GUIAS DE TRATAMIENTO EN HIDRADENITIS …Algoritmo tratamiento basado en la evidencia European...

GUIAS DE TRATAMIENTO EN HIDRADENITIS SUPURATIVA

Dr Antonio Martorell Servicio de Dermatología Hospital de Manises, Valencia (España)Email: [email protected]:@doctormartorell

“La burguesía recordará mis

forúnculos hasta el día de mi

muerte”Karl Marx (1818-1893)

Ciudad de las Artes y de las Ciencias, Valencia (España)

¿Cuál es el objetivo terapéutico?

• Objetivo terapéutico primario: Control de lesionesexistentes y prevención de nuevos brotes.

• La selección de la mejor opción terapéutica dependede: – Severidad de la enfermedad (Estadios de Hurley, PGA o

HiSCR– Presentación clínica– Frecuencia de exacerbaciones– Caracteristicas del paciente– Preferencias del paciente

4Nybaek H, Jemec GBE. In: Jemec GBE et al, eds. Hidradenitis Suppurativa. Germany: Springer; 2006:136–40.Revuz J. JEADV 2009;23(9):985–98.

Tratamientos más frecuentemente usados pordermatólogos

5

*Not approved therapy by any regulatory

agency at the time of the study

Can include

both minor

and major

procedures

Abbott-funded 2011 ATU study of 175 dermatologists who prescribe biologics in their practice. Q82i. Which of the following treatments do you typically use to treat HS? Data on file. Abbott.

European Dermatology Forum Guidelines for HS (2014)

9

Deroofing, Lasers,

Topical excision

Wide surgical

excision

Topical

clindamycin

Systemic

treatment

Adalimumab /

infliximab

Systemic

treatment1. Clindamycin +

rifampicine /

Tetracycline

2. Acitretin

Adjuvant therapyPain management

Treatment of superinfections

Weight loss and tobacco abstinence

Disease Severity

Zouboulis C et al. JEADV 2015;29:619–44.Guideline on HS. European Dermatology Forum. Available at: http://www.turkderm.org.tr/turkdermData/Uploads/files/DRAFT%20-%20Hidradenitis%20suppurativa.pdf

http://www.turkderm.org.tr/turkdermData/Uploads/files/DRAFT - Hidradenitis suppurativa.pdf

Terapia, Co-Adyuvante (Manejo del dolor, Disminución peso, NO tabaco) / Tratamiento super-infecciones / Uso ropa adecuada

Estadío Hurley I-III / Actividad Enfermedad: Hi-SCR, PGA, Sartorious score / Calidad vida paciente: DLQI, SF-36 / Escala Dolor: EVA

Hurley I

Escisión Amplia

DeroofingTtos. LaserEscisión Local Hurley II Hurley III

PGA Mínimo o cero PGA Leve PGA Grave o muy gravePGA Moderado

Clindamicina Tópica 1% 2 veces /día 12 semanas

Tetraciclina v.o . 5000 mg / /12 h4 meses

Respuesta -Respuesta +

Clindamicina v.o. 300 mg / 12 horas

+Rifampinica v.o. 300 mg / 12 horas

10 semanas

Considerar 2ª LÍNEA TTO

• Infliximab• Acitretino / Etretinato• Gluconato de Zinc• Resorcinol• Corticoides Intralesional• Corticoides sistémicos

Respuesta -Respuesta +Repetir Tto.

Repetir Tto. ADALIMUMAB s.c.

160 mg. sem 0, 80 mg. sem 2 , 40 mg. sem 4 y post. 40 mg. semanal

Respuesta +Mantener Tto. 12 semanas y valorar

Respuesta -


• Dapsona / Sulfonas• Hormonas• Ciclosporina A• Finsteride 5 mg• Colchicina• Toxina Botulínica• Ustekinumab (IL 12/23)

Algoritmo Tratamiento basado en la evidencia(European Guidelines for Hidradenitis Suppurativa)

Gulliver W, Zouboulis CC, Prens E, Jemec GB, Tzellos T. Evidence-basedapproach to the treatment of hidradenitis suppurativa/acne inversa, based on theEuropean guidelines for hidradenitis suppurativa. Rev Endocr Metab Disord. 2016Feb 1. [Epub ahead of print]

Algoritmo tratamiento basado en la evidenciaEuropean Guidelines for Hidradenitis Suppurativa

• Medidas generales

• 1ª Línea

• 2ª Línea

• 3ª Línea

• Tratamiento Quirúrgico

Tratamiento

E Zouboulis, N. Desai,2L. Emtestam,3R.E. Hunger,4D. Ioannides,5I. Juhasz,6J. Lapins,3L. Matusiak,7

E.P. Prens,8J. Revuz,9S. Schneider-Burrus,10J.C. Szepietowski,7H.H. van der Zee,8G.B.E. Jemec.

.European S1 guideline for the treatment of hidradenitis suppurativa/acne inversa. JEADV 2015,26: 619-644

Medidas generales

• Suspensión del tabaco

• Reducción del peso

• Control de factores de riesgo cardiovascular

• Evitar uso de ropa ajustada (disminución fricción, disminución componente mecánico)

• Evitar el uso de irritantes en zona afectada

• Depilación láser frente a rasuradoras (alejandrita, diodo)

• Adecuado apoyo psicológico (posible atención especializada)






• Tratamientos 1ª Línea

• 2ª Línea

• 3ª Línea


Tratamiento




Tratamiento – 1ª Línea

TRATAMIENTO Categoría de Evidencia

Grado de Recomendación

Primera Línea

Clindamicina 1% (tópica)1 IIb Posible B

Clindamicina/Rifampicina (oral)2 III C

Tetraciclina (oral)2 IIb B

Adalimumab (subcutáneo)3 Ib A






Hurley I

Escisión Amplia


PGA Mínimo o cero PGA Leve PGA Grave o muy grave










• Clindamicina tópica

• Al 1% cada 12 horas para pacientes con lesiones localizadas Hurley I o II

• Excipiente gel (menor irritación local que solución)

• Estudio aleatorizado que compara clindamicina tópica frente a tetraciclina orala dosis de 500 mg/12 h no se encuentran diferencias significativas desuperioridad del tratamiento oral





• Tetraciclinas (oral)

• 500 mg / 12 horas durante 4 meses

• 1 ensayo rabdomizado, doble ciego, comparativo con clindamicina tópica

concluyen no diferencias significativas

• Indicado en Estadío Hurley I-II

• Logra aprox. 30% reducción PGA




Hurley I

Escisión Amplia


PGA Mínimo o cero PGA Leve PGA Grave o muy grave




Repetir Tto.







Hurley I

Escisión Amplia








10 semanas

Repetir Tto.





• Clindamicina/Rifampicina (oral)

• Asociación de clindamicina 300 mg/12 h y rifampicina 300mg/12h durante10 semanas

• 3 series (no comparativas), 116 pacientes concluyen efecto beneficioso de laasociación

• Efecto terapéutico debido al efecto antiinflamatorio

• Indicado en cualquier Estadío Hurley

• Disminución 50% puntuación Sartorious, dolor y supuración







Hurley I

Escisión Amplia








10 semanas


Repetir Tto.







Hurley I

Escisión Amplia








10 semanas








ADALIMUMAB

• Primer y único tratamientoeficaz aprobado para eltratamiento específico de laHS3,4.





• Adalimumab

• Primer y único tratamiento eficaz aprobado para el tratamiento específico de la HS.

• Está indicado para el tratamiento de hidradenitis supurativa activa (acné inverso) de moderadaa grave en pacientes adultos con respuesta inadecuada a la terapia convencional sistémica deHS.

– Es eficaz en la reducción del número de abscesos y nódulos inflamatorios

– Reduce significativamente el riesgo de empeoramiento de abscesos y fistulas drenantes

– Mejora en la calidad de vida y reducción del dolor

– Se asocia a una reducción en el número de intervenciones quirúrgicas (incisiones ydrenajes) e inyecciones con corticoides intralesionales

• Dosificación

– 160 mg (sem 0), 80 mg (sem 2), 40 mg (sem 4) y post. 40 mg semanal





16 weeksUp to 28 days

Screening period

Double-blindplacebo-controlled period

160

Adalimumab

40 mg QWK†

Adalimumab

40 mg EOW‡

Open-labelperiod

52

Adalimumab

40 mg EOW

Adalimumab

40 mg EOW

Adalimumab

40 mg EOW¶

Sta

tist

ica

l a

na

lysi

s

36 weeks

Screening

period

160 Week

PBO

Sta

tist

ica

l a

na

lysi

s

Open-label period*

52

Adalimumab Phase II Clinical Trial M10-467: Study Design (Evidence Category 1b,SOR=A)

25

*Dose escalation for PGA ≥3 at Weeks 28 or 31; †from Week 4, after 160 mg dose at Week 0, 80 mg at Week 2; ‡from Week 1, after 80 mg dose at Week 0; ¶from Week 17, after 80 mg dose at Week 16.

Kimball A, et al. Ann Intern Med 2012;157:846–55.

Double-blind, pbo-controlled period

PGA 0/1/2 xon >2 grados de mejoria

Proporción de pacientes que alcanzanrespuesta clínica

27

2,0 2,0

7,85,9

3,9

9,6

5,8 5,87,7

9,6

2,0

11,8

7,8

21,6

17,6

0

5

10

15

20

25

30

Week 2 Week 4 Week 8 Week 12 Week 16

Sub

ject

s (%

)

PBO EOW QWK

*

*

Kimball A, et al. Ann Intern Med 2012;157:846–55.

*p<0.05, active versus PBO. ITT, NRI. 15 out of 16 responders at Week 16 were Hurley Stage I or II.

Resumen:Ensayo fase II Adalimumab

• Período controlado con PBO:– Periodicidad semanal, más eficaz que bisemanal o PBO

• Período OFF LABEL:– La eficacia cae en el cambio/suspensión

• Seguridad:– Generalmente seguro y bien tolerado

32Kimball A, et al. Ann Intern Med 2012;157:846–55.

Adalimumab: Ensayos fase III

33

M12-555 (open-label extension)

Adalimumab 40 mg QWK

M11-810 (double-blind, ROW-centric, oral tetracyclines OK)

Adalimumab 40 mg QWK or PBO

M11-313 (double-blind, NA-centric, antibiotic washout required)

Adalimumab 40 mg QWK or PBO

Pioneer II

Pioneer I: Study Design

Pioneer OLE

Kimball A, et al. Poster presentation from ESDR September 2014. Copenhagen, DenmarkJemec GBE et al. Presentation and EADV October 2014.

12 weeks

Screening period Double-blind, PBO-

controlled Period A

0Week

40 mg QWK§

PBO

12

Sta

tist

ica

l a

na

lysi

s‡

Double-blind, PBO-controlled

Period B#^

24 weeks

40 mg QWK

36

N=300

40 mg EOW

PBO

16

40 mg QWK*

Diseño del estudio: PIONEER I

34Kimball A, et al. Poster presentation from ESDR September 2014. Copenhagen, Denmark

*Blinded ADA load of 160 mg at Week 12, 80 mg at Week 14; ‡Primary endpoint: Week 12 HiSCR response rate; §Starting at Week 4 after 160 mg at Week 0, 80 mg at Week 2; #Week 12 responders will continue in Period B through Week 36 or until loss of response (LOR); ^Week 12 non-responders will continue in Period B through at least Week 16 (and up to Week 36).

12 weeks

Screening periodDouble-blind, PBO-

controlled Period A

0Week

40 mg QWK§

PBO

12

Sta

tist

ica

l a

na

lysi

s‡

Double-blind, PBO-controlled

Period B#^

24 weeks

40 mg QWK

36

N=300

40 mg EOW

PBO

16

PBO

Diseño del estudio: PIONEER II

35

‡Primary endpoint: Week 12 HiSCR response rate; §Starting at Week 4 after 160 mg at Week 0, 80 mg at Week 2; #Week 12 responders will continue in Period B through Week 36 or until loss of response (LOR); ^Week 12 non-responders will continue in Period B through at least Week 16 (and up to Week 36).

Jemec GBE, et al. Presentation and EADV October 2014.

Ambos ensayos fase 3 alcanzan susobjetivos

37

Week 12 HiSCR Rate

Responder (n, %)Difference (95%CI)a p-value

PIONEER II

ADA EW(N=163)

96 (58.9)

31.5 (20.7, 42.2) <.001PBO

(N=163)45 (27.6)

PIONEER I

ADA EW (N=153)

64 (41.8)15.9 (5.3, 26.5) .003

PBO (N=154) 40 (26.0)


a, stratum-adjusted difference

Mejoría de los pacientes Hurley II y III respecto a la situación basal

38

Week 12 HiSCR Rate

Hurley Stage Responder, % p-value

PIONEER II

IIADA EW 62.4

<.001PBO 36.8

IIIADA EW 55.1

<.001PBO 17.1

PIONEER III

ADA EW 44.6.048

PBO 29.8

IIIADA EW 38.6

.027PBO 21.4

For both studies, Hurley stage III patients had better treatment effect


HiSCR: Inicio de efecto en semana 2

39

14,3%18,8% 20,1%

26,0%23,5%

29,4%

41,2% 41,8%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

Week 2 Week 4 Week 8 Week 12

Period A

PIONEER I

PBO (N=154)

ADA EW (N=153)

11,7%

22,1%25,2% 27,6%

44,8%51,5%

54,6% 58,9%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

Week 2 Week 4 Week 8 Week 12

PBO (N=163)

ADA EW (N=163)

PIONEER II

p =.035

p =.001


Los estudios de seguridad de Adalimumab, comparables al placebo

40

PIONEER II PIONEER I

PBO (N=163)

ADA EW(N=163)

PBO(N=152)

ADA EW(N=153)

n (%) n (%)

Adverse Event (AE) 109 (66.9) 94 (57.7) 94 (61.8) 81 (52.9)

Serious AE 6 (3.7) 3 (1.8) 5 (3.3) 3 (2.0)

AE leading to DC 7 (4.3) 4 (2.5) 3 (2.0) 1 (0.7)

Severe AE 10 (6.1) 7 (4.3) 9 (5.9) 10 (6.5)

AE at Least Possibly Related 52 (31.9) 48 (29.4) 32 (21.1) 35 (22.9)

SAE at Least Possibly Related 0 1 (0.6) 2 (1.3) 2 (1.3)

Infection 53 (32.5) 41 (25.2) 43 (28.3) 38 (24.8)

Serious Infection 2 (1.2) 1 (0.6) 0 1 (0.7)

Opportunistic Inf. Excl. Oral Candidiasis and TB 0 0 0 0

TB (Active or Latent) 0 0 0 0

Lymphoma 0 0 0 0

Non-Melanoma Skin Cancer (NMSC) 0 0 0 0

Malignancy other than Lymphoma, HSTCL, Leukemia, NMSC or Melanoma

0 0 1 (0.7) 0

Demyelinating Disorder 0 0 0 0

Death 0 0 0 0

Hidradenitis Suppurativa 21 (12.9) 7 (4.3) 20 (13.2) 14 (9.2)

1. Jemec GBE, et al. Presented at the 23rd congress of the EADV, Amsterdam 2014. Abstract FC08.2. 2. Kimball AB, et al. J Invest Dermatol 2014;134:S30–S38; Abstract #210.

PIONEER I and II : Conclusiones

• En en período A del PIONEER I y II, diferenciaestadísticamente significativa de respuestaterapéutica con Adalimumab en términos deconsecución del HiSCR con respcto a placebo.

• Buen perfil de seguridad

41Jemec GBE, et al. Presented at the 23rd congress of the EADV, Amsterdam 2014. Abstract FC08.2. Kimball A, et al. Poster presentation from ESDR September 2014. Copenhagen, Denmark



Hurley I

Escisión Amplia








10 semanas











Hurley I

Escisión Amplia








10 semanas






Respuesta -







• 1ª Línea


• 3ª Línea


Tratamiento




Tratamiento



Segunda Línea

Gluconato de Zinc v.o. III C

Resorcinol 15% tópico III C

Corticoides intralesionales IV D

Corticoides sistémicos v.o. IV D

Infliximab i.v. (“out of label”) Ib/IIa B

Acitretino/Etretinate v.o. III C





• Resorcinol (queratolítico, antiinflamatorio PG-E2, antiprurito, antiséptico)

• Tratamiento tópico crema al 15% en pacientes recurrentes Hurley I o II: 2 veces /día

• Disminución del dolor y duración de las lesiones en todos los casos (12 muj)

• Gluconato de Zinc • Tratamiento v.o. 90 mg / día en pacientes Hurley I o II : 3 meses

• Modulación inmunidad innata antiinflamatorio: disminuir TNF-a , modular expresión ICAM-1 y VLA-3 e inhibir TLR-2

• Antiandrógeno: Modula expresión y actividad del Tipo I de la 5a-reductasa

• 8/22 remisión total - 14/22 remisión parcial





• Corticoides intralesionales• Tratamiento local invasivo para lesiones agudas y localizadas (acetónido de triamcinolona DEPOT

40mg/ml)2

• Posible remisión del nódulo inflamatorio en 48-72h.

• Corticoides sistémicos• No existen pautas estandarizadas para el tratamiento de la HS

• Limitado a ciclos cortos debido a efectos adversos a largo plazo

• Posible mejoría clínica como en otras enfermedades inflamatorias





• Acitretino• Eficacia valorada en pocos estudios. Serie de 17 pacientes respuesta en 8 pacientes, reducción

≥50% del HSSI

• Dosis media 0.5 mg/kg/día

• Duración media de tratamiento = 12 meses

• Inconveniente: intolerancia al tratamiento

• Infliximab• Estudio prospectivo, doble ciego, de 8 semanas. 38 sujetos aleatorizados

• Limitaciones:– Unicéntrico, con sólo un profesional sanitario

– Se utilizó un criterio de valoración no validado

• Inconvenientes: necesidad de pautas intensificadas dosis 5mg/kg (semana 0, 2, 6 y posteriormente mensual), ya que la mayoría de los pacientes tienen sobrepeso u obesidad, y necesidad de hospital de día







Hurley I

Escisión Amplia








10 semanas

2ª LÍNEA TTO

NO Respuesta





Respuesta -







Hurley I

Escisión Amplia








10 semanas





Respuesta -


• Dapsona / Sulfonas• Hormonas• Ciclosporina A• Finasteride 5 mg• Colchicina• Toxina Botulínica





2ª LÍNEA TTO

NO Respuesta



• 1ª Línea

• 2ª Línea



Tratamiento






Tercera Línea

Colchicina v.o. IV D

Toxina Botulínica s.c. IV D

Isotretinoína v.o. IV D

Dapsona / Sulfona v.o. IV D

Ciclosporina A v.o. IV D

Hormonas (Acetato C. / Finasterida) v.o. IV D

Ustekinumab (anti-IL 12/23) ??





• Isotretinoína• No ha demostrado ser un buen fármaco para el tratamiento de la HS.

• Efecto principal: atrofia de la glándula sebácea (no aparece en los casos de HS)

• Dapsona / Sulfona• Sulfona con efecto antibacteriano y antiinflamatorio, fundamentalmente antineutrofílico (no

teratógeno)

• Estudio de 24 pacientes tratados a dosis de 50-200 mg/día, hasta un 38% de los pacientes conestadio de gravedad Hurley I y II presentaron mejoría clínica significativa

• Ciclosporina A• Casos aislados en la literatura científica en pacientes con HS severa

• Hormonas• Casos aislados y series de casos de respuesta terapéutica con anticonceptivos que incluyen

acetato de ciproterona y con fármacos antiandrógenos como finasteride







Hurley I

Escisión Amplia








10 semanas







Respuesta -


• Dapsona / Sulfonas• Hormonas• Ciclosporina A• Finsteride 5 mg• Colchicina• Toxina Botulínica• Ustekinumab (IL 12/23)





¿ Cómo creo que va a evolucionar el manejo

de la

Hidradenitis Supurativa en los próximos dos años ?




PACIENTE AFECTO DE HS

MAP DESP

UÉS C

IRU

GÍACIRUJANO GENERAL

CIRUJANO PLÁSTICO

REC

UR

REN

CIA

HIDRADENITIS SUPURATIVA EN ESPAÑA

Manejo Clínico

1.Martorell A., et al. Actualización en hidradenitis supurativa (I-II): epidemiología, clínica, severidad de la enfermedad y tratamiento. Actas Dermosifiliogr. 2015

DERMATÓLOGO = COORDINADOR

• Tratamientos Biológicos• Tratamientos Inmunosupresores• Ecografía cutánea• Equipo enfermería formada HS

Cirujano General

Cirujano E.I.I.

Cirujano Plástico

Gastroenterólogo

Reumatólogo

Psicólogo

PACIENTE

Asociación Pacientes HS

M.A.P.

Dietistas

Unidad desabituacióntabáquica

EQUIPO MULTIDISCIPLINAR TRATAMIENTO HS

1.Martorell A., et al. Actualización en hidradenitis supurativa (I-II): epidemiología, clínica, severidad de la enfermedad y tratamiento. Actas Dermosifiliogr. 2015

ANTIBIÓTICOS/RETINOIDES

TRATAMIENTOS SISTÉMICOS

ANTIINFLAMATORIOS

ANTI-TNF

INTERVENCIONES QUIRÚRGICAS

Manejo Terapéutico

• Definiendo perfiles terapéuticos en el paciente con HS

Lesiones dinámicas

Tractos fistulosos cicatriciales

Cicatrices en acordeón

Cicatrices contráctiles

Terapia antiinflamatoria Excisión quirúrigica AMPLIA

HS mutilante

Sospecha de malignidadDoppler +

Abscesos

Fistulas

Nodulos

Doppler –Reducción tamaño

*

Lesiones estáticas

LESION

ES DIN

ÁM

ICA

S

• Definiendo perfiles terapéuticos en el paciente con HS

Lesiones dinámicas

Extensive sinus tracts/non inflamed fistulas

Accordion-like scars

Contracted scars

Terapia antiinflamatoria Excisión quirúrigica AMPLIA

Mutilating HS

Suspected malignancyDoppler +

Abscesos

Fistulas

Nodulos

Doppler –Reducción tamaño

*

Lesiones estáticas

• Fistulas no inflamadas sintomáticas

Cortesia de Servicio de Dermatologia, Hospital de Manises

LESION

ES ESTÁTIC

AS

Cicatrices en acordeón

Cortesia de Servicio de Dermatologia, Hospital de Manises

LESION

ES ESTÁTIC

AS

Cicatrices contráctiles dolorosas

LESION

ES ESTÁTIC

AS

Sospecha de malignización

Med Cutan Iber Lat Am 2012;40(6):184-190

LESION

ES ESTÁTIC

AS

Una adecuada indicación quirúrgica complementaria:

• Reduce la sintomatologia 2º a cicatrices residuales

• Reduce las sobreinfecciones en áreas de cicatrizestablecida

• Reduce carga inflamatoria en zonas cicatriciales contendencia a inflamación intermitente

Periodo de oportunidad en la HS*

Pro

gresió

n d

e la H

S

Cirugía

Cicatriz

Incapacidad funcíonal

Absceso

Inicio de la HS

Dañ

o c

utá

ne

o

Diagnóstico Enfermedad temprana

¿Ventana de oportunidad?

Fístula

Nódulo

Enfermedad tardía

ANTES DE LA INDICACIÓN DE ADALIMUMAB

Tratando los brotes de HSEvitando brotes de HS

TRAS LA INDICACIÓN DE ADALIMUMAB

Cirugía

CicatrizAbsceso

Fístula

Nódulo

*Basado en el modelo de progresión de la enfermedad de Crohn. Sandborn et al., J Crohns Colitis, 2014; 8: 927-935

“Control precoz de las lesiones dinámicas”

GUIAS DE TRATAMIENTO EN HIDRADENITIS SUPURATIVA

Dr Antonio Martorell Servicio de Dermatología Hospital de Manises, Valencia (España)Email: [email protected]:@doctormartorell

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