermedia < 0,5

FVIII Recesivo ligado al sexo 60-100

FIX Recesivo ligado al sexo 10-20

FX Autosómica recesiva incompleta < 0,5

FXI Autosómica Aproximadamente 1recesiva incompleta

FXII Autosómica recesiva ?

FXIII Autosómica recesiva < 0,5/recesiva incompleta

Factor de von Willebrand Autosómica dominante/recesiva 10.000-30.000

Precalicreína Autosómica dominante/recesiva ?

Quininógenos de alto Autosómica recesiva ?y bajo peso molecular

Deficiencias combinadas de factores

FV+FVIII Autosómica recesiva < 0,5

FII+FVII+FIX+FX Autosómica recesiva < 0,5

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por la presencia de determinadas sustancias, por ejemplo lasendotoxinas, o por otros mecanismos que son capaces de de-sencadenar la secuencia del sistema enzimático de coagula-ción al activar una serie de factores identificados como pro-teínas de la fase de contacto. La activación tanto del sistemaintrínseco como extrínseco, que como ya hemos indicadomantienen entre sí numerosas relaciones, tienen como desti-no común la activación de un mismo sustrato, el factor X(fig. 1). La generación de factor Xa da lugar a la activaciónde la “vía final común” que tendrá como destino la forma-ción de fibrina. Finalmente, la participación del factor XIIIfacilita la estabilización de la fibrina formada. La antitrombi-na y el sistema de la proteína C son los dos mecanismos in-hibidores más importantes con función reguladora del siste-ma de la coagulación sanguínea. En el próximo capítuloharemos referencia a estas proteínas inhibidoras.

El mecanismo enzimático encargado de mantener per-meable el sistema vascular “limpiando” la fibrina que se de-posite en los vasos es el sistema fibrinolítico. Es mucho mássencillo que el de la coagulación sanguínea. La activación delsistema a través de diferentes proteínas activadoras, especial-mente del factor activador del plasminógeno que se sintetizapreferentemente en el endotelio vascular, ocasiona el pasodel cimógemo plasminógeno a su forma activa, plasmina,ocasionando la lisis de la fibrina.

Expresión clínica de las diátesishemorrágicas

Semiología

En numerosas ocasiones el tipo de manifestaciones hemo-rrágicas depende de dónde se encuentre la alteración del sis-tema hemostático, bien en el compartimento celular (endo-telio/subendotelio y plaquetas) o en el plasmático (factoresde la coagulación y fibrinólisis). La alteración del comparti-mento celular habitualmente se expresa por una tendenciahemorrágica en piel y mucosas, mientras que las alteracionesde los factores plasmáticos, anomalías habitualmente conoci-das como coagulopatías, aparecen como hemorragias muscu-lares o articulares. A continuación haremos referencia a lostérminos que habitualmente se utilizan en la práctica clínicapara definir las manifestaciones clínicas más frecuentes.

PetequiasCorresponden a pequeñas manchas rojas, como cabezas dealfiler, diseminadas por el cuerpo. Su presencia denota extra-vasación de sangre de vasos sanguíneos intactos. Las pete-quias se relacionan con una situación de trombopenia, ya queel número normal de plaquetas es crucial para mantener laintegridad vascular. Cuando las petequias se hacen conflu-yentes la lesión es conocida como púrpura (fig. 2). Su etiolo-gía también se relaciona con la trombopenia. La intensidadde las lesiones no guarda correlación con el número de pla-quetas circulantes, aunque las lesiones más intensas aparecencuando las plaquetas son inferiores a 20 x 109/l. En determi-nadas situaciones donde hay patología de la pared vascular

pueden surgir lesiones en la piel similares a las que aparecenacompañando a las trombopenias, aunque en estos casos noexista trombopenia. Esos cuadros, conocidos como púrpurasvasculares, suelen tener una característica semiológica im-portante que los diferencia de los estados trombopénicos,como es la ligera protrusión de la lesión en la piel, pudiendodecir que buena parte de las púrpuras vasculares “se tocan”, a di-ferencia de las secundarias a trombopenias que solamente “se ven”.Un ejemplo para explicar esa diferencia es la púrpura inmu-noalérgica, también conocida como púrpura de Schoenlein-Henoch.

EquimosisCorresponde a una área limitada, más o menos extensa, desangre extravasada proveniente de un vaso como resultadode una lesión traumática. La equimosis suele aparecer en lasanomalías vasculares y en los trastornos plaquetarios.

HematomaEs la expresión de una gran equimosis que infiltra el tejidosubcutáneo o músculo, produciendo una deformidad de laregión anatómica. Es normal que la piel muestre un cambioa coloración más oscura. Cuando la hemorragia tiene lugaren una cavidad articular da lugar a la hemartrosis (fig. 3). Lahemartrosis espontánea es siempre anormal, siendo un buenindicador de una coagulopatía grave.

Las hemorragias en las mucosas como la epistaxis; la he-morragia nasal, gingivorragias (fig. 4); la hemorragia gingi-val, menorragia; la hemorragia uterina prolongada y la he-morragia gastrointestinal pueden ser expresión, además deuna lesión local, de una alteración vascular, de trombocito-penia o trombocitopatía, o de la existencia de una enferme-dad de von Willebrand. La hematuria, sangre en orina, pue-de aparecer en múltiples situaciones no relacionadas con unaalteración del sistema hemostático, como en la litiasis renal yel carcinoma renal o vesical, pero también aparece en coagu-lopatías graves como la hemofilia o en enfermos con dosisexcesiva de anticoagulantes orales. Otros tipos de hemorra-gia como la hemoptisis, sangre en esputo; hematemesis, san-gre en el vómito; la melena, sangre digerida en heces, o larectorragia, sangre fresca en heces, aunque son situaciones to-

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Fig. 2. Cuadro purpúrico grave en las extremidades inferiores en un paciente conintensa trombopenia. Publicada con permiso del fondo de imagen de la AEHH.

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das ellas claramente patológicas, normalmente tienen unacausa anatómica local responsable de ellas, debiéndose plan-tear el estudio endoscópico o radiológico oportuno.

Historia clínica

Como ya hemos indicado, una buena historia clínica consti-tuye la herramienta más útil a la hora de definir un síndromehemorrágico. Hay una serie de hechos puntuales que requie-ren una especial atención en la anamnesis, como es intentaraclarar si nos encontramos ante un verdadero síndrome he-morrágico o solamente es una sensación de sangrado subjeti-va del paciente (observar la tendencia a la hemorragia); si elsíndrome hemorrágico es adquirido o por el contrario tieneun componente hereditario (estudio de antecedentes perso-nales y familiares); si la sintomatología sugiere una alteracióndel compartimento celular, plasmático o mixto del sistemahemostático (localización y caracterización de la hemorra-

gia); definir la existencia de una situación clínica acompañan-te (estudio de posible patología de base); aclarar la posible in-gesta de fármacos que pueda explicar parcial o totalmente lasmanifestaciones hemorrágicas que presenta el enfermo, etc.

Factor local o defecto hemostático generalizadoDebemos tener presente que la hemorragia, o la tendenciahemorrágica, debe considerarse como una manifestación co-mún de un amplio número de trastornos clínicos. Siemprehay que plantear si la hemorragia está relacionada con unfactor local, como úlcera péptica o hemorroides, o si por elcontrario nos encontramos ante un defecto hemostático ge-neralizado. Cuando la anomalía hemostática es grave, laaproximación diagnóstica suele ser más sencilla, al quedar demanifiesto las complicaciones hemorrágicas. Por el contra-rio, si la complicación hemorrágica es leve, la identificaciónde su origen puede ser compleja. La historia clínica debe in-tentar definir con precisión la primera cuestión planteada, sila hemorragia está relacionada con un factor local o es ex-presión de una anomalía generalizada.

Estimación de gravedad del sangradoOtra dificultad que debemos afrontar en la historia clínica esla de ponderar adecuadamente la gravedad del cuadro hemo-rrágico. Algunos enfermos, al estar habituados desde haceaños a una tendencia hemorrágica, por ejemplo mujeres conmenorragia o sujetos con epistaxis frecuentes desde la infan-cia al padecer una enfermedad de von Willebrand, podríanminimizar la existencia de esta complicación. Por el contra-rio, otros tienden a amplificar la manifestación hemorrágica,como en ocasiones se comprueba ante pacientes que refierenun sangrado para ellos excesivo y que debe entenderse comonormal ante situaciones traumáticas como es la extraccióndentaria o la amigdalectomía. En todos los casos es impor-tante verificar el comportamiento del sistema hemostáticoante situaciones que suponen un trauma. A estos enfermos esespecialmente importante preguntarles por la existencia decomplicaciones hemorrágicas relacionadas con intervencio-nes quirúrgicas previas, circuncisión, partos, amigdalecto-mía, extracciones dentarias, etc. En todas las situaciones esimportante obtener una información lo más exacta posibleacerca del tiempo de duración de las hemorragias y si fue ne-cesario algún procedimiento extraordinario adicional parayugular la hemorragia, como acudir al Servicio de Urgenciaso haber tenido que transfundir sangre.

La evaluación correcta de la complicación hemorrágicatras la extracción dental exige conocer el número y tipo depiezas extraídas, la necesidad de taponamiento local o de su-tura, o si fue necesario volver al dentista por el problema he-morrágico. Las extracciones dentarias pueden utilizarsecomo un buen índice de la situación del sistema hemostáti-co, ya que el área sangrante reside en una zona ósea rígida nocomprimible. La persistencia hemorrágica después de la ex-tracción de un incisivo es mucho más significativa que la ob-servada después de extraer un molar. La ausencia de hemo-rragia excesiva en diferentes extracciones dentarias sugiere laexistencia de un buen sistema hemostático. La valoración dela complicación hemorrágica tras la amigdalectomía tambiénpuede ser problemática, ya que esta región está muy vascula-

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Fig. 3. Hemartrosis en unpaciente con coagulopa-tía congénita. Publicadacon permiso del fondo deimagen de la AEHH.

Fig. 4. Gingivorragia en un paciente con trombopatía. Publicada con permiso delfondo de imagen de la AEHH.

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rizada. La ausencia de complicaciones hemorrágicas valora-bles después de la amigdalectomía también sugiere un co-rrecto mecanismo hemostático.

Localización y caracterización del sangradoComo ya hemos indicado, la localización y caracterización delas manifestaciones hemorrágicas ayudan a establecer el diag-nóstico. La presencia de lesiones purpúricas es sugestiva deuna anomalía cuantitativa de las plaquetas, y en ocasiones delesión endotelial. En esos casos y en la enfermedad de vonWillebrand también suelen aparecer hemorragias en las mu-cosas, como epistaxis, gingivorragias, menorragias y hemo-rragias gastrointestinales. Las epistaxis pueden aparecer enpersonas con un sistema hemostático normal, ya que en nu-merosas ocasiones son atribuibles a erosiones locales o a unclima excesivamente frío y seco. Habitualmente, en estos ca-sos, la hemorragia se produce solamente por uno de los dosorificios nasales. En la evaluación de menorragias y hemo-rragias gastrointestinales aisladas hay que tener presente queen la mayoría de las ocasiones son secundarias a lesiones lo-cales. Las hemorragias subcutáneas, musculares, articulares,retroperitoneales y hematuria son frecuentes en las coagulo-patías. Si su aparición es espontánea se vinculan casi en su to-talidad con coagulopatías congénitas graves, especialmentehemofilia A o B. La aparición de inhibidores espontáneos cir-culantes contra el factor VIII de la coagulación pueden darcuadros similares. En los casos de alteración plaquetaria, unalesión tisular ocasiona en breves momentos una complicaciónhemorrágica que puede mantenerse durante horas, aunqueuna vez resuelta no suele recurrir. Por el contrario, las com-plicaciones hemorrágicas en las coagulopatías tienden a apa-recer incluso horas después del episodio traumático, pudien-do reaparecer varios días después de finalizada la hemorragia.

Edad de las primeras manifestaciones hemorrágicasEs importante para investigar el origen congénito o adquiri-do de la anomalía. Los enfermos con trombopatías o coagu-lopatías graves de carácter congénito presentan sus primerasmanifestaciones hemorrágicas en los primeros meses despuésdel nacimiento, manteniéndose generalmente durante todala vida. Las deficiencias leves o incluso moderadas puedenpasar desapercibidas durante la infancia, hasta que existe unasituación traumática como puede ser una intervención qui-rúrgica o extracciones dentarias. En esas situaciones debeplantearse si el defecto es congénito o adquirido, para ello esde ayuda conocer con detalle los antecedentes hemorrágicosde los familiares del enfermo. El tipo de herencia de las dis-tintas coagulopatías congénitas se refleja en la tabla 1. Hayque tener presente que la existencia de antecedentes hemo-rrágicos en diferentes miembros de una familia es un dato degran valor para establecer el diagnóstico de una anomalíacongénita. Por el contrario, una historia sin antecedentes fa-miliares de hemorragias no excluye la posibilidad de un tras-torno congénito, especialmente si el número de miembrosfamiliares de los que se consigue información es reducido.

Enfermedades de baseEn la valoración de los procesos hemorrágicos es importantetener en cuenta la presencia de enfermedades de base o situa-

ciones clínicas específicas. Las hepatopatías, la insuficienciarenal, el hipotiroidismo, las enfermedades del tejido conecti-vo, la circulación extracorpórea, los síndromes mieloprolife-rativos y los mielodisplásicos, entre otros, condicionan pormecanismos diferentes y complejos una tendencia hemorrá-gica. La tabla 2 muestra diferentes situaciones clínicas que sepueden acompañar de alteraciones funcionales de las plaque-tas. Ante la aparición de manifestaciones hemorrágicas en en-fermos sin antecedentes personales y familiares, y donde ade-más existe una relación con alguno de los cuadros referidos,debemos ser cautos antes de solicitar estudios analíticos inne-cesarios y caros.

Fármacos y tóxicosLa anamnesis debe incluir una referencia detallada del uso defármacos o la posible exposición a agentes tóxicos. Existe unalarga lista de medicamentos cuya administración se asociacon trombopatía y púrpura. El ácido acetilsalicílico y otrosantiagregantes plaquetarios, la mayor parte de los antiinfla-matorios no esteroideos (AINE) y una larga lista de diferen-tes fármacos alteran por diferente mecanismo y con intensi-dad variable el funcionalismo plaquetario. En otras ocasionespuede aparecer una vasculitis medicamentosa, como sucedeen determinados casos con la administración de alopurinol,sulfamidas y altas dosis de arabinósido de citosina. La sobre-

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TABLA 2Interpretación de las pruebas rutinarias de coagulación

Prolongación aislada del tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA)

Con historia personal o familiar hemorrágica

Hemofilia A

Hemofilia B

Déficit de FXI

Inhibidor adquirido anti-FVIII

Sin historia personal y familiar hemorrágica

Déficit de FXII

Déficit de precalicreína

Déficit de quininógeno

Inhibidor lúpico

Prolongación del TTPA, del tiempo de sangría y/o PFA

Enfermedad o síndrome de von Willebrand

Prolongaciones del TTPA y tiempo de protrombina (TP)

Deficiencia de uno o más de los siguientes factores: FII, FV, FX y FI

Insuficiencia hepática

Ingestión de antivitaminas K

Tratamiento fibrinolítico

Coagulación intravascular diseminada

Heparina

Prolongación aislada de tiempo de protrombina

Deficiencia de FVII

Prolongación del tiempo de trombina

Heparina

Hipofibrinogenemia/disfibrinogenemia

Coagulación intravascular diseminada

Hepatopatía

Tratamiento fibrinolítico

Pruebas rutinarias normales con historia y antecedentes hemorrágicos

Sospecha de deficiencia de FXIII

Sospecha de deficiencia de �2 antiplasmina

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dosis de anticoagulantes orales ocasiona complicaciones ca-racterísticas de una coagulopatía grave: hematuria, hemato-mas, hemorragias musculares o en el sistema nervioso cen-tral.

En bastantes países, desde hace muchos años, se realizande forma rutinaria estudios analíticos preoperatorios queaseguren la integridad del sistema hemostático. Se aceptaque la frecuencia de anomalías de hemostasia que pasan de-sapercibidas en el interrogatorio y que son descubiertas porla evaluación biológica es inferior al 0,5 %. Por el contrario,si se puede atribuir algún inconveniente a una anamnesis ri-gurosa es la de que puede constituir una “prueba” excesiva-mente sensible para la detección de riesgo hemorrágico. Te-niendo en cuenta todos estos hechos, la historia clínica es elmejor elemento discriminatorio para predecir el riesgo he-morrágico ante una intervención quirúrgica.

Síndromes hemorrágicos congénitos

Las diátesis hemorrágicas congénitas tienen una prevalenciabaja en la población (tabla 1). Las coagulopatías reflejan, enla mayoría de los casos, la anomalía cuantitativa o cualitativade una proteína implicada en el sistema hemostático. Excep-cionalmente, la manifestación hemorrágica que acompaña alas coagulopatías congénitas puede ser la expresión de un de-fecto múltiple de factores de coagulación (tabla 1). Las trom-bopatías son la expresión de una alteración del funcionalismoplaquetario en uno de los siguientes niveles: adhesión al su-bendotelio, activación, secreción y/o agregación plaquetariao por defecto de interacción con proteínas de coagulación.Un capítulo de la monografía aborda este aspecto.

En la década de los años ochenta se ha ido desvelando laestructura y función de gran parte de las proteínas implica-das en el sistema hemostático, así como el papel de los re-ceptores adhesivos plaquetarios y sus mecanismos de inte-racción con el subendotelio vascular. Este avance está siendomucho más espectacular con el conocimiento de los genescodificadores de las diferentes proteínas, lo que está permi-tiendo establecer una base molecular que defina las enferme-dades hereditarias que afectan al sistema hemostático, lastrombopatías y las coagulopatías congénitas por una parte, ylos estados de trombofilia hereditaria.

Coagulopatías congénitas

De todas las coagulopatías de carácter hereditario, las másfrecuentes y posiblemente mejor caracterizadas son las quetradicionalmente se han conocido como hemofilias, A y B,así como la enfermedad de von Willebrand. La hemofilia Aes expresión de una anomalía congénita del factor VIII de lacoagulación sanguínea. La hemofilia B corresponde a un dé-ficit del factor IX. La enfermedad de von Willebrand mani-fiesta una alteración cuantitativa o cualitativa de una proteí-na que tiene un papel preponderante en el mecanismo deadhesión plaquetaria al subendotelio vascular, conocidacomo FvW. Las hemofilias A y B presentan un patrón here-ditario correspondiente al de un trastorno recesivo ligado al

sexo, hecho que justifica que solamente padezcan la enfer-medad los varones, mientras que las mujeres son portadorasde la deficiencia. El resto de las coagulopatías congénitas seheredan de forma bien dominante, bien recesiva, residiendoel error genético en un autosoma, pudiendo por tanto pade-cer el defecto tanto varones como mujeres.

A excepción de las deficiencias congénitas de la mayoríade las proteínas implicadas en la fase de contacto (factorXII, precalicreína y quininógenos de alto y bajo peso mole-cular) y un buen número de alteraciones del fibrinógeno(hipo y disfibrinogenemias) que cursan sin manifestacionesclínicas, el rasgo que define las coagulopatías congénitas esel de la hemorragia. La primera sintomatología puede apa-recer en los primeros meses de vida coincidiendo con algúnpequeño trauma, existiendo una respuesta hemorrágica,principalmente en forma de hematoma, exagerada a la cau-sa responsable. La localización de la hemorragia es general-mente muscular o articular, y en ocasiones en el sistemanervioso central. Generalmente, la frecuencia e intensidaddel cuadro hemorrágico se relaciona con los niveles funcio-nales circulantes de la proteína deficitaria. En las hemofiliasA y B se ha realizado una clasificación según sea la actividadplasmática de factor VIII o IX. Si los niveles de estos facto-res son indetectables, inferiores al 1%, se clasifica como he-mofilia grave, niveles detectables inferiores al 5% definen laforma moderada y cifras entre el 5 y el 50% correspondena la forma leve. En las coagulopatías congénitas, los miem-bros de una misma familia con el defecto plasmático suelentener niveles semejantes del factor de coagulación. El diag-nóstico y tipificación de una coagulopatía congénita exige larealización de diferentes pruebas de hemostasia, así como ladeterminación específica de la actividad funcional de losfactores de coagulación y la caracterización de la anomalíagenética.

Trombopatías

De las trombopatías congénitas, el síndrome de Bernard-Soulier y la tromboastenia de Glanzmann son las más re-presentativas por su florida sintomatología hemorrágica. Elsíndrome de Bernard-Soulier es la expresión de una anoma-lía cuantitativa o cualitativa del mayor receptor adhesivoplaquetario, como es el complejo glucoproteico Ib/IX/V,mientras que la tromboastenia de Glanzmann manifiestauna deficiencia del principal receptor implicado en el meca-nismo de la agregación plaquetaria, la glucoproteínaIIb/IIIa. A diferencia de las coagulopatías congénitas, en es-tas trombopatías hereditarias es muy rara la existencia dehemorragias de localización muscular o articular, y general-mente se manifiestan con episodios hemorrágicos intensosen las mucosas como epistaxis, gingivorragias, hemorragiasdel tracto gastrointestinal, menorragia e incluso hemorragiacerebral. En muchas ocasiones la menarquía constituye elarranque de una situación permanente de importantes com-plicaciones hemorrágicas. El resto de las trombopatías con-génitas, aunque pueden presentar una tendencia hemorrági-ca, muestran una expresividad clínica moderada/leve oincluso inexistente.

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Diagnóstico biológico de las diátesishemorrágicas

La información que se obtiene en la historia clínica es la demayor valor para orientar el diagnóstico de una diátesis he-morrágica, debiendo intentar establecer si el defecto es loca-lizado o generalizado, congénito o adquirido, expresión deun trastorno del compartimento celular, plasmático o mixto,así como intentar precisar la naturaleza y grado de la ano-malía. La confirmación diagnóstica quedará definida con larealización de las pruebas de hemostasia.

Trombopatías

El recuento plaquetario, el análisis del frotis de sangre periférica yel tiempo de hemorragia deben ser consideradas las primeras prue-bas a realizar de forma rutinaria ante la sospecha de una anoma-lía plaquetaria. El rango normal de plaquetas oscila entre 150-400 x 109/l. Plaquetas por encima de 50 x 109/l no suelen darmanifestaciones hemorrágicas importantes. Por debajo deesta cifra el riesgo se incrementa, si bien es verdad que noexiste una correlación entre el número de plaquetas circulan-tes y las manifestaciones hemorrágicas. La detección de unatrombopenia exige repetir el recuento con otro anticoagulan-te, como el citrato trisódico o la heparina, y examinar el fro-tis de sangre periférica. De esta forma se descartará la pseu-dotrombocitopenia debida al ácido etilendiaminotetracético(EDTA), anticoagulante que puede ocasionar aglutinaciónplaquetaria in vitro. Esta circunstancia es responsable hastadel 2% de las trombopenias observadas en enfermos hospita-lizados. El análisis del frotis facilitará la identificación de losagregados plaquetarios y también aquellos casos de plaquetasque tienen un volumen aumentado, como se da invariable-mente en el síndrome de Bernard-Soulier y en un númeroamplio y poco caracterizado conocido como megatromboci-topenias.

El tiempo de hemorragia, también conocido como tiem-po de sangría, es una técnica que exige estandarización y en-trenamiento de la persona responsable de su realización.Debe llevarse a cabo de forma escrupulosa, siguiendo los cri-terios estrictos de los diferentes métodos aceptados; si no esasí, no tiene ningún valor diagnóstico. En este sentido, bajoningún motivo deben elegirse procedimientos ya desterradosde la práctica habitual en la realización del tiempo de hemo-rragia como son la punción del lóbulo de la oreja o en el pul-pejo del dedo. Pese a todas las recomendaciones indicadas, eltiempo de sangría es un método de difícil estandarización.Suele ser normal en las distintas coagulopatías; sin embargo,es una prueba que puede ser útil en el diagnóstico de altera-ciones cualitativas plaquetarias y en la enfermedad de vonWillebrand. Durante años también se ha utilizado la pruebadel torniquete para explorar la fragilidad vascular. Esta prue-ba debe considerarse en desuso, pues está muy limitada porsu falta de especificidad y sensibilidad.

La caracterización de las trombopatías congénitas exigela aplicación de un procedimiento específico de diagnóstico,como es el estudio de la agregación plaquetaria con diferen-

tes agonistas. La ausencia de agregación plaquetaria a distin-tos inductores como el adenosindifosfato (ADP), adrenalinay colágeno es el rasgo que define a la tromboastenia deGlanzmann; mientras que el síndrome de Bernard-Soulier secaracteriza por la falta de aglutinación a la ristocetina con ni-veles plasmáticos normales de FvW. En la enfermedad devon Willebrand también existe una aglutinación anormal aristocetina, pero a diferencia del síndrome de Bernard-Sou-lier hay una alteración adicional del FvW del plasma. Hacealgunos años se ha incorporado una nueva metodología enun intento de facilitar el diagnóstico de esos cuadros, comoes la prueba de adhesión plaquetaria a filtros específicos re-cubiertos de proteínas con capacidad adhesiva (PFA-100).Sin embargo, los resultados no han ratificado las expectativasgeneradas, y el PFA-100 solamente ha manifestado su mayorutilidad en el diagnóstico de la enfermedad de von Wille-brand.

Los estudios de agregación plaquetaria serán tambiénútiles en la caracterización de otras trombopatías, como laenfermedad de almacenamiento plaquetario (storage pool dise-ase [SPD]) donde la ausencia de segunda onda de agregaciónplaquetaria utilizando como agonistas el ADP y la adrenali-na es característica de esa situación, hecho que también seobserva en ciertas trombopatías adquiridas como son las quese presentan en todas las personas que están en tratamientocon ácido acetilsalicílico.

En los últimos años se han incorporado las técnicas queidentifican antígenos de superficie celular utilizando la cito-metría de flujo como herramientas diagnósticas rápidas, se-guras y sencillas en la identificación de pacientes con ano-malías de receptores plaquetarios, como es el caso de latromboastenia de Glanzmann y del síndrome de Bernard-Soulier. Adicionalmente, las técnicas de citometría puedenidentificar enfermedades de almacenamiento plaquetariousando la mepacrina como marcador de gránulos celulares.En estos casos, la microscopía electrónica es fundamentalpara establecer el diagnóstico definitivo. En un capítulo deesta monografía se abordan con más detalle los diferentes as-pectos clínico-biológicos de las trombopatías.

Coagulopatías

Las pruebas rutinarias de coagulación están diseñadas paradetectar alguna anormalidad de uno o más factores procoa-gulantes que participan en las vías enzimáticas de la coagula-ción sanguínea. Como pruebas rutinarias se incluyen los tiemposde tromboplastina parcial activado (TTPA), protrombina y trom-bina (tabla 2). Una correcta realización e interpretación delas pruebas de coagulación exige una cuidadosa extracciónsanguínea y la mezcla inmediata de la sangre con anticoagu-lante citrato en su correcta proporción.

Tiempo de tromboplastina parcial activadoSe realiza añadiendo al plasma un activador de la fase de con-tacto que inicie la reacción de la vía intrínseca, como el cao-lín, en presencia de fosfolípidos y calcio. Esta prueba explo-rará toda la vía intrínseca y la vía final común. Su valornormal no excluye una deficiencia de los factores VII y XIII.

APROXIMACIÓN CLÍNICA A LA PATOLOGÍA DEL SISTEMA HEMOSTÁTICO

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Tiempo de protrombinaSe realiza al añadir un extracto tisular (FT) de mamífero obien recombinante, enriquecido con calcio, al plasma. Lapresencia de FT activará al FVII que a su vez activará al FXsiguiendo la secuencia de la vía final común de la coagulaciónsanguínea. Un tiempo de protrombina anormal sugiere unadeficiencia de alguno de los siguientes factores: VII, X, V, IIo fibrinógeno. Dado que esos factores de coagulación, a ex-cepción del factor V, tienen su síntesis preferentemente enhígado, el tiempo de protrombina es una prueba especial-mente útil y sencilla en la detección y seguimiento de cua-dros de insuficiencia hepática (el factor V se afecta en la fasefinal de las hepatopatías y se usa para incluir al paciente entrasplante hepático).

Tiempo de trombinaSe realiza añadiendo al plasma directamente trombina. Suprolongación detectará anomalías cuantitativas o cualitativasdel fibrinógeno, o la existencia de sustancias que impiden laacción de la trombina sobre su sustrato, o bien un importan-te trastorno en la polimerización de la fibrina, como son loscasos de la presencia de heparina o de productos de degrada-ción del fibrinógeno/fibrina, respectivamente.

Dosificación de los factores de coagulaciónEn muchas ocasiones, el dato necesario para diagnosticar untrastorno congénito de coagulación es la dosificación de laactividad funcional de los factores de coagulación, bien pormétodos coagulométricos o por sustratos cromogénicos.Adicionalmente, la exclusión de anomalías moleculares en lamayor parte de las coagulopatías congénitas y en algunas ad-quiridas exige investigar el contenido antigénico de la pro-teína circulante, bien por métodos de inmunoprecipitación ode ELISA. La determinación del tiempo de protrombina uti-lizando tromboplastina de distinta procedencia es de utilidaden la detección y caracterización de variantes moleculares delfactor IX y VII.

Dosificación del factor von WillebrandEl diagnóstico correcto de la enfermedad de von Wille-brand, además de la realización de las pruebas rutinarias yacomentadas, exigirá la dosificación de la actividad funcionaldel factor VIII, el estudio de aglutinación plaquetaria conristocetina y la determinación antigénica y funcional delFvW. El estudio de la adhesión plaquetaria a unos filtros de-terminados en la prueba PFA-100 ayuda también al diagnós-

tico. La caracterización definitiva del subtipo de enfermedadse realizará con la identificación de la estructura multiméri-ca del FvW, prueba que está disponible en determinados la-boratorios de referencia.

La identificación de un inhibidor circulante en plasma sepone de manifiesto cuando el tiempo de tromboplastina par-cial activado del enfermo no se corrige tras la adición deplasma normal, tras un período de incubación a 37º C du-rante una o dos horas.

La detección de productos de degradación del fibrinóge-no/fibrina, junto con otros parámetros ya comentados, espe-cialmente niveles de fibrinógeno, puede ser útil en el estudiode la coagulación intravascular diseminada o estados de hi-perfibrinólisis. Por último, debemos indicar que con el nota-ble aumento de los procedimientos diagnósticos introduci-dos por la biología molecular, una caracterización completade las coagulopatías y trombopatías congénitas puede bene-ficiarse de esa metodología, así como en la identificación defamiliares asintomáticos portadores de la anomalía.

Bibliografía recomendada

• Importante •• Muy importante

✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión

✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica

✔ Epidemiología

✔• Greaves M, Watson HG. Approach to the diagnosis and manage-mentof mild bleeding disorders. J Thromb Haemost. 2007;5 Supl 1:167-74.Quiroga T, Goycochea M, Panes O, Aranda E, Martínez C, Belmont S,et al. High prevalence of bleeders of unknown cause among patients withinherited mucocutaneous bleeding. A prospective study of 280 patientsand 299 controls. Haematologica. 2007;92:292-6.

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