HEMATOLOGATEMA VIIIHEMOSTASIA

Leucocitos

HEMOSTASIA(haima: sangre y stasis: detener)**

HEMOSTASIA Proceso controlado y localizado que da lugar a la detencin de la hemorragia despus de una lesin.

Mecanismo por el cual las plaquetas inertes y los factores solubles del plasma se activan cuando los vasos sanguneos se daan para formar una barrera estructural (tapn hemosttico o cogulo sanguneo) y evitar la prdida de sangre.La barrera se forma por el proceso de coagulacin de la sangre y se limita al sitio de lesin de manera que la circulacin se mantiene en los vasos sanguneos de otras partes del cuerpo.

*

*Etapas de la Hemostasia Hemostasia primaria

Hemostasia secundaria

FibrinlisisTodas las fases y componentes del sistema hemosttico se controlan por inhibidores fisiolgicos y bioqumicos.

*Hemostasia primaria. Las plaquetas se agregan en el sitio de la lesin y forman el tapn hemosttico primario que detiene temporalmente la hemorragia pero es frgil y se desprende fcilmente. (3-5 min)Hemostasia secundaria. Se forma la fibrina*, se polimeriza y se deposita sobre el tapn de plaquetas primario para hacerlo fuerte y estable (tapn hemosttico secundario (5-10 min)Fibrinlisis. Ocurre el desdoblamiento de la fibrina y se retira el cogulo una vez que la herida se ha reparado. (48-72 h)* La fibrina se forma cuando algunos factores de la coagulacin (protenas plasmaticas) se vinculan con los vasos sanguneos lesionados y con el tapn de plaquetas dando lugar a una serie de reacciones bioqumicas complejas. Particularmente, la trombina escinde a los fibrinopptidos A y B de las cadenas y del fibringeno.

HEMOSTASIA PRIMARIA**

SISTEMA VASCULARLos sitios principales de actividad hemosttica son las arteriolas y las vnulas (20-200 m de dimetro)*.* Cuando se seccionan vasos ms grandes la formacin del tapn hemosttico toma ms tiempo y puede no ser suficiente para detener la hemorragia. La presin es mucho ms alta en las arterias y el flujo puede ser tan rpido que no puedan formarse los cogulos.*

Estructura de los vasos sanguneos**

Funciones de los vasos sanguneos en la hemostasia**La primera respuesta del vaso a una lesin es:Vasoconstriccin Se reduce la luz del vaso sanguneo disminuyendo el flujo de sangre al rea lesionada y la prdida de sta en el sitio de la herida. Se produce inmediatamente y dura corto tiempo. Serotonina y Tromboxano A2 (TxA2) producidos por las plaquetas. Endotelina producida por clulas endoteliales.

**Las clulas endoteliales producen Prostaglandina I2 (PGI2 o prostaciclina), causando:

Vasodilatacin Aumento del suministro sanguneo Enrojecimiento de la piel Aumento de la permeabilidad vascular Edema (el lquido del plasma se escapa al interior de los tejidos y produce hinchazn)

**VASOCONSTRICCINVASODILATACIN

Algunas funciones moduladas por las clulas endoteliales son hemostsicas.No trombognicas: evitan la formacin de cogulos sanguneos por medio de interacciones fisiolgicas y bioqumicas que proveen un ambiente no reactivo para los componentes del sistema hemosttico.Trombognicas: ayudan al cuerpo a formar cogulos sanguneos.

Otras funciones son de naturaleza no hemostsica.Funcionan como barrera entre la sangre y los tejidos adyacentes manteniendo a las clulas y macromolculas dentro de los vasos.Procesan antgenos de la sangreSintetizan y secretan protenas que constituyen tejido conjuntivo de la pared de los vasos y que son el cemento que permite la adhesin entre clulas, tejido conjuntivo extracelular y plaquetas. Ej: colgeno, elastina, fibronectina, laminina, vitronectina, trombospondina. **

Funciones Hemostticas No trombognicasRepelen plaquetas y protenas hemostticas (por la carga negativa)Sntesis de sulfato de heparinaInhibe formacin de trombina (y por lo tanto inhibe la formacin de fibrina)Sntesis de TrombomodulinaInhibe formacin de trombina (y por lo tanto inhibe la formacin de fibrina)Sntesis de PGI2 (prostacicilina)Vasodilatacin Inhibe la agregacin plaquetariaSntesis del activador tisular del plasmingeno (tPA)Activa el sistema fibrinolticoFunciones Hemostticas TrombognicasProduccin y transformacin del factor de von Willebrand (vWF)Portador del factor VIII en la formacin de fibrina. Se enlaza a las fibras de colgeno y da soporte al enlace de las plaquetas en la etapa inicial de formacin del cogulo.Tromboplastina tisularInicia la formacin de fibrina para la hemostasia secundaria

Son el segundo componente principal del sistema hemosttico.*PLAQUETAS Residuos celulares anucleados

Estructuras granulosas de color prpura (tincin Romanowsky)

Forma discoide, redonda u oval

2-3 m de dimetro

Concentracin normal 150-440 x 109/L

Promedio de vida en SP 9.5 dasFrotis de SP teido c/Romanowsky

Produccin de Plaquetas**UFC-GEMMUFB-MegUFC-Meg Se producen en la mdula sea a partir de la misma clula progenitora que las series eritroide y mieloide (UFC-GEMM).

Esta clula se diferencia en la clula progenitora inmadura megacariocito (UFB-Meg) y posteriormente en la clula progenitora megacariocito asignada (UFC-Meg).

La produccin aumenta o disminuye en respuesta a un estmulo (masa de plaquetas, masa de megacariocitos o ambas).

Se han descrito 2 tipos de factores reguladores:Factores de accin temprana: IL-3 y el FEC-GM estimulan la diferenciacin y proliferacin de las clulas progenitoras de megacariocito.

Factores de maduracin : La trombopoyetina* regula el tamao final de las clulas y, por tanto, el nmero de plaquetas producidas. Tambin puede influir en la velocidad de liberacin de las plaquetas a SP.* La trombopoyetina puede ser ms de una sustancia y hasta el momento no se ha aislado ni caracterizado.*

La clula progenitora asignada UFC-Meg bajo la influencia de los factores de accin temprana (IL-3, FEC-GM) se diferencia a un megacarioblasto.UFC-Meg El proceso de maduracin nuclear consiste en una serie de endomitosis: sntesis del DNA nuclear sin divisin citoplsmica. El resultado es la formacin de clulas poliploides (4N a 32N o mayor).

La maduracin citoplsmica mediada por trombopoyetina puede empezar con niveles de ploidia 8N o mayores.

El aumento de la ploidia del ncleo puede dar lugar a ms citoplasma y, por tanto, a ms plaquetas a partir de un megacariocito.

Se han descrito 4 etapas en el desarrollo del megacariocito de acuerdo a su aspecto morfolgico en frotis teido con Romanowsky.*Etapa IEtapa IIEtapa IIIEtapa IV5 das

** En la evaluacin de muestras de MO de la prctica cotidiana no es necesario hacer la distincin de las etapas de maduracin del megacariocito pero si es importante reconocer a una clula como perteneciente a la lnea celular de stos.

EtapaNombreCaractersticasEtapa IMegacarioblasto6-24 m de dimetroCitoplasma basfilo escasoNcleo redondo Nuclolo visibleEtapa IIPromegacariocito14-30 m de dimetroMs citoplasma de color azulPocos grnulos visiblesNcleo lobulado o con muescasNuclolos desaparecenComienza sistema de membrana de demarcacin visible con microscopia electrnica (separa porciones pequeas del citoplasma que finalmente se convertirn en plaquetas).Etapa IIIMegacariocito granular15-56 m de dimetroCitoplasma abundante con desarrollo de color rosadoMs grnulosNcleo multilobuladoSin nuclolos visiblesEtapa IVMegacariocito maduro20 a 60 m de dimetroCitoplasma abundante rosado muy granulosoZonas de demarcacin presentes indistintamenteNcleo multilobuladoSin nuclolos visibles.

**MegacarioblastoPromegacariocitoMegacariocito granularMegacariocito maduro

**Plaquetas en sangre perifrica

Estructura de la PlaquetaDespus de una lesin se producen cambios que afectan la morfologa y bioqumica de las plaquetas.Las plaquetas se activan y forman el tapn hemosttico primario.Para comprender el proceso de activacin es necesario conocer la ultraestructura de las plaquetas.Las plaquetas se dividen en 4 zonas:Zona perifricaZona estructuralZona de organelosSistemas de membranas

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Estructura de Plaquetas* Corresponde a la membrana de demarcacin previa del megacariocito progenitor.

COMPONENTES ULTRAESTRUCTURALES DE LAS PLAQUETAS Y SUS FUNCIONESZona y componenteFuncin1) Zona PerifricaAdhesin y agregacinCubierta superficial: Glucoclix Protenas, glucoprotenas, y mucopolisacridos. Incluyen a los factores de coagulacin V, VIII y fibringeno.Algunas protenas pueden ser receptores para sustancias que causan la activacin de la plaqueta.Membrana citoplsmica*: Bicapa de fosfolpidos

Protenas integralesGlucoprotenas

EnzimasFuente de cido araquidnico:precursor de prostaglandinas (vasodilatacin) y tromboxanos (vasoconstriccin y agregacin)

Ib: receptor de vWfIb/IX: funcin desconocidaIIb/IIIa: Receptor para fibringeno. Tambin enlaza vWf, tromboespondina, vitronectina y fibronectina. Este complejo aparece cuando se activan las plaquetas. Cubierta interior: Regin submembranosa

COMPONENTES ULTRAESTRUCTURALES DE LAS PLAQUETAS Y SUS FUNCIONESZona y componenteFuncin2) Zona estructuralMicrotbulos (tubulina)Red citoesquelticaActinaProtena fijadora de actinaRed citoplasmticaActinaMiosinaMantener la forma discoide Soporte a la membranaProporcionar un medio para el cambio de forma cuando la plaqueta se activa.

*Hemostasia*Estructura de Plaquetas

COMPONENTES ULTRAESTRUCTURALES DE LAS PLAQUETAS Y SUS FUNCIONESZona y componenteFuncin3) Zona de organelosSecrecin y almacenamientoGrnulos Cuerpos densos: Mediadores no proteicos Grnulos alfa: Mediadores proteicos Lisosomas

Reservas no metablicasFisiologa plaquetaria y reparacin tisularEnzimas hidrolticasMitocondriaActividades metablicasVa glicoltica 50% energaCiclo del cido tricarboxlico 50% energaGlucgeno

Hemostasia

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Contenido de los cuerpos densos(Reservas no metablicas)ADP (no metablico)(Fondo comn de almacenamiento)Agonista para plaquetas. Recluta y activa plaquetas para la agregacin plaquetaria. La principal fuente de ADP extracelular es el tejido lesionado y las clulas endoteliales. Este se une un receptor acoplado a la enzima denilciclasa y favorece el movimiento de Ca citoplsmico as como la aparicin del receptor de fibringeno (gpIIb/IIIa)ATP (no metablico)Agonista para clulas distintas a plaquetasNucletidosDesconocidaFosfatos inorgnicosDesconocidaCalcioFuente de calcio extracelular para reacciones hemostticas (ej: para el enlace del fibringeno)SerotoninaVasoconstriccin

Protenas de los grnulos alfaGrupo I Protenas hemostsicas (actun en la fisiologa plaquetaria)FibringenoAgregacin de plaquetas y conversin a fibrinaFactor VAyuda a la formacin de fibrina (es un cofactor)Receptor de protenas hemostticasFactor de von WillebrandAdhesin de plaquetasInhibidor del activador del plasmingeno (IAP-1)Inhibe fibrinlisis2-antiplasminaInhibe fibrinlisisPlasmingenoSe convierte en Plasmina para la fibrinlisisGrupo II Protenas no hemostsicas (actan en la reparacin tisular)Especficas de plaqueta-tromboglobulina (TG)Quimiotctica para fibroblastosFactor de plaqueta 4 (PF4)Actividad quimiotctica para neutrfilos, monocitos y fibroblastosFactor de crecimiento derivado de plaqueta (PDGF)Reparacin de clulas musculares lisasMitgenoNo especficas de plaquetasAlbmina?TrombospondinaPromueve la agregacin plaquetariaFibronectinaCohesin de clulas

*Hemostasia*Estructura de Plaquetas

COMPONENTES ULTRAESTRUCTURALES DE LAS PLAQUETAS Y SUS FUNCIONESZona y componenteFuncin4) Sistemas de membranaRegular la concentracin intracelular de calcio, lo cual es importante en la regulacin del metabolismo y activacin de la plaqueta.Sistema canalicular abierto

Sistema tubular densoRemanente del sistema de membrana de demarcacin del megacariocito progenitorAlmacenamiento de calcio

Hemostasia

**(Observar figura 23-10, captulo 23, McKenzie)

*STDMTGaMitGlucgenoMemCESistema tubular densoMicrotbulosSistema canalicular abierto al exteriorGrnulos alfaCuerpos densosCuerpos densosMitocondriaGlucoclix: cubierta exterior(Observar figura 23-10, captulo 23, McKenzie)

Funcin de las plaquetasVigilancia de la continuidad de los vasos sanguneosFormacin del tapn hemosttico primarioFormacin del tapn hemosttico secundarioReparacin del tejido lesionado**Se revisarn ms adelante

1) Vigilancia de la continuidad de vasos sanguneosFuncin controversialVigilancia pasiva del recubrimiento endotelial de los vasos sanguneos respecto a posibles brechas.Las plaquetas mantienen la continuidad o integridad de los vasos al llenar las brechas pequeas causadas por la separacin de las clulas endoteliales.Se adhieren a las fibras de colgeno del endotelio expuesto y evitan el escape de sangre.La disminucin en el nmero de plaquetas resulta en escapes de sangre a travs de estas brechas hacia el interior de los tejidos.**

2) Formacin del tapn hemosttico primarioLas plaquetas son inertes en el ambiente del endotelio normal.Cuando se producen lesiones y hay una rotura real en la continuidad del recubrimiento de los vasos las plaquetas responden activndose y formando el tapn hemosttico primario.La hemorragia se detiene debido a que las aberturas se llenan mecnicamente con la masa de plaquetas.Pasos secuenciales:AdhesinActivacinAgregacinSecrecin

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*Cuando el endotelio se lesiona se produce hemorragia y las plaquetas se adhieren al colgeno subendotelial con ayuda del factor de von Willebrand (vWF), el cual, constituye el puente entre la glicoprotena Ib de la plaqueta y las fibras de colgeno. Las plaquetas se une a protenas adhesivas de la matriz del tejido conjuntivo y se expanden hasta que una capa simple de plaquetas cubre la superficie de colgena.* vWF se sintetiza por las clulas endoteliales, se almacena dentro de ellas, y se secreta a las reas subendoteliales y al interior del plasma. En el subendotelio se absorbe a las fibras de colgeno. Parte del vWF tambin se encuentra en los grnulos alfa de las plaquetas. Tiene receptores mediante los cuales se puede enlazar tanto al colgeno como a gpIb.Enfermedades en las cuales las plaquetas no se adhieren de forma adecuadaAdhesin

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Cambios en la bioqumica metablicaCambios en la formaCambios en receptores de superficieCambios en la orientacin de los fosfolpidos de la membrana.*Activacin: cambios morfolgicos y funcionalesAgonista*+GlicoprotenasTransduccin de sealesTrombinaColgenovWFADPAdrenalina

* Agente que induce activacin de plaquetas cuando se une a las glicoprotenas (gp) expuestas en la superficie de estas. Pueden ser generados por las propias plaquetas o por clulas en el tejido lesionado. La trombina y el colgeno son agonistas fuertes; la trombina es el ms potente; El ADP y la adrenalina son agonistas dbiles ya que necesitan del TXA2 para convertirse en verdaderos agonistas.Cambio de formaAgregacin plaquetariaSntesis de TxA2Secrecin de grnulos alfaSecrecin de cuerpos densosSecrecin de hidrolasas cidas

Movilizacin Ca2+ intracelular

Se estimula por agentes inhibidores de la agregacin de plaquetas pero no est claro el mecanismo por el cual contribuye al aumento del calcio citoplsmico.Activacin enzimas Fragmentacin de Fosfolpidos de membranaFosfolipasa C

Fosfolipasa A2

Adenilciclasa*2dos MensajerosProductos resultantes son:Penetran en el interior del citoplasma y transfieren la sealPlaquetas estimuladas por agonistas

La fosfolipasa C escinde al fosfatidil inositol 4,5-bifosfato (PIP2) generando dos segundos mensajeros: el diacilglicerol (DAG) y el inositol-1,4,5-trifosfato (IP3). El DAG activa a su vez a otra enzima llamada protena cinasa C, la cual fosforila a otras protenas conduciendo a pasos subsecuentes como secrecin de grnulos y a la aparicin del receptor del fibringeno, la gp IIb/IIIa. Por otro lado, el IP3 estimula la liberacin de Ca2+ del sistema tubular denso. Cambio receptor de superficie

La fosfolipasa A2 se estimula por el incremento del Ca 2+ e hidroliza al cido araquidnico. Con las enzimas ciclo-oxigenasa y tromboxano sintetasa, se sintetiza el tromboxano A2 (TxA2), el cual, estimula la secrecin de los grnulos y si difunde al exterior de la plaqueta favorece la vasoconstriccin. La ingestin de aspirina inhibe a la ciclo-oxigenasa y por lo tanto inhibe la sntesis de TxA2.

**Plaquetas en reposo con forma de discoPlaquetas activadasEsferas con pseudpodos La red de actomiosina proporciona un sistema de unidades contrctiles.rea de membrana superficial ms grande para las rxn bioqumias Mayor probabilidad de establecer contacto con otras plaquetas.

Cambio de forma

Cambio en la orientacin de los fosfolpidos de la membranaPermite que las protenas formadoras de fibrina* (factores de coagulacin) se enlacen a la membrana de la plaqueta.Al activarse las plaquetas, los fosfolpidos de su membrana cambian de posicin (flip-flop), quedando la porcin citoplasmtica que posee ms cargas negativas hacia el exterior, lo cual proporciona las condiciones adecuadas para la unin de los factores y su activacin.Esta funcin se denomina actividad procoagulante.*Recuerda que la formacin de fibrina es importante para estabilizar el tapn de plaquetas y constituye la etapa de hemostasia secundaria. Esta fase de la hemostasia se discutir posteriormente. *

Agregacin: adhesin de las plaquetas entre s.Las plaquetas se activan por contacto con agonistas, sufren cambio de forma y se expone la gp IIb/IIIa (receptor de fibringeno)

El fibringeno forma un puente que une a dos plaquetas adyacentes(se puede unir a los receptores en dos plaquetas diferentes)Trombastenia de Glanzmann: carecen de receptores gp IIB/IIIa.

Afibrinogenemia: no se forma el fibringeno

**La agregacin se produce en dos fases:Agregacin primaria: las plaquetas se adhieren laxamente entre s y la agregacin es reversible.Agregacin secundaria: las plaquetas liberan su propio ADP, el contenido de los grnulos y sintetizan TxA2

TxA2Si no se libera ADP o no se sintetiza el TxA2, o ambos, no se produce la agregacin secundaria.

El resultado puede ser que la hemorragia tarde ms tiempo en detenerse

*Secrecin: liberacin del contenido de los grnulos (desgranulacin)Proceso dependiente de energa y de ATP.Se produce gradualmente antes y concurrentemente con la agregacin plaquetaria.Algunos de los productos liberados son autoagonistas.2 vas:El sistema canicular se fusiona con las membranas de los grnulos y el contenido se expulsa por el SCA.La membrana de los grnulos se fusionan entre s y despus se fusionan con la membrana plasmtica vaciando el contenido al exterior.

Finalmente las plaquetas forman la barrera que sella la lesin y suprime inicialmente la hemorragia (tapn hemosttico primario)* El tiempo en que la hemorragia cesa depende de la profundidad de la lesin y del tamao del vaso sanguneo Las heridas superficiales en las cuales slo estn afectados los capilares y vasos pequeos pueden dejar de sangrar en un plazo de 10 min* Inestable

Se desagrega con facilidad

HEMOSTASIA SECUNDARIAY FIBRINLISIS

Leucocitos

Se produce cuando los factores de coagulacin* interactan en una serie de rxn enzimticas en cascada para convertir al fibringeno en fibrina.

Los factores inactivos se denominan zimgenos y actan primero como sustratos y cuando se activan como enzimas.

* Se han designado con nmeros romanos del I al XIII, de acuerdo al orden de su descubrimiento y no de la secuencia en la cascada de coagulacin. Para sealar que el factor se activa, se escribe la letra a a lado del nmero romano correspondiente, aunque hay excepciones (la variante activada de la protombina es la trombina y del fibringeno la fibrina). La fibrina no tiene actividad enzimtica. La tromboplastina (factor tisular = factor III) y el calcio (factor IV) no tienen una variante activada.

FACTORES DE LA COAGULACIN** El factor VI ya no se incluye ya que se considera la variante activada del factor V.

Nmero romanoNombre descriptivo preferidoIFibringenoIIProtrombinaIIIFactor tisular (tromboplastina)IVIones de calcioVProacelerinaVIIProconvertinaVIIIFactor antihemoflico (FAH)IXComponente tromboplastnico del plasma (CTP)XFactor de StuartXIAntecedente de tromboplastnico de plasma (ATP)XIIFactor de HagemanXIIIFactor estabilizador de fibrina (FeF)-Precalicrena-Ciningenos de alto peso molecular (CAPM)

Origen de los Factores de la CoagulacinLa mayora de los factores de coagulacin son sintetizados en el hgado.

El vWf se sintetiza por las clulas endoteliales y por los megacariocitos* Padecimiento en el cual hay un nmero mayor al normal de magulladuras con menor traumatismo de lo ordinario.*En la enfermedad heptica estas protenas pueden estar notablemente disminuidas y originar ditesis hemorrgica*.

Propiedades de los Factores de la Coagulacin*ver cuadro 24-3, captulo 24, McKenzie *Los factores se dividen en 3 grupos segn sus propiedades fsicas*:Grupo de la protrombinaGrupo del fibringenoGrupo de contactoLos factores de coagulacin se asignan a una de las vas de la cascada de coagulacin basndose en las funciones secuenciales desempeadas en la hemostasia.Va intrnsecaVa extrnsecaVa comn

* Se requiere para la sntesis de factores funcionales. En su ausencia se sintetizan pero no son funcionales*

Grupo de ProtrombinaGrupo de FibringenoGrupo de Contacto II VII IX XRequieren Vitamina K*Necesitan Ca2+ para enlazarse a una superficie de fosfolpidos.Se adsorben del plasma con BaSO4 IVVIIIXIIISe consumen durante la formacin de fibrina y, por lo tanto, estn ausentes en el suero. XI XII Precalicrena CAPMRequieren contacto con una superficie cargada negativamente para su actividad.Estn implicados en la activacin inicial de la va intrnseca de la coagulacin.

SerinproteasasCofactoresTransaminasaSubstrato XIIa XIa Calicrena IXa VIIa Xa Trombina (IIa)Actan como enzimas de escisin con actividad de proteasa en el sitio de un residuo de serina. HMWK (CAPM) VIII V Factor Tisular (III)Son factores de coagulacin no enzimticos que se requieren para la conversin de los zimgenos a sus formas activas y que amplifican las reacciones.Factor XIII Fibringeno (I)Es el sustrato final de la cascada.

Va intrnsecaVa extrnsecaVa comnPrecalicrenaVIIXCAPMIII (Factor tisular)VXIIIIXIIIXVIII

CASCADA DE LA COAGULACINVa intrnseca: se activa por el contacto de las protenas de la coagulacin con superficies cargadas negativamente.Va extrnseca: se activa por el contacto del factor VII (Proconvertina) con el factor III (factor tisular o tromboplastina).Va comn: en esta va convergen las dos anteriores.**El proceso de coagulacin se divide en 3 vas con base al modo y secuencia de activacin de las protenas de la coagulacin in vitro.

Se activa por el contacto de las protenas de la coagulacin con superficies cargadas negativamente.Se activa por el contacto del factor VII (Proconvertina) con el factor III (factor tisular o tromboplastina)

Convergen la va intrnseca y extrnseca.Es el curso comn para la formacin de trombina y fibrinaLa va intrnseca se activa fisiolgicamente por el enlace del factor XII a la colgena (superficie cargada negativamente). El sistema extrnseco se activa por el contacto del factor VII con el factor III (factor tisular o tromboplastina). Los factores activados de ambas vas activan al factor X de la va comn.

Las vas no son mutuamente excluyentes.Enzimas de una va pueden activar sustratos en otra (rxn cruzadas).Ej: El factor IXa de la va intrnseca puede activar al factor VII de la va extrnseca y el factor VIIa/FT puede, a su vez, activar al factor IX.Algunas enzimas activan los sustratos necesarios para su propia produccin (retroalimentacin positiva).Acelera o aumenta la cascada.Importante para formar cantidades adecuadas de fibrina.Calicrena: activante del factor XIITrombina: activante de factores V y VIIIFactor Xa: activante de factores IX y VII

Ver figura 24-4 y 24-6, p. 610, captulo 24, McKenzie

*Retroalimentacin positivaRxn cruzadaCalicrena

Formacin del cogulo de fibrinaPolimerizacin espontneaB A A BDDEXIIIa(Fibrina soluble)(Fibrina insoluble, red entrecruzada)La trombina escinde a los fibrinopptidos A y B del dominio E del fibringeno para formar un monmero de fibrina.

Esta escisin cambia la carga (-) del dominio E a una carga (+).

Esto permite la polimerizacin espontnea de la fibrina al ensamblarse el dominio E (+) con los dominios D(-) de otros monmeros de fibrina mediante enlaces de hidrgeno (cogulo blando o fibrina soluble).

El factor XIIIa en presencia de Ca2+ cataliza la formacin de enlaces covalentes para estabilizar la red de fibrina (cogulo duro o fibrina insoluble)

**

Funcin de las plaquetas en la hemostasia secundariaDespus de la formacin de fibrina alrededor de las plaquetas agregadas, la masa completa de plaquetas-fibrina se contrae volviendo el cogulo ms firme, estable y cohesivo.(Las plaquetas participan tanto en la formacin de fibrina como en la retraccin del cogulo)*La contraccin se denomina Retraccin del cogulo y es el paso final en el proceso de coagulacin.

*Despus de que se coloca la sangre sin anticoagulante en un tubo de ensayo, sta comienza a gelificarse. El gel es la fibrina con las clulas atrapadas en su interior.

La retraccin probablemente se produce por la vinculacin de los pseudpodos de las plaquetas con las tiras de fibrina.La actina y otras protenas contrctiles de los pseudpodos hacen que las plaquetas se contraigan.In vivo este proceso permite la estabilizacin del tapn hemosttico, evita la prdida adicional de sangre hasta que la herida se repare permanentemente por los fibroblastos.

AMPLIFICACIN DE LA CASCADAEl proceso de amplificacin requiere que la coagulacin este limitada al sitio dela lesin y regulada a la formacin de un cogulo de fibrina de un tamao apenas suficiente para controlar la hemorragia. De lo contrario, l proceso de coagulacin podra diseminarse por todo el cuerpo.*Activacin Secuencial de factores de coagulacinActivacin por retroalimentacinAumento de la actividad enzimtica por cofactores

Amplificacin mltiple del Sistema de Coagulacin[Factores iniciales] < [Factores tardos](Gradiente de Concentracin)

SISTEMA FIBRINOLTICO**Se activa en respuesta a la activacin de la cascada de la coagulacin.Este sistema digiere el cogulo de fibrina una vez que se repara el vaso daado, por un proceso proteoltico.Esto permite que se restablezca la funcin normal de los vasos sanguneos.

Este sistema debe mantener un equilibrio.Cuando su actividad disminuye puede producir tendencias tromboemblicas.Cuando su actividad aumenta hay tendencias hemorrgicas.

*Hemostasia*

Hemostasia

El sistema fibrinoltico puede ser activado por activadores intrnsecos (encontrados en sangre), extrnsecos (encontrados en otros tejidos) o exgenos (sustancias que no se encuentran normalmente en la sangre, incluyen agentes teraputicos). Dichos activadores escinden al plasmingeno formando Plasmina, sta, controla la coagulacin mediante la digestin de la fibrina a PDF y la degradacin de los factores V, VIII y XII. Los inhibidores de la activacin del plasmingeno (IAP) y los inhibidores de la plasmina controlan el sistema fibrinoltico. La protena cinasa C activada (PCa) inhibe al IAP favoreciendo la fibrinlisis.PlasmingenoPlasminaFibrinaProductos de degradacin de fibrina y fibringeno (PDF)Glucoprotena sintetizada en el hgado. Circula en la sangre como zimgeno.ActivadoresInhibidoresSerin proteasa: degrada factores V, VIII, XII, Fibrina, Fibringeno, componentes del sistema de cininas y complemento.2-Antiplasmina2-MacroglobulinaCalicrena(intrnseco)Estreptocinasa(exgeno)Enzima derivada de estreptococos b-hemolticos usada para disolver cogulos durante procesos tromboemblicosVa indirecta de activacin que implica la interaccin del factor XIIa con la precalicrena (proactivaor)Activ tisular del plasmingeno (t-PA)Activ del plasmingeno similares a urocinasa (u-PA)(extrnseco)IAP-1IAP-2IAP-3PCa

*Hemostasia* Los factores involucrados en la fase de contacto (XIIa, XIa y calicrena) convierten el plasmingeno a plasmina.

XIIaBradicininaPrecalicrenaCalicrena Liberacin endotelial de t-PA

PlasmingenoPlasmina

Activacin Intrnseca

Hemostasia

Activacin extrnsecaActivador tisular de del plasmingeno (t-PA)Serina proteasa producida por las clulas endoteliales vasculares ante estmulos como factor Xa, trombina, PAF, bradicinina, protena C, ejercicio, choque, estimulantes farmacolgicos y estasis venosa*. Su eficiencia cataltica aumenta en presencia de fibrina. El t-PA libre en el plasma tiene una afinidad escasa por el plasmingeno.Tambin se encuentra en corazn, rin y otros rganos. Ante un dao extenso en rganos, se libera a la circulacin donde puede causar una fibrinogenlisis sistmica extensa. Este tipo de lesin se vincula con Coagulacin Intravascular Diseminada (CID).Activadores del plasmingeno similares a urocinasa (u-PA)Serin proteasas que se encuentran en plasma y orina pero participan en la generacin de plasmina en un proceso directamente vinculado a clulas. Su receptor celular se expresa en la membrana de clulas endoteliales, fibroblastos, monocitos, plaquetas y facilita la activacin del plasmingeno unido a stas.* Trastorno en el que el flujo de sangre a travs de una vena est enlentecido o detenido.*

Activacin exgenaLos activadores exgenos de la fibrinlisis son producidos por bacterias.Estreptocinasa. Producida por Estreptococos -hemolticos. No es una serin proteasa pero adquiere la actividad enzimtica cuando se acompleja con plasmingeno y se usa como un agente teraputico para disolver cogulos.No tiene accin selectiva sobre el plasmingeno unido a la fibrina, sino que acta tambin sobre el plasmingeno libre provocando efecto proteoltico generalizado.

*Leucocitos*

Leucocitos

Degradacin de la Fibrina y del Fibringeno**La plasmina es la responsable de la degradacin de la fibrina y del fibringeno formando fragmentos proteicos denominados Productos de Degradacin de la Fibrina y del Fibringeno (PDF) Los PDF son removidos rpidamente de la circulacin por el hgado.La deteccin de PDF en el plasma es de valor diagnstico en algunos trastornos hemostsicos.

DDDDEEFibringenoPlasminaFragmento XDDEPlasminaFragmento YFragmento DDEPlasminaDegradacin del fibringenoSe fragmentan pptidos de los extremos carboxilos de las cadenas dando lugar al Fragmento X.

Uno de los dominios D se separa del fragmento X y produce el fragmento Y (DE) y un fragmento D.

La escisin del fragmento Y produce fragmentos D y E.

**Degradacin de FibrinaLa degradacin del monmero de fibrina y del polmero de fibrina no enlazado de manera cruzada (fibrina soluble) es esencialmente idntica a la del fibringeno.Sin embargo, la degradacin de la fibrina con enlace cruzado (insoluble) es ms lenta debido a que los sitios pueden ser inaccesibles para la plasmina y se producen PDFs complejos tales como:DD/EDXD/YYDY/YDDD (dmero D)

**DD/E fragmentDXD/YY fragmentDY/YDfragment

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CONTROL FISIOLGICO DE LA HEMOSTASIA*Leucocitos*

Leucocitos

CONTROL FISIOLOGICO DE LA HEMOSTASIAEl proceso de coagulacin est limitado a los sitios de lesin vascular de tal forma que la circulacin permanece fluida en los vasos no involucrados.**

Mecanismos fisiolgicos de control* Descrita previamente.*Flujo SanguneoDepuracin hepticaInhibicin por retroalimentacinInhibidores bioqumicosDisolucin fibrinoltica*

Flujo SanguneoLa vasoconstriccin disminuye la velocidad del flujo sanguneo, permite que las plaquetas y los factores de coagulacin entren en contacto con el vaso lesionado favoreciendo as la formacin del cogulo.Una vez formado el cogulo, se produce vasodilatacin.El retorno del flujo normal de sangre diluye los factores activados y los aleja de la regin limitando as la coagulacin.**

Depuracin heptica**Los hepatocitos eliminan factores de coagulacin activados, Plasmina y PDF.

Las enfermedades hepticas pueden conducir a fibrinlisis sistmica o a trombosis.

Inhibicin por retroalimentacin**Los factores activados destruyen a otros factores y limitan su propia produccinTrombina. A altas concentraciones inactiva a los factores V y VIII.Factor Xa. Primero aumenta la activacin del factor VII pero despus lo inactiva por una reaccin que requiere el complejo VIIa/FT.Fibrina. La fibrina tiene una fuerte afinidad por la trombina. La trombina se va uniendo a la fibrina y se libera muy lentamente de ella limitando la cantidad disponible para escindir al fibringeno.PDF. Inhiben la formacin de fibrina e interfieren con la polimerizacin.

Inhibidores bioqumicosNaturalesSon protenas plasmticas solubles que regulan las reacciones enzimticas de serina proteasas y evitan el inicio o la amplificacin de la cascada de coagulacin.AdquiridosAlgunas personas despus de una transfusin o de tratamiento con reemplazo del factor forman anticuerpos que tienen la capacidad de neutralizar las propiedades procoagulantes pudiendo causar hemorragia o encontrarse en personas asintomticas.**

Efecto de los inhibidores fisiolgicos sobre las proteasas de la coagulacin Inhibe cuando forma complejo con FT.ATIII: Antitrombina III; IVFT:inhibidor de la va del factor tisular; IAP: Inhibidor del Activador del plasmingeno; t-PA: Activador tisular del plasmingeno; + con inhibicin y sin inhibicin.

FactorATIIICofactor heparina IIIVFTProtenas C y S2-macroglobulinaA1-antitripsinaInactivador C1A2-antiplasminaIAPXIIa+-----++-XIa+----+++-Ixa+--------Xa+-+----+-VIIIa---+-----Va---+-----VII--+*------Trombina++--++-+-Calicrena+---++++-Plasmina+-+-++++-t-PA+---++++

Antitrombina III (ATIII)Proteasa antiserina producida en el hgado, en clulas endoteliales y posiblemente en megacariocitos.Es el inhibidor ms importante de la coagulacin ya que realiza cerca del 80% de la inhibicin, siendo su funcin ms significativa la inhibicin de la trombina.La heparina y molculas similares parecen interactuar con la ATIII en la inhibicin.La presencia de valores disminuidos de ATIII puede ser hereditaria o adquirida (anticonceptivos orales, ciruga, septicemia, enfermedades del hgado), y se vincula con trombosis venosa.Cuando el valor de ATIII es menor del 60% no hay respuesta teraputica con heparina.**

Protena C y protena SLa protena C es un anticoagulante dependiente de vitamina K.Se activa por la trombina y requiere de un cofactor, la trombomodulina, y del calcio.La trombomodulina es llamada as por su capacidad de modular la especificidad de la trombina de un procoagulante a un anticoagulante.La actividad inhibidora de la protena C activada se aumenta por otra protena dependiente de vitamina K, la protena S.La protena C, junto con la S, destruyen a los factores Va y VIIIa.Las deficiencias de estas protenas se vinculan con tromboembolias.**

Control fisiolgico de la fibrinlisisAl igual que en el sistema de la coagulacin, en el sistema fibrinoltico hay inhibidores bioqumicos.Principales Inhibidores: 2-antiplasmina: bloquea el sitio enzimticamente activo de la plasmina libre. La inhibicin de la plasmina enlazada a fibrina es lenta.2-macroglobulina: neutraliza el exceso de plasmina cuando la antiplasmina se satura. IAP-1, IAP-2, IAP-3.Otros inhibidores: ATIII1-antitripsina (se enlaza al sitio activo de las serin proteasas) inactivador de C1 (sustrato competitivo para la plasmina)* Tambin puede inhibir al plasmingeno, a otras serin proteasas y factores de coagulacin.*

* Tambin puede inhibir al plasmingeno, a otras serin proteasas y factores de coagulacin.

ATIII

Protena CProtena S2- Macroglobulina1-AntitripsinaInactivador C1Cofactor de Heparina

IAP-1IAP-2IAP-32-Antiplasmina1-Antitripsina2- MacroglobulinaATIIIInactivador C1Factores de coagulacinFosfolpidosCa++Calicrenat-PAu-PAEstreptocinasaCOAGULACINFIBRINOLISISACTIVADORESINHIBIDORESEl sistema de coagulacin se mantiene en equilibrio por activadores e inhibidores de la coagulacin y de la fibrinlisis. La coagulacin se produce cuando los vasos sanguneos se lesionan y se liberan los factores de la coagulacin. La coagulacin se mantiene bajo control debido a que se inicia la fibrinlisis como respuesta a la activacin de la coagulacin. Los inhibidores de ambos procesos regresan el equilibrio al sistema. La alteracin de la activacin o inhibicin ya sea de la coagulacin o de la fibrinlisis causa trombosis o hemorragia.

En conclusin**

Leucocitos

*Hemostasia* La Hemostasia establece un equilibrio entre los Mecanismos Hemostticos: Procoagulantes Anticoagulantes

Hemostasia

*Hemostasia*ProcoagulantesFase primaria o celularVascular PlaquetariaFase Secundaria o bioqumicaFactores solubles de la coagulacin

Anticoagulantes y/o de controlFibrinlisisSistema de Protenas C y SAntitrombina III

Hemostasia

*Hemostasia*MECANISMOS HEMOSTTICOSHOMEOSTASIAFIBRINLISISCOMPLEMENTO

Hemostasia

*Hemostasia*HEMOSTASIAProcoagulantesAnticoagulantesPAPAPATrombosisHemorragiaHemostasia

Hemostasia

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