GUÍAS DE PRÁCTICA CLÍNICA DE LA SERV 16 Retinotoxicidad · Coordinador Ascaso Puyuelo, Francisco...

GU Í A S D E P R Á C T I C A C L Í N I C A D E L A SERV

Retinotoxicidad16

Portada Guía 16 RETINOTOXICIDAD ok 4/3/15 15:54 Página 1

Guía 16 RETINOTOXICIDAD interior 12/2/15 11:10 Página 2


Retinotoxicidad16


Coordinador

Ascaso Puyuelo, Francisco Javier

Sección de Retina Médica y Quirúrgica, HospitalClínico Universitario “Lozano Blesa”, Zaragoza.

Profesor Asociado de la Universidad de Zaragoza.

Servicio de Oftalmología, Centro Médico de CruzRoja Española en Zaragoza.

Grupo de trabajo

Abraldes López-Veiga, Maximino

Unidad de Retina Médica y Diabetes Ocular,Complexo Hospitalario Universitario de Santiago deCompostela.

Unidad de Mácula, Retina y Vítreo, InstitutoOftalmológico Gómez-Ulla, Santiago de Compostela.

Arias Barquet, Lluís

Jefe de Sección de Retina, Hospital Universitario deBellvitge, Barcelona.

Profesor Asociado de la Universidad de Barcelona.

Armada Maresca, Félix

Jefe de Servicio de Oftalmología HospitalUniversitario La Paz, Madrid.

Ascaso Puyuelo, Francisco Javier

Sección de Retina Médica y Quirúrgica, HospitalClínico Universitario “Lozano Blesa”, Zaragoza.

Profesor Asociado de la Universidad de Zaragoza.

Servicio de Oftalmología, Centro Médico de CruzRoja Española en Zaragoza.

Benítez Herreros, Javier

Hospital “Príncipe de Asturias”, Alcalá de Henares,Madrid.

Cava Valenciano, Carlos

Unidad de Vítreo-Retina, Complejo HospitalarioUniversitario de Albacete.

Profesor Asociado de la Universidad de Castilla LaMancha.

Cidad Betegón, María del Pino

Sección de Retina, Hospital Universitario La Paz,Madrid.

Cisneros Lanuza, Ángel

Jefe de Servicio de Oftalmología Nuevo HospitalUniversitario y Politécnico La Fe, Valencia.

Cobos Martín, Estefanía

Sección de Retina, Hospital Universitari Bellvitge.Barcelona

Universidad de Barcelona.

Flores Moreno, Ignacio

Programa de Formación de Especialistas en RetinaSERV. Hospital Universitario Bellvitge, Barcelona.

López Guajardo, Lorenzo

Universidad de Alcalá de Henares, Madrid.

Hospital “Príncipe de Asturias”, Alcalá de Henares,Madrid.

Martínez Costa, Rafael

Nuevo Hospital Universitario y Politécnico La Fe,Valencia.

Mateo Gabás, Javier

Sección de Retina Médica y Quirúrgica, Hospital Clínico Universitario “Lozano Blesa”,Zaragoza.

Navarro Piera, Juan

Hospital San Francisco de Borja, Gandía, Valencia.

Núñez Benito, Esther

Sección de Retina Médica y Quirúrgica, Hospital Clínico Universitario “Lozano Blesa”,Zaragoza.

Olea Vallejo, José Luis

Hospital Universitari Son Espases, Palma deMallorca.

Rubio Caso, Marcos Javier

Universitat de Barcelona.

Hospital Universitario Bellvitge, Barcelona.

Udaondo Mirete, Patricia

Nuevo Hospital Universitario y Politécnico La Fe,Valencia.


D.L.: C 130-2015

ISBN: 978-84-606-5740-8

Maquetación e impresión: CF Comunicación

Patrocinado por:

Fecha de publicación: Febrero 2014

Este documento debe ser citado como: Retinotoxicidad“Guías de Práctica Clínica de la SERV”. Disponible en www.serv.es

Copyright © 2014, Sociedad Española de Retina y Vítreo.

Wu, Lihteh

Director del Departamento de Retina y Vítreo delInstituto de Cirugía Ocular de San José, Costa Rica.

Presidente de la Sociedad Panamericana de Retina yVitreo.

Expresidente de la Asociación Oftalmológica deCosta Rica.

Rodríguez, Francisco J.

Director Científico de la Fundación OftalmológicaNacional, Bogotá, Colombia

Gómez-Ulla de Irazazábal, Francisco

Catedrático de Oftalmología de la Universidad deSantiago de Compostela.

Director Médico del Instituto Oftalmológico Gómez-Ulla.

Presidente de la Fundación Retina Plus.

Expresidente de la Sociedad Española de Retina yVítreo (SERV).

Ruiz Moreno, José María

Catedrático de Oftalmología de la Universidad deCastilla La Mancha, Albacete.

Investigador Principal RETICS: “Prevención,detección precoz y tratamiento de la patología ocular prevalente, degenerativa y crónica”RD12/0034/0011.

Vicepresidente de la Sociedad Española de Retina yVítreo (SERV).

Instituto Europeo de la Retina (IER) Baviera.

La validación de esta Guía ha sido realizada por los siguientes revisores externos:


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Índice de contenidos

Objetivos de la Guía _________________________________________________ 6

Lista de abreviaturas _________________________________________________ 8

Declaración de conflicto de interés de los participantes_________________ 9

Edema macular pseudofáquico

1. Toxicidad retiniana inducida por fármacos de administración sistémica

1.1 Drogas causantes de retinopatía pigmentariaMarcos J. Rubio Caso, Estefanía Cobos Martín_____________________ 10

1.2 Drogas causantes de retinopatía cristalina Maximino Abraldes López-Veiga __________________________________ 15

1.3 Drogas causantes de vasculopatías retinianasPatricia Udaondo Mirete, Rafael Martínez Costa, Juan Navarro Piera, Ángel Cisneros Lanuza __________________________________________ 19

1.4 Drogas causantes de edema macular cistoideLorenzo López Guajardo, Javier Benítez Herreros___________________ 22

1.5 Drogas causantes de pliegues retinianosFco. Javier Ascaso Puyuelo, Esther Núñez Benito __________________ 25

1.6 Retinotoxicidad sin cambios visibles en fondo de ojoMaría del Pino Cidad Betegón, Félix Armada Maresca_______________ 27

2. Toxicidad retiniana inducida por fármacos de administración tópica

Javier Mateo Gabás _________________________________________________ 31

3. Toxicidad retiniana inducida por fármacos de administración intravítrea

José Luis Olea Vallejo _______________________________________________ 34

4. Retinotoxicidad secundaria a manipuladores y tamponadores quirúrgicos

Carlos Cava Valenciano, Fco. Javier Ascaso Puyuelo_____________________ 41

5. Fototoxicidad retiniana

Ignacio Flores Moreno, Lluís Arias Barquet _____________________________ 50


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Objetivos de la Guía

Un grupo relativamente pequeño de medicamentos, deadministración tanto sistémica, como tópica o intraocu-lar, es responsable de numerosas toxicidades retinianascapaces de provocar una pérdida visual irreversible.Dicha toxicidad puede ser agrupada en varias categorías,tales como retinopatías pigmentarias, retinopatías crista-linas, vasculopatías retinianas, retinopatías caracteriza-das por edema o pliegues retinianos, y aquellas que noprovocan cambios visibles en el fondo de ojo.

Esta guía pretende identificar los fármacos y sustanciasquímicas implicados, la frecuencia y riesgo de toxicidadretiniana por estas drogas, mecanismos de retinotoxici-dad y factores asociados que pueden influir en el des-arrollo de la misma, signos y síntomas, efectividad delos protocolos de despistaje precoz, pruebas diagnósti-cas más comunes para descubrir la toxicidad y ayudar enel diagnóstico diferencial con las enfermedades heredi-tarias de la retina, recomendaciones de monitorización yseguimiento y, finalmente, la actitud a seguir para mini-mizar los efectos iatrogénicos desencadenados pordichos fármacos.

Aunque la incidencia de toxicidad retiniana por estosmedicamentos es baja, resulta muy preocupante, ya quela pérdida de agudeza visual que conlleva raras veces serecupera, e incluso puede llegar a progresar después dela interrupción del fármaco. En resumen, resulta un temaserio que precisa de un despistaje precoz que, ademásde eficaz, mantenga un equilibrio racional entre coste ybeneficio.

Los niveles de evidencia y grados de recomendaciónque se incluyen en esta guía están basados en la USAgency for Health Research and Quality:


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Nivel de evidencia 1.

1a: La evidencia proviene de meta-análisis de ensayoscontrolados, aleatorizados, bien diseñados.

1b: La evidencia proviene de, al menos, un ensayo contro-lado aleatorizado.


2a: La evidencia proviene de, al menos, un estudio contro-lado bien diseñado sin aleatorizar.

2b: La evidencia proviene de, al menos, un estudio nocompletamente experimental, bien diseñado, como losestudios de cohortes. Se refiere a la situación en la que laaplicación de una intervención está fuera del control delos investigadores, pero su efecto puede evaluarse.


La evidencia proviene de estudios descriptivos no expe-rimentales bien diseñados, como los estudios compara-tivos, estudios de correlación o estudios de casos y con-troles.


La evidencia proviene de documentos u opiniones decomités de expertos o experiencias clínicas de autorida-des de prestigio o los estudios de series de casos.

Grado de Recomendación.

A: Basada en una categoría de evidencia 1.Extremadamente recomendable.

B: Basada en una categoría de evidencia 2.Recomendación favorable.

C: Basada en una categoría de evidencia 3.Recomendación favorable pero no concluyente.

D: Basada en una categoría de evidencia 4. Consenso de expertos, sin evidencia adecuada de investigación.


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ADO: Antidiabéticos oralesAINEs: Antiinflamatorios no esteroideosAV: Agudeza visualAGF: Angiografía fluoresceínica

BAK: Cloruro de benzalconioBB: Azul BrillanteBPB: Azul BromofenolBSS: Solución salina balanceada

CB: Azul ChicagoCMV: CitomegalovirusCQ: CloroquinaCV: Examen del campo visual median

te perimetría automática

DC: Desprendimiento coroideoDMAE:Degeneración macular asociada

a la edadDVP Desprendimiento del vítreo pos-

terior

EB: Evans BlueEMC: Edema macular cistoideEMD: Edema macular diabéticoEPR: Epitelio pigmentario de la retinaERG: ElectrorretinogramaERGmf: Electrorretinograma multifocal

FAF: Autofluorescencia de fondo deojo

FG: Fast green

HCQ: HidroxicloroquinaHTO: Hipertensión ocular

IC: Indigo CarmineICG: Verde IndocianinaIFCG: Verde InfracianinaIVT: Intravítreos

LG: Light greenLIO: Lente intraocularLIOP: Linfoma intraocular primario

MLI: Membrana limitante interna

OCT: Tomografía de coherencia óp-tica

PB: Azul PatentePDE5: Fosfodiesterasa 5PDE6: Fosfodiesterasa 6PEG: PolietilenglicolPFCL: Perfluorocarbono líquidoPFD: PerfluorodecalinaPFO: Perfluoro-n-octanoPIO: Presión intraocularPVR: Vitreoretinopatía proliferativa

SD-OCT: Tomografía de coherencia ópti-ca de dominio espectral

SNC: Sistema nervioso central

TB: Azul TripánTZD: Tiazolidinedionas

VGEF: Factor de crecimiento endotelialvascular

VPP: Vitrectomía pars plana

Lista de abreviaturas


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Declaración de conflictode interés de los participantes

Los autores responsables de esta Guía deRetinotoxicidad declaran no tener ningún interés comer-cial ni económico en ninguno de los productos mencio-nados en el texto.

Ninguno de los autores mantiene dependencia ni rela-ción económica con las empresas farmaceúticas implica-das en la fabricación y/o comercialización de los produc-tos farmacológicos mencionados.

Los autores


1.1. Drogas causantes de retinopatía pigmentaria

1.1.1. TOXICIDAD POR CLOROQUINA E

HIDROXICLOROQUINA

La cloroquina (CQ) y la hidroxicloro-

quina (HCQ) son 4-aminoquinolinasque, durante su uso para el tratamien-to de la malaria en la Segunda GuerraMundial, demostraron tener un efectobeneficioso en los pacientes que pade-cían enfermedades autoinmunes.Desde entonces, su empleo se hageneralizado para el tratamiento de laartritis reumatoide, lupus eritematososistémico, síndrome antifosfolípido yotras enfermedades autoinmunes.1

Se almacenan en los lisosomas celula-res y tienen hasta 20 mecanismos deacción distintos. Uno de ellos es inhibirlas células TCD4 y estimular las célu-las TCD8, controlando la autoinmuni-dad sin aumentar el riesgo de infeccio-nes oportunistas.1 Su eliminación esdel 40-60% por los riñones, 8-25% enheces, 5% a través de la piel y 25-45%se almacena en tejido muscular.2

La toxicidad de estos fármacos es pre-decible y dosis dependiente, si bienpuede haber también factores queaumenten la susceptibilidad individual.A las mismas dosis, la CQ es el doble

de tóxica que la HCQ; por tanto, seconsideran seguras dosis de CQ de 3mg/kg/día y de HCQ de 6,5mg/kg/díasegún el peso corporal.

Factores que aumentan el riesgo de

toxicidad por HCQ y CQ:

- Duración de uso superior a cincoaños.

- Dosis diaria: HCQ 400 mg/día (> 6,5mg/kg de peso corporal ideal paraindividuos de talla corta). CQ >250mg/día (> 3,0 mg/kg de peso corpo-ral ideal para individuos de tallacorta).

- Personas mayores.

- Disfunción renal o hepática.

- Maculopatía o enfermedad retinianaprevia .

(Nivel de evidencia 2b, grado derecomendación B).

Producen sobretodo retinotoxicidad,aunque también pueden ocasionardepósitos corneales. La alteración seproduce por los efectos tóxicos de losproductos metabólicos del reciclaje delos fotopigmentos. El daño inicial seproduce alrededor de la fóvea, sobre-todo en la hemimácula inferior. En elprimer estadio se observan cambiosfuncionales sin que haya cambios mor-

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Toxicidad retiniana inducida por fármacos deadministración sistémica


fológicos. Esta fase es potencialmentereversible tras la suspensión del fár-maco. Posteriormente, observaríamoscambios pigmentarios a nivel macular,sobretodo en la región perifoveal infe-rior, y/o defectos campimétricos. Esta

fase es más difícilmente reversible. Laretinopatía avanzada implica una lesiónmacular en “ojo de buey” junto con unescotoma anular o central irreversible(Figuras 1, 2 y 3).

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Toxicidad retiniana inducida por fármacos de administración sistémica

Figura 1. Toxicidad subclínica en paciente de 47 años en tratamiento con CQ desde hace 21 años. Enel ERGmf apreciamos una disminución en la amplitud de la onda P1 del anillo R2 perifoveal en ambosojos (parte superior). Tras un año sin tratamiento se observa una recuperación completa (imageninferior).


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Figura 2. Toxicidad clínica inicial en paciente de 63 años tras 11 años de tratamiento con CQ. Seobserva una atrofia perifoveal inferior bilateral.

Figura 3. Retinopatía por CQ avanzada (Maculopatía en “ojo de buey”). Imagen funduscópica yautofluorescencia mostrando la atrofia retiniana perifoveal. La OCT revela una ausencia de las líneascorrespondientes a la retina externa.


No existe tratamiento para la retinopatíaproducida por estos fármacos y, además,puede continuar progresando a pesar dela suspensión de los mismos.

La toxicidad por HCQ en pacientes trata-dos con dosis adecuadas es menor del1%. Los principales factores de riesgoson la dosis total acumulada, duración deltratamiento, edad, anomalías macularespre-existentes y la existencia de una dis-función renal o hepática.2

El análisis coste-efectividad del screeningse encuentra en discusión, y no existeconsenso sobre el tipo de pruebas a rea-lizar y la frecuencia de las mismas.

Es fundamental la detección de un exce-so de dosis que se pudiera corregir.Asimismo, es importante diagnosticar laretinopatía en fases iniciales potencial-mente reversibles. En general, se reco-mienda una visita al inicio del tratamientoseguida de visitas anuales.

Varias pruebas son de gran utilidad: cam-pimetría automática central tipoHumphrey 10-2 (CV), electrorretinogramamultifocal (ERGmf), autofluorescencia(FAF) y tomografía de coherencia ópticade dominio espectral (SD-OCT). La ten-dencia actual es a utilizar pruebas com-plementarias objetivas. Marmor y cols.3

recomiendan una visita basal con CVcombinado con otra de las pruebas ante-riores, a ser posible ERGmf o SD-OCT.3

En pacientes con bajo riesgo el segui-miento anual se haría a partir del quintoaño de tratamiento. Otros autores reco-miendan una SD-OCT tanto en la visitabasal como en las de seguimiento (quese harían anualmente desde el inicio),pudiendo ser sustituida por un CV.2

Recomiendan reservar el ERGmf y la FAFpara confirmar la existencia de toxicidaden casos dudosos.4 En cualquier caso, elERGmf es una prueba no invasiva y, aun-que es más compleja de realizar, propor-

ciona una documentación más sensible yobjetiva de la función visual antes de queaparezcan lesiones morfológicas con lasdemás pruebas. Puede detectarse unapérdida significativa en los anillos parafo-veales. El mayor grado de especificidadde toxicidad se da con el SD-OCT(98,1%).5 (Nivel de evidencia 3, grado derecomendación C).

El seguimiento de una u otra recomenda-ción se basaría sobretodo en la disponibi-lidad de las distintas pruebas comple-mentarias en cada centro, aunque comomínimo se recomendaría hacer en cadacontrol FAF, SD-OCT y, si se dispone deél, ERGmf. (Nivel de evidencia 3, gradode recomendación C).

1.1.2. RETINOPATÍA PIGMENTARIA PRODUCIDA

POR OTROS FÁRMACOS

Las fenotiazinas, antipsicóticos utilizadosen patología psiquiátrica, pueden producirretinotoxicidad dada su capacidad deunión a las células del epitelio pigmenta-rio (EPR) de la retina. Funduscópicamentepodremos observar desde leves alteracio-nes del EPR hasta placas de atrofia geo-gráfica. Se consideran dosis seguras lasinferiores a 1-2 gr/día de clorpromazina y800 mg/día de tioridazina. En caso desospecha de retinotoxicidad, se reco-mienda suspender el tratamiento y reeva-luar, a pesar de que la recuperación sueleser parcial.6

La desferrioxiamina, también conocidacomo deferoxamina, es un agente que-lante del hierro utilizado en enfermeda-des por acúmulo del mismo. Puede dañarlas células del EPR produciendo unasopacificaciones de coloración grisácea anivel foveal, un moteado a nivel del EPR yuna lesión similar a la maculopatía viteli-forme en casos más avanzados. En fasesiniciales el daño es reversible tras la reti-rada del fármaco.6

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1. Stelton CR, Connors DB, Walia SS, Walia HS.Hydrochloroquine retinopathy: characteristicpresentation with review of screening. ClinRheumatol 2013; 32(6):895-898.

2. Browning DJ. Hydroxychoroquine andChloroquine Retinopathy. New York:Springer; 2014.

3. Marmor MF, Kellner U, Lai Y, Lyons JS, MielerWF. Revised Recommendations on Screeningfor Chloroquine and HydroxychloroquineRetinopathy. Ophthalmology 2011;118:415-422.

4. Gorovoy IR, Gorovoy MS. FundusAutofluorescence in HydroxychloroquineToxicity. JAMA Ophthalmol 2013; 131(4):506.

5. Browning DJ, Lee C. The relative sensitivityand specificity of 10-2 visual fields, multifocalelectroretinography, and spectral domainOCT in detecting hydroxychloroquineretinopathy. Scientific poster 484. Presentedat: American Academy of Ophthalmology2013 Annual Meeting, 14-19 Nov 2013, NewOrleans.

6. Rubio-Caso MJ. Toxicidad por drogas. En:Armada F. Patología y cirugía de la Mácula.Madrid: Sociedad Española de Oftalmología.2010. 267-272.

Bibliografía


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1.2. Drogas causantes de retinopatía cristalina

La retinopatía cristalina se caracterizapor depósitos cristalinos intrarretinia-nos que, dependiendo de la sustanciaque la origine, pueden localizarse en elárea macular o en la totalidad de la reti-na (Figura 4). Estos depósitos puedenasociarse o no con pérdida de visión yalteraciones electrofisiológicas.

Para el diagnóstico y control evolutivode estas patologías debe realizarse unexamen oftalmológico que incluya agu-deza visual, funduscopia, SD-OCT,AGF y ERG. Nivel de evidencia 4,grado de recomendación D.

1.2.1. TAMOXIFENO

El tamoxifeno, químicamente trifeniletileno, es un fármaco antiestrógenoque actúa como modulador no esteroi-de de los receptores estrogénicos. Se

utiliza en el tratamiento del cáncer demama avanzado, principalmente en eltipo estrógeno-dependiente y comocoadyuvante postquirúrgico. Con eltiempo se hizo evidente que el tamoxi-feno también reducía las probabilida-des de cáncer de mama contralateralen las mujeres tratadas. Sus efectoscolaterales sistémicos, con una dosisde 20 mg/día, incluyen: cefalea, náuse-as, vómitos y alteraciones en elrecuento de células sanguíneas Sinembargo, tiene potenciales efectosadversos graves, como enfermedadtromboembólica venosa y cáncer deendometrio.

Las reacciones tóxicas oculares sonrelativamente raras, con una incidenciaque varía del 0,9 al 12%, y que consisteen retinopatía cristalina, depósitos cor-neales, neuritis óptica, oclusiones vas-culares y edema macular cistoide.1, 2

La retinopatía por tamoxifeno se pro-duce principalmente en pacientes contratamientos prolongados a altasdosis. El tiempo de administración delfármaco que puede inducir toxicidadocular es variable y, en la mayoría delos casos, las complicaciones retinia-nas ocurren al menos un año despuésdel inicio del tratamiento.2

La retinopatía por tamoxifeno fue ini-cialmente descrita en cuatro pacientesque habían recibido dosis de 108 a 230g durante un período de 17 a 27meses.3

La toxicidad retiniana asociada a bajasdosis del fármaco se observó, por vezprimera, en dos casos pertenecientesa un grupo de 17 pacientes tratadascon 30 mg/día.4 Un estudio prospecti-vo en 63 pacientes tratadas con 20mg/día de tamoxifeno demostró reti-nopatía en cuatro de ellas.2

Figura 4. Maculopatía cristalina secundaria ametotrexato (imagen cedida por los Dres. Yanuzziy Gallego-Pinazo).



Se desconoce el mecanismo de la toxi-cidad ocular inducida por tamoxifeno.4

La retinopatía en pacientes tratados coneste fármaco es probablemente secunda-ria a la pérdida axonal, y se presentacomo un EMC y cristales paramacularesrefringentes amarillentos.4

Las lesiones severas pueden causar dis-minución de agudeza visual.1,2 Otros efec-tos colaterales oculares incluyen querato-patía verticilata y, raramente, neuropatíaóptica bilateral reversible en caso de sus-pensión del tratamiento.2-4

En las pacientes que están siendo trata-das con este fármaco es necesario reali-zar un examen oftalmológico que incluyauna exploración de la retina para detectarposibles alteraciones. La valoración oftal-mológica de la oftalmopatía tóxica debeincluir examen biomicroscópico con lám-para de hendidura, SD-OCT, AGF y ERG.4

Es necesario descartar metástasis decáncer de mama en pacientes en trata-miento con tamoxifeno que presentansíntomas visuales.

Las alteraciones retinianas aparecen adosis normalmente más altas de las habi-tuales, caracterizándose por depósitosamarillos cristalinos en forma de anillocentrados en la mácula que se localizanen el EPR y en la capa de fibras nerviosas.

Si se continúa empleando a dosis altaslos cristales pueden aparecer también enla retina periférica, e incluso EMC.

La suspensión del tratamiento previenehabitualmente un deterioro adicional,pero no conlleva una recuperación visual.El edema macular suele desaparecer,pero los cristales pueden persistir.5

1.2.2. CANTAXANTINA

La cantaxantina, derivado de la vitaminaA, es uno de los 400 carotenoides natura-les conocidos, y pertenece al grupo de las

xantófilas. Es utilizado como bronceadoren pacientes con vitíligo o fotosensibili-dad cutánea, no debiendo superarseuna dosis acumulada de 35 g por víaoral. Si se emplea durante períodos pro-longados puede causar depósitos depequeños cristales amarillos brillantes,bilaterales, dispuestos de forma simétri-ca que dan una imagen conocida como“polvo de oro”. Dichos depósitos, quese localizan en la retina superficial, soninócuos, asintomáticos y bien toleradospor la retina.6-7 Existen publicaciones enlas que se ha informado un tiempo pro-longado de adaptación a la oscuridad.

En 1995, el Comité Científico de Ali-mentación de la FAO (Food and Agricul-ture Organization) y la OrganizaciónMundial de la Salud (OMS) establecie-ron que la ingesta diaria aceptable deeste pigmento sería de 0,03 mg por kgde peso corporal.

Dependiendo de la dosis total y deltiempo de administración, las manifes-taciones oculares pueden ser reversi-bles al suspender el fármaco; sin embar-go, el tiempo de desaparición de losdepósitos cristalinos es variable,pudiendo permanecer incluso duranteaños.7

1.2.3. OTRAS SUSTANCIAS

Hay otras sustancias que también pue-den producir una retinopatía cristalina,como son la metanfetamina, el metoxi-fluorano, la furantoína, la amiodarona yel talco.8

La metanfetamina es un fármaco psi-coestimulante que administrado eninyección intravenosa puede producirmicroémbolos retinianos.

El metoxifluorano es un anestésicoinhalado que puede provocar insuficien-cia renal postoperatoria mediante una

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16 Retinotoxicidad


oxalosis renal. Se han descrito casos depunteado retiniano causados por crista-les de oxalato como complicación deeste proceso.

Retinopatía por furantoína: la nitrofu-rantoína es un fármaco utilizado en laprofilaxis y tratamiento de las infeccio-nes urinarias no complicadas. Se handescrito casos de retinopatía con pre-sencia de cristales intrarretinianos y dis-minución de la agudeza visual enpacientes sometidos a tratamiento pro-longado con este fármaco.

La amiodarona es un fármaco utilizadoen diversas arritmias cardiacas. Se aso-cia con frecuencia a trastornos oculares

que dependen de la dosis administraday de la duración del tratamiento. La alte-ración ocular más frecuente es la quera-topatía verticilata, y la más grave la neu-ropatía óptica. Se han descrito casos deretinopatía cristalina en relación con suadministración. En los pacientes queestán siendo tratados con este fármacodeben de realizarse controles oftalmoló-gicos cada 6-12 meses.

La retinopatía por talco está relacionadacon el consumo de drogas por vía paren-teral. Se debe a la presencia de partícu-las de talco que forman microémbolosen el torrente sanguíneo afectando a lasarterias de la retina.

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1. Heier JS, Dragoo RA, Enzenuer RW,Waterhouse WJ. Screening for ocular toxicityin asymptomatic patients treated withtamoxifen. Am J Ophthalmol 1994; 117:772-5.

2. Pavilidis NA, Petris C, Briassoulis E, KlouvasG, Psilas C, Rempapis J, et al. Clear evidentthat long-term, low dose tamoxifentreatment can induce ocular toxicicity: aprospective study of 63 patients. Cancer1992; 69:2961-4.

3. Kaiser-Kupfer MI, Lippman ME. Tamoxifenretinopathy. Cancer Treat Rep 1978; 62:315-20.

4. Vinding T, Nielsen NV. Retinopathy caused bytreatment with tamoxifen in low dosage.Acta Ophthalmol 1983; 61:45-50.

5. Srikantia N, Mukesh S, Krishnaswamy M.Crystalline maculopathy: a rare complicationof tamoxifen therapy. J Cancer Res Ther2010; 6:313-5.

6. Beaulieu RA, Warwar RE, Buerk BM.Canthaxanthin retinopathy with visual loss: Acase report and review. Case RepOphthalmol Med 2013; 2013:140901. 7.-Lonn LI. Canthaxanthin retinopathy. ArchOphthalmol 1987;105:1590-1.

7. Hueber A, Rosentreter A, Severin M.Canthaxanthin retinopathy: long-termobservations. Ophthalmic Res 2011; 46:103-6.

8. Rasquin F. Crystalline retinopathy. Bull SocBelge Ophtalmol 2007; 304:77-82.

Bibliografía


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1.3. Drogas causantes de vasculopatías retinianas

Describiremos los medicamentos deuso sistémico que, con mayor frecuen-cia, pueden producir toxicidad en ellecho vascular retiniano:

1.3.1. AMINOGLUCÓSIDOS

Aunque está ampliamente demostradoque los aminoglucósidos son tóxicospara la retina, no todos lo son de lamisma manera; la gentamicina sehabría postulado como el más tóxico,seguido de la netilmicina y tobramici-

na. Por último, los menos tóxicos seríanla amikacina y kanamicina (Nivel deevidencia 2a, grado de recomendaciónB).

En relación a la gentamicina, está biendocumentada su toxicidad tras inyeccio-nes intravítreas en el tratamiento deendoftalmitis, inyecciones profilácticastras la extracción de un cuerpo extrañointraocular, inyecciones subconjuntiva-les al finalizar cualquier procedimientoquirúrgico ocular (glaucoma, catarata,retina), e incluso por su paso a travésdel suero de irrigación intraocular en unacirugía de catarata no complicada.1

La lesión típica asociada a aminoglucósi-dos es un infarto macular con exudadosy hemorragias retinianos, dilatación yarrosariamiento venoso, y estrecha-miento arteriolar. En la AFG se observa-ría un área central hipofluorescente porausencia de perfusión de los capilaresmaculares junto a una hiperfluorescen-cia perivascular.2

1.3.2. PREPARADOS HORMONALES

Se han descrito numerosos casos dealteraciones vasculares retinianas enpacientes tratados con diversos prepa-rados hormonales. La mayoría son

casos aislados o pequeños grupos depacientes, pero a falta de estudios demayor alcance, la relación de causali-dad parece clara y la etiopatogeniatambién es fácilmente explicable. Así,se ha relacionado el uso de testoste-

rona o derivados de la misma con laaparición de episodios trombóticos adiversos niveles, incluyendo el globoocular, donde se ha objetivado unmayor riesgo de oclusión de la vena yarteria central de la retina, especial-mente en pacientes con historia fami-liar de trombofilia, donde se desacon-sejaría su uso a la espera de los resul-tados de estudios prospectivos adoble ciego actualmente en marcha.3

(Nivel de evidencia 2b, grado de reco-mendación B)

Aunque, como ya hemos visto, la princi-pal forma de toxicidad retiniana deltamoxifeno, antagonista de los recep-tores estrogénicos utilizado como coad-yuvante en el manejo del cáncer demama, es la retinopatía cristalina, hasido relacionado también con episodiostrombóticos como la oclusión de la venacentral de la retina (Nivel de evidencia 3,grado de recomendación C).

Los preparados hormonales que sehan asociado con mayor frecuencia afenómenos oclusivos retinianos sonlos anticonceptivos orales. Dehecho, un estudio de medicina basadaen la evidencia concluyó que existeuna relación entre el citrato de clomife-no y otros moduladores de receptoresestrogénicos (terapia oral anticoncepti-va) y la oclusión de vena central de laretina, siendo aconsejable tener espe-cial precaución en pacientes que yatengan factores desencadenantes dela misma a la hora de administrar estetipo de medicamentos.4 (Nivel de evi-dencia 3, grado de recomendación C).


1.3.3. QUININA

Fármaco ampliamente utilizado en eltratamiento de la malaria y que ha sidosustituido mayoritariamente por deriva-dos sintéticos de la misma, como la clo-roquina, aunque se sigue utilizando encasos resistentes. Su uso se ha asocia-do a casos de pérdida de visión quepuede llegar a ser irreversible (Nivel deevidencia 3, grado de recomendaciónC). En la fase aguda se puede observardilatación venosa y edema retiniano y, alcabo de unas semanas, aparecería unaatenuación arteriolar junto con atrofiaretiniana y del nervio óptico, los cualesserían responsables de la irreversibili-dad de la afectación visual. Una vez quese suspende el tratamiento con quininalos efectos son variables e impredeci-bles; en caso de intoxicación aguda, eltratamiento con hemodiálisis puede serbeneficioso para lavar las altas concen-traciones sanguíneas del fármaco antesde que se depositen en los tejidos.5

1.3.4. INTERFERON ALFA, RIBAVIRINA6

El interferón alfa es una citoquinainmunomoduladora que se utiliza comoterapia de primera línea en asociacióncon ribavirina en casos de hepatitiscrónica.

Desde que Ibeke en 1990 informó delprimer caso de toxicidad retiniana porinterferón alfa, son numerosos losestudios observacionales que han des-crito los efectos adversos asociados.Su toxicidad retiniana afecta aproxima-damente al 30% de los casos, si bien laincidencia varía desde un 4 a un 60%según las series. La forma más típicade retinopatía asociada a interferón esbenigna, transitoria y, en la mayoría delos casos, asintomática y sin efectovisual residual. Los hallazgos oftalmos-cópicos más frecuentes son: exudados

algodonosos, hemorragias retinianas ymicroaneurismas, mayoritariamentelocalizados alrededor del disco óptico.Puede acompañarse, en los casos másgraves, de hiperemia de la papila ópti-ca, edema macular e isquemia retinia-na, en cuyo caso la visión podría verseafectada. Lo que sí parece claro es quehipertensión arterial y diabetes seríanlos factores de riesgo más importantespara que se desarrolle una retinopatíapor interferón. También predispondría aella los tratamientos en los que se aso-cia ribavirina, por su acción sinérgicacuando se combina con el interferón (laribavirina en monoterapia no asociatoxicidad retiniana) (Nivel de evidencia3, grado de recomendación C).

Con mucha menos frecuencia (hallaz-gos atípicos) se han descrito otrosefectos adversos asociados a interfe-rón; entre los vasculares retinianosencontramos casos de neovasculariza-ción coroidea, vasoespasmo, glaucomaneovascular y oclusiones vascularesretinianas. Dichos hallazgos puedenser casuales, dada la falta de relaciónentre el inicio del tratamiento y la apa-rición de los mismos, debiendo serestudiados más en profundidad.

No existe consenso en cuanto a lanecesidad de realizar screening de reti-nopatía por interferón, pero la mayoríade los autores cree que no sería nece-sario dado el buen pronóstico visualque presentan la mayoría de lospacientes. Lo que podría ser discutiblees si merece la pena realizarlo en aque-llos pacientes con hipertensión arterialy diabetes que reciben tratamientoscombinados de ribavirina e interferónalfa, donde tanto el riesgo de desarro-llar retinopatía como de tener unaforma más severa de la misma esostensiblemente mayor.

20

16 Retinotoxicidad


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Bibliografía


1.4. Drogas causantes de edema macular cistoide

El uso de los siguientes fármacos sis-témicos se ha asociado con la apari-ción de edema macular cistoide(EMC)1:

1.4.1. TIAZOLIDINEDIONAS (TZD)

Las TZD son antidiabéticos orales(ADO) que se emplean en pacientescon diabetes mellitus tipo 2. En estegrupo se incluyen la rosiglitazona y lapioglitazona. Diversos autores hanrelacionado el uso de TZD con la apari-ción de EMC o con el empeoramientode un edema macular diabético previo(Nivel de evidencia 2b, grado de reco-mendación B),2 señalando como posi-ble causa un aumento en la producciónde factor de crecimiento vascularendotelial (VEGF). En caso de sospe-cha de EMC secundario al uso deestos fármacos, se recomendará alendocrino encargado del control glucé-mico del paciente la sustitución de lasTZD por otros ADO, ya que su retiradase ha asociado con la resolución deledema.1

1.4.2. FINGOLIMOD

Fármaco inmunomodulador aprobadopara el tratamiento de la esclerosis múlti-ple. El desarrollo de EMC secundario aeste fármaco es dosis-dependiente, apa-reciendo en el 0,5% de los pacientes quetoman la dosis aprobada por la FDA (0,5mg) (Nivel de evidencia 1a, grado de reco-mendación A).3 La maculopatía suelemanifestarse a los 3-4 meses de iniciar eltratamiento con fingolimod, por lo que entodo paciente es recomendable realizaruna revisión oftalmológica a las 12 sema-nas de iniciar su uso.1 En caso de edemamacular por fingolimod se sugerirá sususpensión al facultativo responsable delseguimiento de la esclerosis múltiple delpaciente afecto.

1.4.3. TAXANOS

Quimioterápicos empleados enOncología, entre los que se encuentran elpaclitaxel y el docetaxel. Ambos fárma-cos se han asociado con la aparición deEMC (Nivel de evidencia 4, grado de reco-mendación D).1 Este edema suele serbilateral, sintomático, quístico bajo el exa-men mediante OCT y angiográficamentesilente (Figuras 5 y 6).

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16 Retinotoxicidad

Figura 5. SD-OCT de paciente en tratamientocon paclitaxel (imagen superior). El mismopaciente al mes de suspender el tratamiento(imagen inferior) (cortesía del Dr. Marcos J.Rubio).

Figura 6. AGF del caso anterior. Ausencia deexudación a nivel macular (cortesía del Dr.Marcos J. Rubio).


Se ha postulado que los taxanos podrí-an alterar la permeabilidad de la barrerahematorretiniana, permitiendo el pasoa su través de moléculas de menortamaño que la fluoresceína, lo cualexplicaría la ausencia de fuga de colo-rante durante la AGF. En caso de macu-lopatía edematosa se planteará susti-tuir el fármaco por otro. De no ser posi-ble por las características del cuadrooncológico, se ha sugerido el uso tantode acetazolamida vía oral como de cor-ticoides/antiinflamatorios no esteroide-os tópicos para el tratamiento deledema macular.1

1.4.4. TAMOXIFENO

Modulador selectivo de los receptoresestrogénicos empleado en el trata-miento del cáncer de mama, que seasocia al desarrollo de EMC de maneradosis-dependiente (Nivel de evidencia3, grado de recomendación C).4 Eledema suele ser bilateral y angiográfi-camente visible. El examen funduscó-pico suele mostrar puntos blanco-ama-rillentos en el área macular (cristalesrefringentes); estas lesiones se visuali-zan mediante OCT a nivel de la retinainterna. La patogenia del edema macu-lar por tamoxifeno es desconocida. Alretirar el fármaco el edema suele resol-verse; no obstante, en ocasiones per-siste. En estos casos resistentes el tra-

tamiento el bevacizumab intravítreo seha mostrado eficaz (Nivel de evidencia4, grado de recomendación D).1

1.4.5. INTERFERONES

Existen diversos tipos de interferones

(alfa, beta, gamma) que se empleanpara patologías muy heterogéneas (tra-tamiento de la hepatitis C crónica,esclerosis múltiple, diversos cánceres,…). Su uso se ha relacionado con laaparición de EMC (Nivel de evidencia4, grado de recomendación D).1 Encaso de edema, se recomendará lasuspensión del fármaco.1

1.4.6. NIACINA

La niacina (ácido nicotínico) seemplea para el control de la dislipemiae hipercolesterolemia. Su ingesta se harelacionado con la aparición de EMC enforma dosis-dependiente (Nivel de evi-dencia 4, grado de recomendación D).5

El edema suele ser bilateral y la OCTmuestra espacios quísticos típicos delEMC; sin embargo, la AGF no muestrafuga de colorante. La niacina pudieraalterar la permeabilidad de la barrerahematorretiniana, permitiendo el pasode moléculas de menor tamaño que lafluoresceína.1 En caso de edemasecundario a la administración de niaci-na, se recomendará la suspensión delfármaco.1

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Bibliografía


1.5. Drogas causantes de pliegues retinianos

Son infrecuentes los medicamentos queadministrados por vía sistémica puedencausar pliegues retinianos:

1.5.1. TOPIRAMATO

El topiramato es un antiepiléptico que seutiliza en pacientes con crisis parciales re-fractarias a otros tratamientos y, ocasional-mente, para prevenir ataques de migraña.

Entre sus efectos secundarios oculares,además de conjuntivitis, diplopía, nistag-mo, miopización y elevación aguda de laPIO por glaucoma de ángulo cerrado, sehan descrito algunos casos de pliegues re-tinianos (Figura 7).1

Aunque la causa se desconoce, pareceque el topiramato induciría un síndrome deefusión cilio-coroidea, con cierre angular ydesplazamiento hacia delante del diafrag-ma irido-cristaliniano, lo que provocaríamiopización y pliegues retinianos. El en-grosamiento coroideo también podría re-ducir el área del complejo membrana deBruch/EPR causando una redundancia dela retina suprayacente y la consiguienteformación de estrías retinianas.2,3 Hasta lafecha solo se han descrito cuatro casos depliegues retinianos secundarios a topira-

mato.1-4 El cuadro se desarrolla entre uno y14 días (media de seis días) después de ini-ciarse el tratamiento con la droga a dosisde 25 a 100 mg/día (mediana 50 mg).5 Lapresencia de pliegues en la membrana li-mitante interna (MLI) asociados a la admi-nistración de topiramato se considera unmarcador de toxicidad por dicho fármaco.6

Tras la retirada del fármaco, y coincidiendocon la restauración de la profundidad de lacámara anterior, dichas estrías macularessuelen resolverse completamente sin pér-dida de visión, lo que indica un relación decausalidad. No obstante, para evitar poten-ciales efectos adversos no oculares, lasuspensión del fármaco debe ser coordina-da con el médico prescriptor.3 (Nivel de evi-dencia 3, grado de recomendación C).

1.5.2. OTRAS SULFONAMIDAS

Además del topiramato, otros derivadossulfonamídicos han sido informados comocausantes de un cuadro clínico similar, conpliegues radiales maculares que reviertensi se reconocen precozmente y la droga essuspendida. Este grupo de fármacos inclui-ría acetazolamida, hidroclorotiacida,indapamida, clortalidona, sulfasalazina,sulfapiridina y trimetoprima.7-13 (Nivel deevidencia 3, grado de recomendación C).

1.5.3. CISPLATINO

El cisplatino (cis-diamino dicloro platino II)es un agente quimioterápico muy efectivoen el tratamiento de una gran variedad deenfermedades neoplásicas. Además delos efectos nefrotóxicos, ototóxicos, neu-rotóxicos, mielosupresores y de su toxici-dad gastrointestinal, la toxicidad visual porcisplatino es bien conocida,14,15 e incluyeretinotoxicidad.16-18 Ésta ha sido informadatanto en adultos como en pacientes pediá-tricos, y consiste en una disfunción deconos, anormalidades de la percepcióncromática e isquemia retiniana.19 (Nivel deevidencia 3, grado de recomendación C).

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Figura 7. Pliegues retinianos maculares en unpaciente en tratamiento con topiramato.


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1.6. Retinotoxicidad sin cambios visibles en el fondo de ojo

Son infrecuentes los medicamentosque administrados por vía sistémicapueden causar pliegues retinianos:

1.6.1. DIGOXINA

La digoxina es un derivado digitálicoempleado en el tratamiento de la enfer-medad cardíaca congestiva y en ciertasarritmias cardiacas. Su uso se ha asocia-do a una disminución de agudeza visual,alteración en la percepción cromática,escotomas centrales y cambios electro-rretinográficos, sin encontrar hallazgosvisibles en el fondo de ojo.1

El síntoma ocular más frecuentementedescrito por la ingesta de digitálicos es lacromatopsia. Ésta se caracteriza por la vi-sión de los objetos con una coloraciónanómala debida a la presencia de digitáli-cos en las sinapsis de los fotorecepto-res. Estos trastornos de la visión de loscolores pueden ser del tipo xantopsia (vi-sión anaranjada de los colores), cianopsia(visión marrón de los colores) y fenóme-nos de deslumbramiento (visión blancade los objetos).2

El electrorretinograma revela una dismi-nución de la onda b fotópica.

Tomadas en conjunto, las manifestacio-nes oftalmológicas y electrofisiológicasdemuestran que los fotorreceptores de laretina son un tejido diana para la digoxina.

Los efectos oculares adversos son rever-sibles tras la interrupción del fármaco. Seha descrito que los conos son más sus-ceptibles que los bastones a los dañosde la droga cardíaca. Del mismo modo,parece que estos últimos se recuperanmás rápidamente y de una manera máscompleta que los conos.

Dado que la asociación con quinidina pa-rece aumentar la toxicidad de la digoxina,se recomienda no combinar ambos fár-macos. (Nivel de evidencia 1, grado derecomendación A).

1.6.2. SILDENAFILO

El citrato de sildenafilo es un medica-mento empleado en el tratamiento de ladisfunción eréctil. El sildenafilo inhibe lafosfodiesterasa 5 (PDE5), si bien no esun inhibidor específico de esta enzima.En la actualidad, se conocen 10 isofor-mas de fosfodiesterasas, aunque es po-sible que existan más. Las fosfodiestera-sas están distribuidas por distintos teji-dos, a excepción de la fosfodiesterasa 6(PDE6) que se encuentra exclusivamen-te en la retina, donde participa en el me-canismo de fototransducción.3

Las alteraciones visuales producidas porel sildenafilo consisten en la aparición detrastornos en la percepción del color ymayor sensibilidad a la luz, sin describir-se cambios en el fondo de ojo. La sinto-matología visual suele ser máxima a lastres o cuatro horas, sin haberse descritoirreversibilidad de la misma. Las altera-ciones visuales podrían ser causadas porla inhibición de la enzima PDE6 en los fo-torreceptores, lo que daría lugar a uncambio en la sensibilidad a los colores yuna perturbación de la percepción de losmismos.

En las publicaciones en las que se hacereferencia al campo visual, no se obser-van alteraciones en los campos visualesrespecto a los previos.4 (Nivel de eviden-cia 1, grado de recomendación A).

1.6.3. OXALIPLATIN

El oxaliplatin es un quimioterápico em-pleado en el tratamiento del cáncer colo-rrectal avanzado.

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Drogas causantesde vasculopatías

retinianas

Drogas causantesde retinopatía

cristalina

Drogas causantesde retinopatía pigmentaria

La toxicidad ocular es un efecto secun-dario poco común pero posible del oxali-platin. Se han documentado efectos se-cundarios oculares tras su uso, la mayo-ría de ellos transitorios y reversibles. Losefectos adversos descritos son varia-bles: visión borrosa, pérdida de agudezavisual, visión en túnel y alteración en lavisión de los colores.4 Cabe destacar quela exploración del fondo de ojo no revelaalteraciones valorables. Además, el me-canismo fisiopatológico por el que esta

droga produce toxicidad ocular siguesiendo desconocido.

Las alteraciones de campo visual, se re-fieren a reducción del campo visual deforma pasajera, de unos 15 minutos deduración.5 (Nivel de evidencia 1, grado derecomendación A).

La tabla 1 resume los principales fárma-cos que administrados de forma sistémi-ca pueden inducir toxicidad retiniana.

28

16 Retinotoxicidad

Riesgo predecible y dosis dependiente mayor en perso-nas mayores, a partir de los 5 años de tratamiento, espe-cialmente si maculopatía previa, disfunción renal o hepá-tica.

Dosis seguras: CQ (< 3 mg/Kg/día; <250 mg/día). HCQ (< 6,5 mg/Kg/día; < 400 mg/día).

La CQ es el doble de tóxica que la HCQ.

Pruebas diagnósticas recomendadas: Campimetría auto-mática central tipo Humphrey 10-2, ERGmg, FAF y SD--OCT.

Recomendable visita basal y revisión anual a partir de los 5 años de seguimiento.

Dosis seguras: Clorpromazina (<1-2gr/día) y Tioridazina (<800 mg/día).

La suspensión del tratamiento previene un deterioro adi-cional pero no conlleva recuperación visual.

Ingesta diaria aceptable: 0,03 mg/kg.

Efectos reversibles dependiendo de la dosis total y tiem-po de administración.

Metanfetamina, metoxifluorano, nitrofurantoína, amioda-rona, talco.

Gentamicina > Netilmicina / Tobramicina > Amikacina / Kanamicina.

Testosterona o derivados, tamoxifeno, anticonceptivos orales.

Quinina, interferon alfa, ribavirina.

TABLA 1. Toxicidad retiniana inducida por fármacos de administración sistémica

CQ e HCQ-

Fenotiazinas

Tamoxifeno

Aminoglucósidos

Preparados hormonales

Otras sustancias

Otras sustancias

Cantaxantina (deri-vado de la vitamina A)


Drogas causantesde edema macular

cistoide

Drogas causantesde pliegues retinianos

Retinotoxicidad sincambios visibles en

el fondo de ojo

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Tiazolidinedionas Rosiglitazona y pioglitazona.

Fingomilod

Taxanos Paclitaxel y docetaxel.

Tamoxifeno

Interferones alfa, beta y gamma.

Niacina (ácido nicotínico)

Topiramato

Otras acetazolamida, hidroclorotiacida, indapamida, clortalidona, sulfonamidas sulfasalazina, sulfapiridina y trimetoprima.

Cisplatino

Provoca disminución de la agudeza visual, discromatop-sia, escotomas centrales y alteraciones ERG.

Efectos adversos reversibles tras la suspensión del fármaco.

Sildenafilo

Oxaliplatin

TABLA 1. Toxicidad retiniana inducida por fármacos de administración sistémica

Digoxina


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Bibliografía


31

Varios fármacos han demostrado quepueden causar toxicidad retiniana al seradministrados por vía tópica:

2.1. Análogos de prostaglandinas

Los análogos de prostaglandinas son fár-macos utilizados en la primera línea deltratamiento del glaucoma. Actúan au-mentando el flujo de salida uveoescleraldel humor acuoso, logrando así una dis-minución de la PIO.

En la actualidad, cinco fármacos de es-te grupo son utilizados para el trata-miento del glaucoma: latanoprost, tra-

voprost, tafluprost, unoprostona ybimatoprost. Aunque el bimatoprostes una prostamida, se suele incluir enel grupo de los análogos de prostaglan-dinas.

Todos los fármacos de este grupo estánrelacionados con la aparición de edemamacular cistoide (EMC), especialmenteen casos de riesgo aumentado para laaparición de dicha patología: afaquia,pseudofaquia con rotura de la cápsulaposterior, cirugía intraocular, uveítis, en-fermedad inflamatoria retiniana, retino-patía diabética o enfermedad vascular re-tiniana.1

El mecanismo por el que se produciríadicho edema macular sería la rotura dela barrera hematorretiniana y la libera-

ción de prostaglandinas endógenas in-ducida por los análogos de prostaglan-dinas.1,2

El EMC suele resolverse con la retiradadel fármaco y/o con el tratamiento conantiinflamatorios no esteroideos (AINEs)tópicos, aunque se han descritos otrostratamientos, principalmente con corti-coides tópicos, intravítreos o subtenonia-nos. La utilización de AINEs tópicos tam-bién sirve para prevenir la aparición deledema macular.1,3,4

No existen ensayos controlados y aleato-rizados que estudien específicamente laaparición de EMC en pacientes tratadoscon análogos de prostaglandinas. Los es-tudios publicados corresponden en sumayor parte a series de casos o estudioscomparativos entre diversos análogos deprostaglandinas (Nivel de evidencia 2-3,grado de recomendación B-C).3,5-7

Aunque diversos trabajos muestran unaevidencia favorable y la propia ficha téc-nica de estos fármacos suele recomen-dar su uso “con precaución” en pacien-tes con factores de riesgo para la apari-ción de EMC, no existe un consenso niun grado de evidencia concluyente pararecomendar la suspensión del tratamien-to o la asociación de AINEs tópicos enpacientes pendientes de cirugía intraocu-lar y/o con riesgo aumentado para la apa-rición de EMC.

Toxicidad retiniana inducida por fármacos

de administración tópica


2.2. Epinefrina

La epinefrina es un fármaco agonista alfay beta adrenérgico que se ha utilizadodurante muchos años para el tratamientodel glaucoma, si bien la llegada de losagonistas alfa-2 redujo su uso en granmedida. También puede ser utilizado co-mo agente midriático.

Debido a su escasa penetración corneal,se desarrolló la dipivalilepinefrina o di-

pivefrina, que penetra mejor en el ojo y,posteriormente, se transforma en epine-frina.8

Ambos fármacos pueden causar EMChasta en un 20-28% de los pacientes afá-quicos, resolviéndose el problema tras lasupresión del tratamiento (Nivel de evi-dencia 2, grado de recomendación B). Elteórico mecanismo de producción deledema sería la inducción de síntesis deprostaglandinas endógenas por la epine-frina.7-11

2.3. Beta-bloqueantes y conservantes

Los beta-bloqueantes son agentes anti-glaucomatosos utilizados ampliamentepara el tratamiento del glaucoma, que ac-túan disminuyendo la producción de hu-mor acuoso por parte del cuerpo ciliar.

Se ha descrito un caso de EMC en un pa-ciente tratado con betaxolol (Nivel deevidencia 3, grado de recomendaciónC).12 También se publicó un estudio pros-pectivo aleatorizado en el que se demos-tró que timolol se asociaba a EMC enpacientes operados de cataratas, espe-cialmente cuando llevaba como conser-vante el cloruro de benzalconio (BAK).La presencia de BAK generaría un au-mento de prostaglandinas endógenas enla cavidad vítrea y favorecería la rotura dela barrera hematorretiniana. La adminis-tración simultánea de AINEs tópicos blo-quearía el mecanismo de producción delEMC sin disminuir la acción hipotensoradel timolol. (Nivel de evidencia 1b, gradode recomendación A).7,13,14

32

16 Retinotoxicidad


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Bibliografía


34

3.1. Antibióticos

Los antibióticos intravítreos (IVT) seusan principalmente en endoftalmitisinfecciosas, generalmente postcirugíade la catarata o secundarias a inyeccio-nes intravítreas. Aunque se han ensa-yado múltiples antibióticos IVT, se van areflejar aquí los más utilizados y queaparecen en la guía de práctica clínicasobre endoftalmitis infecciosa de laSERV.

3.1.1. AMINOGLUCÓSIDOS

Se utilizaron dada su gran efectividadfrente a gérmenes gram-negativos. Lagentamicina producía descenso de laonda b del ERG (in vivo) y alteración dela capa de fibras nerviosas de la retina yplexiforme interna en estudios histoló-gicos. Incluso la amikacina, menos tó-xica, puede producir a dosis de 400 µgdesorganización a nivel de la unión seg-mentos externos de los fotorrecepto-res-membrana de Bruch y EPR. Existendiferencias en cuanto a la dosis tóxica.Así, el orden de mayor a menor toxicidad sería: gentamicina > netilmi-

cina=tobramicina > amikacina.1 Lasdosis repetidas aumentan la toxicidaden ojos no vitrectomizados, dando lugarprincipalmente a infartos maculares.

Debido a esta toxicidad, la amikacina adosis de 400 µg, el aminoglucósidomás utilizado, se vio desplazada por lascefalosporinas.

3.1.2. CEFALOSPORINAS

La ceftazidima es una cefalosporina detercera generación con un amplio es-pectro microbiológico, siendo útil tantopara gram-negativos (incluida la Pseu-domonas aeruginosa) como gram-posi-tivos. Estudios experimentales en pri-mates y conejos han mostrado que adosis de 2,25 mg no es tóxica (dosis re-comendada en la guía SERV de endof-talmitis: 2 mg/0,1 ml); sin embargo, aligual que otros antibióticos, sí que hademostrado algún grado de toxicidad aestas dosis en ojos llenos de aceite desilicona.2 (Nivel de evidencia 2, gradode recomendación B).

3.1.3. VANCOMICINA

Es un antibiótico glicopéptido al queprácticamente son sensibles todas lascepas de gérmenes gram-positivos queinfectan el ojo (resistencias entre 0 y2,5 % de las endoftalmitis por gram +).A dosis de 1 mg/0,1 ml en inyecciónIVT y a dosis de 8-32 mg/ml en infusiónintraocular no es toxico. No obstante,

Toxicidad retinianainducida por fármacos deadministración intravítrea


en ojos vitrectomizados y llenos deaceite de silicona, el umbral de toxici-dad se alcanza con la cuarta parte deesta dosis. A pesar de su sinergia conlos aminoglucósidos, se utiliza en com-binación con la ceftazidima, por su me-nor toxicidad. Lamentablemente, nopueden administrarse en la misma je-ringa pues precipitan, probablementepor el pH alcalino de la ceftazidima. Suuso por vía intracamerular como profila-xis en la cirugía de la catarata conllevaun aumento de la incidencia de edemamacular y, por lo tanto, debe evitarse.(Nivel de evidencia 2, grado de reco-mendación A).

3.1.4. QUINOLONAS

Las de cuarta generación, moxiflo-

xacino y gatifloxacino, han demos-trado una alta penetración intraocular y un amplio espectro microbiológico, si bien la vía IVT no se ha utilizado mu-cho. In vitro, a dosis superiores a 160 µg/0,1 ml, el moxifloxacino provocadescenso de la onda b en el ERG, asícomo vacuolización y desestructura-ción de los segmentos externos de los fotoreceptores. En la práctica clínica esta dosis no es tóxica.3 (Nivelde evidencia 2, grado de recomenda-ción B).

3.1.5. CLINDAMICINA

Con un mecanismo de acción similar alde la eritromicina, la vía IVT se ha em-pleado en la profilaxis de endoftalmitistras heridas perforantes, y ahora se ex-tiende su uso, junto a la dexametasona,en el tratamiento de las retinocoroiditistoxoplásmicas. Aunque a dosis de has-ta 1,5 mg no es tóxica, se ha generali-zado su uso a dosis de 1 mg/0,1 ml. (Ni-vel de evidencia 2b, grado de recomen-dación B).

3.2. Antifúngicos

Las endoftalmitis fúngicas son raras, gra-ves, con mal pronóstico y se asocian a in-munodepresión.

3.2.1. ANFOTERICINA B

Ha sido utilizada durante mucho tiempofrente a las endoftalmitis por Candidaa dosis de 5-10 µg/0,1 ml. Lamen-tablemente, su comercialización vehi-culada en liposomas para hacerla menos tóxica a nivel sistémico ha he-cho que se vea desplazada por otrosantifúngicos al no poder utilizarse porvía IVT.

3.2.2. VORICONAZOL

La anfotericina B dio paso a los triazo-les. El fluconazol (10 µg/0,1 ml), a do-sis altas, producía toxicidad en los seg-mentos externos de los fotoreceptores.El voriconazol tiene una dosis inhibito-ria mínima menor para especies comoCandida, Aspergillus fumigatus, Histo-plasma capsulatum y Fusarium. A dosisaltas puede producir áreas de necrosisretiniana, aun permaneciendo normal elERG. La dosis de 25 µg/0,1 ml ha de-mostrado no provocar efectos tóxicosen la clínica.4

3.3. Antivíricos

La vía IVT se usa en retinitis víricas, quesuelen producirse en pacientes inmu-nodeprimidos. El aciclovir, que es elmás antiguo, no es tóxico a dosis de240 µg/0,1 ml en inyección IVT y a do-sis de 40 µg/ml en infusión de vitrecto-mía, pero su uso clínico se ha visto des-plazado por otros más eficaces.

35

Toxicidad retiniana inducida por fármacos de administración intravítrea


3.3.1. GANCICLOVIR

Es el de elección en retinitis por citome-galovirus (CMV). En modelos animales, adosis de 200 µg/0,1ml, no es tóxico.Tampoco en ojos vitrectomizados y lle-nos de aceite de silicona. Por encima de300 µg produce alteraciones de la onda bdel ERG, e incluso infartos maculares.Sin embargo, dado el mal pronóstico dealgunas infecciones retinianas, se hanutilizado dosis desde 400 µg hasta 5 mgcon buenos resultados.5 (Nivel de eviden-cia 2b, grado de recomendación B).

3.3.2. FOSCARNET

Derivado del ácido fosfónico, es útilfrente a virus del grupo herpes, tienepeor perfil farmacocinético que el gan-ciclovir, por lo que requiere dosis repe-tidas más frecuentes. La dosis de 2,5mg/0,1 ml ha demostrado no ser tóxicapara la retina. (Nivel de evidencia 2b,grado de recomendación B).

3.4. Antiangiogénicos

Son los fármacos más utilizados por víaIVT, fundamentalmente en DMAE,EMD y OVR. Son anticuerpos monoclo-nales dirigidos contra el VEGF (vascularendothelial growth factor), que se utili-zan de forma repetida y durante perio-dos prolongados.

3.4.1. BEVACIZUMAB (1,25 MG/0,05 ML)

Es un anticuerpo completo humaniza-do, dirigido frente al VEGF-A. Aunquecomercializado para su uso endoveno-so, se inyecta intravítreo. En concentra-ciones de hasta 3 mg/ml no es tóxicopara la retina. Sin embargo, presenta in-munoreactividad en coroides y capasretinianas internas a las 24 h, siendo

más acentuada en capas externas y co-roides a los siete días. En monos, tam-bién ha producido alguna reducción dela fenestración coriocapilar por acúmu-los de trombocitos y leucocitos intralu-minares. Es interesante que en cone-jos, a dosis de 1,25 a 3 mg, producecambios mitocondriales en los segmen-tos internos de los fotoreceptores y au-menta la expresión de proteínas rela-cionadas con la apoptosis, pero sin sig-nos de toxicidad histológicos o en elERG,7 no conociéndose por el momen-to la trascendencia clínica que este fe-nómeno pueda tener. (Nivel de eviden-cia 3, grado de recomendación A).

3.4.2. RANIBIZUMAB (0,5 MG/0,05 ML)

Es un fragmento de anticuerpo mono-clonal derivado del anterior, pero sin elfactor común, y desarrollado específi-camente para su uso intraocular. Tam-poco produce toxicidad en las célulasretinianas. Para su comercialización seutilizó la dosis de 0,5 mg, porque dosissuperiores con el agente liofilizado pro-ducían reacciones inflamatorias; sinembargo, su reformulación en la formalíquida actual permite su uso a dosis su-periores; de hecho, en estudios clínicosen DMAE (Estudios HARBOR y SAVE)se utilizaron dosis de 2 mg sin aumen-tar los efectos tóxicos o adversos. Estáaprobado para DMAE, EMD, edemamacular secundario a oclusiones veno-sas retinianas y neovascularizaciónmiópica. En cultivos celulares, a dife-rencia de bevacizumab que lo hace adosis más bajas, tanto ranibizumab co-mo aflibercept no descienden el poten-cial de membrana mitocondrial hastaque no alcanzan valores 10 veces supe-riores a los usados en clínica y, por tan-to, son incapaces por sí mismos de pro-ducir apoptosis celular. (Nivel de evi-dencia 3, grado de recomendación A).

36

16 Retinotoxicidad


3.4.3. AFLIBERCEPT (2 MG /0,05 ML)

Es una proteína de fusión soluble conindicación en DMAE, EMD y oclusiónde vena central de la retina. Su mayorvida media permite su administraciónbimensual. Su toxicidad celular en culti-vos es similar a los anteriores.8 (Nivelde evidencia 3, grado de recomenda-ción A).

Los efectos adversos oculares de losanti-VEGF, si excluimos aquellos rela-cionados con la inyección intraocular(endoftalmitis, desprendimiento de reti-na, etc), son muy poco frecuentes. Latasa de uveítis es muy baja, por ejem-plo el 0,4 % en el estudio HARBORdonde se utilizaban dosis altas de rani-bizumab (2 mg) en DMAE; en el estudioCATT e IVAN, donde se comparaba be-vacizumab y ranibizumab, también enDMAE, es inferior al 1 %. La hemorra-gia retiniana se sitúa entre el 0,2 y el0,5 % en el estudio VIEW, donde se uti-lizaba ranibizumab y aflibercept enDMAE.9 Estas complicaciones son agu-das y se producen inmediatamente trasla aplicación del fármaco, si bien hayotras que probablemente estén relacio-nadas con su uso crónico.

La progresión del componente atróficoen la DMAE húmeda es más frecuenteen el régimen mensual, en los pacien-tes de mayor edad y en aquellos que yatienen un componente geográfico en elojo adelfo, siendo un factor protector elbloqueo en la AGF o la adhesión vitreo-macular. Probablemente, hay factoresconstitucionales sobre los que actuaríael efecto del fármaco (estudio CATT, enDMAE).10

La inyección intraocular produce un au-mento transitorio de la PIO, volviendo alos valores previos a los 30-60 minutos;sin embargo, un 3,4-11% de los pacien-

tes pueden presentar hipertensión ocu-lar (HTO) permanente. Los factores deriesgo descritos en distintas publicacio-nes son: antecedente de glaucoma,elevado número de inyecciones (másde nueve de media), mayor frecuenciaen varones e intervalos entre inyeccio-nes menores de ocho semanas. Losposibles mecanismos serían el bloqueode la maya trabecular por gotitas de si-licona que contaminan las jeringas deplástico (utilizados como lubricantespor algunos fabricantes), la formaciónde agregados con alto peso molecular(dímeros o trímeros, especialmentecon bevacizumab) y/o el efecto tóxicodirecto en la malla trabecular, ya queésta contiene receptores del factor co-mún de la inmunoglobulinas G.

No obstante, como ocurre con la pro-gresión de la atrofia, estas complicacio-nes o efectos tóxicos crónicos del fár-maco, se han descrito recientemente ynecesitan un mayor estudio.11

3.5. Ocriplasmina (0,125 mg/0,1 ml)

Es un fragmento de plasmina humanaproducido con tecnología ADN recom-binante, con actividad contra la fibro-nectina y la laminina, capaz de inducirun desprendimiento posterior de vítreo(DPV). Se ha aprobado su uso en algu-nos síndromes de tracción vítreo-macu-lar sintomáticos y agujeros maculares.Aparte de los síntomas del DPV induci-do (metamorfopsias y fotopsias) y lascomplicaciones derivadas del mismo(hemorragias, roturas retinianas, etc),produce como efecto adverso una dis-minución de visión transitoria en el 5,6% y discromatopsia (visón amarillenta)en el 2 % de los pacientes, la mitad de

37



ellos con descenso en la amplitud delas ondas a y b del ERG, que tardan tresmeses en recuperarse. Un 7,8% mues-tra alteraciones en el ERG que se pro-longan unos seis meses.

Posteriormente a su comercialización,se han descrito casos de pérdida de vi-sión aguda e importante, con alteraciónen la capa de elipsoides en la OCT, conrecuperación parcial de la agudeza vi-sual, reducciones concéntricas de cam-po visual, disminución de la luminosi-dad y reducción de la función fotópica yescotópica, que indica una alteración di-fusa de los fotoreceptores. Probable-mente, sea debido al efecto sobre la la-minina presente en la membrana deBruch, matriz entre fotoreceptores, lamembrana limitante interna, y las plexi-formes interna y externa. Este efectotóxico, aunque descrito en casos espo-rádicos, debe ser evaluado postcomer-cialización.12 (Nivel de evidencia 3, gra-do de recomendación A).

3.6. Miscelánea

Hay otros fármacos IVT que se usanmuy esporádicamente o están comen-zando a utilizarse para nuevas indica-ciones.

3.6.1. METOTREXATE (400 µG/0,1 ML)

Agente antineoplásico y antiinflamato-rio que se ha utilizado en linfoma intrao-cular primario (LIOP), en algunos casosde uveítis y en retinopatía diabética pro-liferante. Disminuye la purina y timidinabloqueando la síntesis de DNA, RNA yproteínas. En experimentación animal,tanto en el ERG como en los exámeneshistológicos, se demostró que dosis de400 µg/0,1 ml no eran toxicas para nin-

guna célula retiniana, incluso si se repe-tían. Sí ha demostrado toxicidad cuan-do se ha empleado combinado conotros quimioterápicos intraoculares (5-FU, doxorubicina, thiotepa,..). En huma-nos también se ha utilizado esta dosis,siendo su principal complicación la epi-teliopatía corneal (58%), si bien se handescrito otros efectos adversos talescomo cataratas, maculopatías y atrofiadel nervio óptico, siendo difícil aislarlasde la enfermedad subyacente. En ojosvitrectómizados y con aceite de siliconano tiene efectos adversos, incluso a do-sis de hasta 1200 µg. (Nivel de eviden-cia 2a, grado de recomendación B).

3.6.2. MELFALAN

Es un agente alquilante utilizado enmúltiples neoplasias. En oftalmologíase utiliza para casos de retinoblastomaavanzado y/o con siembra vítrea. Se haestudiado su efecto en el ERG y corteshistológicos de retinas de conejos, es-tableciendo como dosis no tóxica los5,9 µg/0,1 ml (incluso en perfusión devitrectomía a dosis de 5 µg/ml). Se hanutilizado en humanos dosis de 20 a 50µg para casos muy avanzados de reti-noblastoma, con el fin de evitar la enu-cleación. Así, dosis de 23 µg no de-muestran toxicidad en el ERG; sin em-bargo, 30 µg/0,07 ml han revelado toxi-cidad histológica, clínica (fondo de ojoen sal y pimienta) y electroretinográfi-ca. (Nivel de evidencia 2, grado de reco-mendación B).

3.6.3. RITUXIMAB (1 MG/0,1 ML)

Es un anticuerpo monoclonal anti CD20utilizado por vía IVT en algunos casos deLinfoma Intraocular Primario (LIOP). Enconejos, dosis de hasta 1 mg/0,1 ml noeran tóxicas. En humanos es la dosis uti-lizada y no ha mostrado toxicidad retinia-

38

16 Retinotoxicidad


na, incluso cuando se han utilizado pau-tas con múltiples dosis. (Nivel de eviden-cia 2a, grado de recomendación B).

3.6.4. ACTIVADOR TISULAR DEL

PLASMINÓGENO (RTPA) (25-100 µG)

Respecto al activador tisular del plasmi-nógeno, se ha ensayado su toxicidaden animales con dosis de hasta 50-100µg, produciéndose pequeñas reaccio-nes inflamatorias. Su uso en hemorra-

gias subretinianas maculares recientesha demostrado que las dosis intravítre-as de 25-100 µg son seguras, inclusoteniendo en cuenta que suele adminis-trarse combinado con gas y un anti-VEGF. Se inyectan 0,02-0,05 ml, par-tiendo de una concentración de 200µg/0,1 ml.13 (Nivel de evidencia 3, gradode recomendación A).

La tabla 2 resume las dosis recomenda-das de diferentes fármacos intravítreos:

39


Fármaco Dosis Fármaco Dosis

Amicacina 400 µg/0,1 ml Dexametasona 400 µg/0,1 ml

Tobramicina 200 µg/0,1 ml Bevacizumab** 1,25 mg/0,1ml

Ceftazidima 2 mg/0,1 ml Ranibizumab 0,5 mg/0,05 ml

Vancomicina 1 mg/0,1 ml Aflibercept 2 mg/0,05 ml

Moxifloxacino 160 µg/0,1 ml Ocriplasmina 125 µg/0,1 ml

Clindamicina 1 mg/0,1 ml Metotrexate 400 µg/0,1 ml

Voriconazol 50 µg/0,1 ml Melfalan*** 6-23 µg/0,07-0,1 ml

Ganciclovir 200 µg- 2 mg/0,1 ml Rituximab 1 mg/0,1 ml

Foscarnet 2,4 mg/0,1ml rTPA 50 µg/0,025 ml

Triamcinolona* 2-30 mg/0,05-0,1ml

TABLA 2. Dosis recomendadas de fármacos intravítreos

Dosis intravítreas14

* El alcohol benzilo que lleva es tóxico retiniano.** Único antiVEGF, no aprobado para su uso intravítreo.*** Las dosis varían según los autores, estas son las dosis seguras, y el volumen varia, ya que se usa en ojos de ni-

ños muy pequeños.


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41

4.1. Perfluorocarbono líquido

El Perfluorocarbono Líquido (PFCL) se es-tudió como sustituto sanguíneo debido asu capacidad de transporte de oxígeno.En 1987, tras investigar su eficacia y se-guridad, fue Chang quien impulsó su utili-zación en casos complicados de despren-dimiento de retina.1

Son líquidos sintéticos pesados, con unagravedad específica doble a la del agua,transparentes, con un índice de refrac-ción aproximado de 1.3, inmiscibles enagua y silicona y con baja viscosidad quepermite inyectarlos y extraerlos del ojo através de cánulas finas.

Se usan como manipuladores durante lacirugía vítreo-retiniana, ya que al ser máspesados que el agua logran aplanar la re-tina y drenar el líquido subretiniano a tra-vés de las roturas, facilitando el trata-miento con láser. Además, sirven paraproteger el polo posterior en cirugías conluxación de cristalino, lente intraocular ocuerpos extraños intraoculares. Tambiénestabilizan la retina y facilitan las manio-bras de pelado de membranas en casosde proliferación vítreo-retiniana (PVR) o dela membrana limitante interna (MLI). Sedeben extraer al finalizar la cirugía.

Tres son los PFCL más usados: Perfluo-

rodecalina (PFD), Perfluoro-n-octano

(PFO) y Perfluoroperhidrofenantreno

(Vitreon®).

El PFO mostraba toxicidad en cultivos decélulas del EPR al cabo de siete días, asícomo daño causado en células gangliona-res por el efecto mecánico debido a sugravedad específica.2,3

En cámara anterior los PFCL producenpérdida de endotelio corneal en la zona decontacto, con engrosamiento y opacifica-ción corneal. Se produce también una re-acción inflamatoria con fibrina en 1-2 se-manas. Si se mantiene en cámara ante-rior varias semanas, se produce disper-sión y respuesta macrofágica.4, 5

En periodos de tiempo cortos no se hanencontrado alteraciones. En estudios enojos de cerdo, PFD, PFO y perfluorotribu-tilamina muestran ausencia de toxicidaden microscopia óptica, microscopia elec-trónica y ERG tras estar en cavidad vítreamás de tres horas. 6,7

Si permanecen en la cavidad vítrea,se hacomprobado que ya a los 2-4 días hay le-sión celular irreversible en la retina inferiordel conejo, probablemente por efecto me-cánico.8 El PFCL intravítreo en ojo de co-nejo puede causar atrofia retiniana conadelgazamiento de la capa plexiforme ex-terna, vacuolización de células gangliona-res y pérdida de fotorreceptores, así co-mo respuesta macrofágica y células espu-

Retinotoxicidad secundariaa manipuladores y

tamponadores quirúrgicos


mosas intrarretininas, emulsificación y for-mación de membranas epirretinianas.8-12

Pequeñas burbujas de 0,1 ml de PFO in-yectadas en la cavidad vítrea del conejoparecen se bien toleradas durante seismeses, provocando la aparición de macró-fagos pero no alteraciones retinianas.13,14

Al igual que con el aceite de silicona, lasimpurezas del PFCL están relacionadascon la toxicidad del producto.15

Hay estudios que encuentran buena tole-rancia intravítrea. Así, en cavidad vítrea deconejos no se han observado cambios enel ERG ni alteraciones histológicas trasseis semanas con Perfluorofenantreno,16

mientras que con Perfluorotributilaminaya se observan cambios al cabo de sólodos días de permanencia.17

En aquellos casos en que queda retenidoPFCL subretiniano tras la cirugía se ha ob-servado lesión del EPR y alteración funcio-nal de la retina a ese nivel.18,19

En conclusión, el PFCL es una herramien-ta útil y segura en la cirugía vitreorretinia-na, pero debe ser extraído al final de lamisma, ya que su permanencia en la cavi-dad vítrea se asocia con la aparición de in-flamación y alteraciones histológicas (Ni-vel de evidencia 2, grado de recomenda-ción B).

4.2. Cromovitrectomía

El término se refiere al uso de colorantesvitales durante la cirugía vitreorretinianapara identificar el vítreo, membranas epi-rretinianas (MER) y la membrana limitanteinterna (MLI). En el año 2000 comenzó ausarse el Verde Indocianina (ICG) parateñir la MLI. En los últimos años, ha idocayendo en desuso debido a la toxicidaddemostrada y a la aparición de alternativasmejor toleradas como el Azul Tripán (TB),

Azul Brillante (BB) y otros como el Azul

Patente (PB) y Verde Infracianina (IFCG).

Hay dos métodos para usarlos:

– Método seco: tras intercambio liquido-aire, dejándolo “gotear” sobre la retina,con lo cual se logra una mayor exposi-ción de la misma al colorante, perotambién causa mayor toxicidad.

– Método húmedo: con la cavidad vítreallena de solución salina balanceada(BSS). En este caso el colorante tienemucho menos contacto con la superfi-cie de la retina, ya que se diluye en lacavidad vítrea. Para aumentar su depó-sito sobre el polo posterior se ha recu-rrido a diluir el colorante en suero gluco-sado, inyectarlo frio o con solventesque aumenten su densidad como elPolietilenglicol (PEG).

4.2.1. VERDE INDOCIANINA (ICG)

Produce una buena tinción de la MLI. Seusa a concentraciones de entre 0,025% y0,05%. Sus efectos tóxicos son dosis ytiempo dependientes. Pueden producirdaño de fotorreceptores, atrofia del EPR,así como lesión del nervio óptico.20-23 Trasla exposición a la luz, la MLI teñida conICG aumenta su rigidez y se facilita su pe-lado.

Su toxicidad se relaciona con concentra-ciones altas de la solución, osmolaridad in-ferior a 270 mOsm, exposición a la luz ytiempos prolongados de contacto con eltejido.24-26 Se ha propuesto reducir la con-centración al 0,05% con una osmolaridadde 290 mOsm y un tiempo de exposiciónde 30 segundos para evitar toxicidad so-bre el EPR. En 2007, Rodrigues publicó unmeta-análisis con 837 ojos en el que con-cluía que con el uso de ICG para el peladode MLI en la cirugía de agujero macular seobtienen similares resultados anatómicos,pero peores resultados funcionales.24 Ade-

42

16 Retinotoxicidad


más, se encontró que producía alteracio-nes del campo visual, inconsistencia delos resultados visuales y atrofia del nervioóptico.27-30 Hay multitud de artículos queindican buenos resultados anatómicos yvisuales tras su utilización; sin embargo, eluso fuera de indicación y la toxicidad hanhecho que sea cada vez menos usada enfavor de los nuevos colorantes, más segu-ros y menos tóxicos (Nivel de evidencia 2,grado de recomendación B).

4.2.2. VERDE INFRACIANINA (IFCG)

Produce una buena tinción de la MLI aconcentraciones del 0,05% (0,5 mg/ml).Se prepara con dextrosa al 5% obtenien-do una solución isoosmótica. Es menostóxico que el ICG debido a la ausencia deyodo en su formulación; sin embargo,puede ser fagocitado por las células delEPR, permaneciendo en su interior largosperíodos de tiempo, con el consiguienteriesgo.31 En cultivos de células del EPR ycélulas ganglionares aparecen signos detoxicidad con ICG al cabo de un minuto,con Brillant Blue y Bromofenol Blue (BPB)a los cinco minutos, y con IFCG a los 30minutos.32

4.2.3. AZUL TRIPÁN (TB)

Produce una buena tinción de las mem-branas epirretinianas pero escasa de laMLI. Se ha usado también para identificardesgarros en la cirugía del desprendi-miento de retina mediante inyección su-bretiniana con cánula de 41G.

Está disponible comercialmente comoMembraneBlue® (DORC International,Zuidland, The Nederlands) al 0,15% paratinción en cirugía vitreorretiniana y comoVisionBlue® (DORC International, Zui-dland, The Nederlands) o Vioron® (Fluo-ron-Geuder, Germany) al 0,06% para tin-ción de la cápsula del cristalino.

El MembraneBlue® viene preparado enuna solución salina tamponada con fosfa-to. Para favorecer su depósito sobre la re-tina se puede mezclar con suero glucosa-do al 5-10%. Estudios experimentales in-dican que el ICG 0,05% subretiniano esmás tóxico que el TB al 0,15%.20

No se han observado alteraciones en elERG tras el uso de TB, y la mayoría de es-tudios clínicos indican ausencia de toxici-dad para la retina y el EPR;20,33 sin embar-go, otros estudios in vitro o en modeloanimal sugieren la existencia de toxici-dad.34, 35

4.2.4. AZUL BRILLANTE (BB)

Comenzó a usarse en 2006. Se utiliza aconcentraciones del 0,025%. Proporcionauna buena tinción de la MLI sin aparentetoxicidad in vivo.36,37 Es más hidrosolubleque el ICG y el IFCG, por lo que tiene me-nos capacidad de penetración en los teji-dos oculares. No se han encontrado alte-raciones del ERG tras su uso.38 En estu-dios preclínicos en primates no se en-cuentran cambios patológicos con micros-copia óptica y microscopía electrónica.36

Estudios in vitro muestran que en tiem-pos de exposición de cinco minutos conTB al 0,15% y BB al 0,025% no aparecenefectos tóxicos en el EPR.39 Esto apoyaríala seguridad de los preparados comercia-les de BB (Brillant Peel,® Fluoron-Geuder,Germany) y TB (MembranBlue®).

El preparado comercial MembraneBlueDual® (DORC International, Zuidland, TheNederlands) combina azul tripán al 0,15%+ BB al 0,025% + PEG al 4%. Además defavorecer la tinción por su mayor viscosi-dad y densidad, la toxicidad del TB se vereducida por el polietilenglicol.39

El nuevo preparado comercial ILM-Blue®

(DORC International, Zuidland, The Ne-derlands) combina BB al 0,025% conPEG al 4%.

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Retinotoxicidad secundaria a manipuladores y tamponadores quirúrgicos


4.2.5. AZUL PATENTE (PB)

Desde el año 2003 está autorizado en laUnión Europea para tinción de la cápsu-la anterior del cristalino al 0,24% (Blue-ron®, Fluoron-Geuder, Germany). Se hausado fuera de indicación en cirugía ví-treo-retiniana. Tiene una moderada afini-dad por las MER y pobre por la MLI. Pa-rece ser menos tóxico que el TB, ya quetras dos minutos de exposición no sehan detectado alteraciones en el ERG, yal inyectarlo subretiniano produce me-nos alteraciones que el TB.40

4.2.6. AZUL BROMOFENOL (BPB)

A concentraciones del 0,2% produceuna tinción azul oscuro, tanto de la cáp-sula del cristalino como de la superficieretiniana. Schuetauff y cols. demostra-ron que no había efecto tóxico en ojosde ratas incluso tras siete días de per-manencia.41 Estudios in vitro muestranresultados similares al Brillant Blue encuanto a toxicidad, apreciándose altera-ciones al cabo de cinco minutos en cul-tivos de células de EPR y células gan-glionares.32

En un estudio retrospectivo con 96 ojosen los que se analizó con ME la MLI ex-traída después de usar distintos coloran-tes durante la cirugía, se vio que el usode ICG provocaba la aparición de restoscelulares adheridos a la MLI, más nume-rosos y de mayor tamaño que cuandose usaba el TB, BB, BPB o azul Chicago(CB). Entre estos últimos cuatro colo-rantes no había diferencias significati-vas. Las MLI del grupo control, obteni-das sin ningún tipo de tinción, eran lasque presentaban menos restos celula-res adheridos.42

Otros colorantes están en estudio comoel Evans blue (EB), indigo carmine (IC),fast green (FG), ligth green (LG) o Chica-

go Blue (CB). En modelos animales, al-gunos de ellos como el IC y el FG ofre-cen buenos resultados, con una bio-compatibilidad a nivel de retina superiorincluso al Brillant Blue,43 pero son nece-sarios nuevos estudios para determinarsus indicaciones, concentración mínimaeficaz y posibles efectos adversos.

En resumen, los colorantes vitales per-miten identificar distintas estructurasoculares según su afinidad y facilitan laextracción del vítreo, MER y MLI, ha-ciendo la cirugía más controlada, seguray menos traumática para la retina.

Los numerosos estudios existentes so-bre la toxicidad del ICG hacen desacon-sejable su uso. Todos los colorantes vi-tales presentan algún grado de toxicidadque puede variar en función de su con-centración, osmolaridad de la solución ytiempo de permanencia en contacto conla retina; ello hace que exista cierta dis-paridad de resultados en los estudios invitro y en modelo animal.

Las recomendaciones generales de usoincluyen:

– Utilizar el mínimo volumen de colo-rante sobre el área patológica a tratar,evitando el contacto con retina sana.

– Evitar el contacto directo con el EPR.

– Tiempo de exposición menor de unminuto.

– Realizar un lavado completo del mis-mo de la cavidad vítrea.

El Azul Tripán es de elección para la tin-ción de la MER y el Azul Brillante para latinción de la MLI. Utilizados bien sea deforma independiente o conjunta, se hanmostrado seguros en la cirugía vitreorre-tiniana (Nivel de evidencia 2, grado derecomendación B).

44

16 Retinotoxicidad


4.3. Aceite de silicona

El aceite de silicona es un tamponadorintravítreo de larga duración, amplia yexitosamente usado en el tratamientode desprendimientos de retina com-plejos asociados a proliferación vítreo-rretiniana, desgarro gigante, retinopa-tía diabética proliferativa, traumatismoo infección por CMV.44,45 Sus efectostóxicos parecen deberse a la migracióny subsiguiente secuestro del aceitedentro de los tejidos oculares (Nivel deevidencia 3, grado de recomendaciónC).46 Así, el aceite de silicona ha sidoobservado en diversas estructurasoculares, desde la córnea a la retina,pudiendo incluso progresar al SNC através del nervio óptico. Después deun tiempo variable tras la cirugía, serecomienda su retirada del globo ocu-lar para reducir sus potenciales compli-caciones, tales como quistes de inclu-sión de aceite intraconjuntival, quera-topatía en banda, catarata, emulsifica-ción del aceite con glaucoma secunda-rio, migración subretiniana de sus bur-bujas, reproliferación de membranasbajo la interfase del aceite y atrofia óp-tica (Nivel de evidencia 3, grado de re-comendación C).47,48 Aunque la toxici-dad retiniana por aceite de silicona hasido motivo de controversia, varios es-tudios en animales de experimenta-ción han informado de una degenera-ción retiniana secundaria a este agen-te tamponador.49,50 Igualmente, se hainformado de una profunda pérdida vi-sual sin una explicación aparente, cuyaincidencia y patogenia no están claras,habiéndose considerado como posi-bles mecanismos la infiltración directadel nervio óptico y la disfunción macu-lar generalizada con lesiones retinianasa nivel de las células ganglionares y delos procesos sinápticos de células ho-

rizontales y bipolares en la capa plexi-forme externa.51,52 Además, no es infre-cuente una pérdida visual gradual trasla extracción del aceite de silicona, es-tando normalmente relacionada con hi-potonía postoperatoria, edema macu-lar cistoide, membrana epirretiniana oredesprendimiento de la retina.

Finalmente, aunque rara, varios infor-mes han demostrado la migración deburbujas de aceite de silicona hacia laretina y el nervio óptico, e incluso laprogresión a través de este último ha-cia el quiasma óptico y los ventrículoscerebrales. Los principales factores de riesgo son el glaucoma prexistente y las anomalías anatómica del nervioóptico.45

4.4. Gases intraoculares

Desde su descripción por Ohm53 en1911, los gases intraoculares se vie-nen usando de forma habitual en la re-tinopexia neumática y en la cirugía vi-treorretiniana del desprendimiento deretina y del agujero macular. Se hanestudiado numerosos gases para suposible uso en cirugía intraocular, perolos más usados actualmente en lapráctica clínica son: aire, hexafluorurode azufre (SF6) y perfluoropropano(C3F8).

El SF6 y el C3F8, que fueron aproba-dos en 1993 por la FDA para su uso in-traocular, tienen una pureza superior al99,8% y se describen como química-mente inertes, incoloros, inodoros yno tóxicos. En los primeros trabajos secomunicó turbidez del vítreo tras in-yección de SF6, perfluorocarbonados yaire.54,55 El examen histológico de la re-tina mostró vacuolización en las capas

45

Retinotoxicidad secundaria a manipuladores y tamponadores quirúrgicos


internas, que era similar en los ojos in-yectados con gases expansibles y conaire. Dichos cambios eran reversiblesy se atribuyeron a artefactos durante lafijación y preparación de los cortes his-tológicos.56,57 El SF6 no ha mostrado al-teración en estudios animales electro-fisiológicos ni con microscopía electró-nica.58 Sin embargo, Doi y cols.57 obser-

varon que el C3F8 induce adelgaza-miento de la capa plexiforme externade la retina superior, permaneciendodicho cambio tras la reabsorción com-pleta del gas. Esto podría ser debido alefecto mecánico por la fuerza de flota-ción del gas y la duración del mismo,que puede inducir isquemia en la zonasuperior de contacto.

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16 Retinotoxicidad


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5.1. Fototoxicidad inducida por el microscopio quirúrgico y la endoluminación

Durante la cirugía vitreorretiniana po-demos inducir un daño fototóxico so-bre los fotorreceptores y las célulasdel EPR. A nivel experimental, se hademostrado que la exposición a distin-tas fuentes de luz puede producir pic-nosis de los fotorreceptores, edema yalteración en la distribución de la mela-nina en las células del EPR.1 Las fuen-tes de luz comercialmente disponiblespara la endoluminación durante la vi-trectomía no se pueden considerar to-talmente seguras para evitar provocarfototoxicidad.2

Los principales parámetros a conside-rar son los siguientes:

5.1.1. TIPO DE FUENTE DE LUZ

Principalmente puede ser de xenon,halógena o de vapor de mercurio.Parece ser que la más segura es la devapor de mercurio, ya que es la que hademostrado un mayor tiempo umbralpara producir daño a la retina (15 minu-tos en comparación con los 12 de laluz de xenon y los 10 de la halógena,siempre a una intensidad de 8 lumen ya 4 mm de la retina).

5.1.2. INTENSIDAD DE LA FUENTE DE LUZ

Es importante trabajar con una intensi-dad baja para minimizar el efecto foto-tóxico. Con la luz de xenon se ha vistoque a una intensidad de 12 lumen eltiempo umbral para producir daño a laretina es de 8 minutos, a 8 lumen serí-an 12 minutos y a 6 lumen 16 minutos.

5.1.3. DISTANCIA DE TRABAJO

Es importante trabajar con la fuente deluz alejada de la superficie retiniana.Se ha observado que el hecho de au-mentar la distancia de cuatro a ochomm alarga significativamente el tiem-po umbral para producir daño retinianocon todas las fuentes de luz a una in-tensidad de 8 lumen (halógena de 10 a33 minutos, xenon de 12 a 41 minutos,vapor de mercurio de 15 a 50 minu-tos). La luz “chandelier” al estar muyalejada de la retina es muy segura, conun tiempo umbral de 4 horas a máximaintensidad.

5.1.4. FILTRO DE LA FUENTE DE LUZ

Es muy importante, pues tan solo con pasar de un filtro de 420 nm a unode 435 nm se aumenta la seguridad enun 20%. El filtro amarillo que incorpo-ran algunos equipos de vitrectomía au-menta la seguridad un 16%, ya que in-

Fototoxicidad retiniana


duce menor absorción por el pigmentoxantófilo macular. El filtro ámbar es elmás seguro sin el uso de colorantes(Figura 8).

5.1.5. COLORANTES

La asociación de colorantes para facilitarla disección de MER y de la MLI puedeagravar las lesiones de fototoxicidad. Esconocida la toxicidad del verde de indocia-nina, de manera que se desaconseja total-mente su uso. Es más seguro el empleode colorantes como el azul tripán y el azulbrillante, aunque también hay evidenciade que pueden inducir cierta toxicidad.3

Por otro lado, también es importanteconsiderar la fototoxicidad que puede in-ducir el microscopio quirúrgico, en espe-cial cuando la corrección óptica está cer-cana a la emetropía tras el implante delente intraocular y en pacientes con reti-nopatía diabética.4

En cuanto al tratamiento, se ha descritoun posible factor protector de los antioxi-dantes frente a la fototoxicidad, en espe-cial de la luteína y de la vitamina C.5

Recomendaciones:

• Reducir al máximo la intensidad de lafuente lumínica

• Usar fuentes de luz con filtros de másde 435 nm.

• Alejar la fuente de luz de la superficiede la retina

• Utilizar sistemas de iluminación tipo“chandelier”

• Minimizar el uso de colorantes

• No usar instrumentos iluminados (pin-zas, tijeras) para cirugía macular

• Reducir la intensidad de la luz del mi-croscopio quirúrgico

• Acortar lo máximo posible el tiempoquirúrgico

Todas estas recomendaciones tienen unNivel de evidencia 3 y un grado de reco-mendación C.

51

Fototoxicidad retiniana

Figura 8. Efecto del filtro de la fuente de luz.

Menos absorción por el pigmento xantófilomacular. Produce un color cálido usado concolorantes azules

El más seguro sin coloranesAbsorbido por pigmento azulPara disecar vítreo periférico

Absorbido por pigmento rojoDa un buen contraste del vítreoPara peeling de membranas


52

16 Retinotoxicidad

5.2. Fototoxicidad secundaria ala exposición solar aguda

La retinopatía solar es un daño retinia-no producido por la observación directao indirecta del Sol, normalmente trasun eclipse solar, en ritos religiosos, as-trónomos con observación telescópicadel Sol, en pacientes psiquiátricos ocon el uso de fármacos psicotrópicos.Resultante del daño fotoquímico, la re-tina externa suele dañarse pudiendo in-cluso producir un agujero macular la-melar externo, y el daño sobre el EPRpuede resultar en zonas de necrosis yatrofia de dicho epitelio, resultando enescotomas y metamorfopsia. No existeun tratamiento específico para la reti-nopatía solar.

Recomendaciones:

• Desaconsejar la visualización deeclipses solares sin las apropiadaslentes protectoras.

• Usar filtros solares de alta calidad pa-ra luz visible, infrarroja y ultravioletapara la observación de eclipses.

• Educación en salud pública podría re-ducir la morbilidad visual.

Todas estas recomendaciones tienen unnivel de evidencia 3 y un grado de reco-mendación C.

5.2. Fototoxicidad secundaria apunteros láser

El daño producido por láseres recreativossobre la retina se debe a un fenómenode fotocoagulación. La potencia del láserestá íntimamente ligada a la capacidaddañina de éste sobre la neurorretina y elEPR; al igual que la longitud de onda, eltipo de pulsos, y las condiciones de expo-sición, tales como duración, distancia yángulo de incidencia. Los punteros láserconvencionales poseen una potencia de1-5mW, que difícilmente puede provocardaño retiniano. Sin embargo, existen dis-positivos comercialmente disponiblescon láser azul y verde de altas potencias,hasta los 1250 mW, con los cuales sehan descrito daños importantes a nivelde retina interna, externa y EPR, e inclu-so pueden causar agujeros maculares.6

Recomendaciones:

• Usar gafas protectoras acordes con lalongitud de onda del láser usado, enlos casos que su uso sea premeditado.

• Se hace necesario intensificar la con-ciencia de seguridad sobre láseres re-creativos en la población y crear unaregulación sobre láseres de mayorpotencia.

Todas estas recomendaciones tienen unnivel de evidencia grado 3 y una fuerzade recomendación C.


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1. Gorgels T, van Norren D. Ultraviolet and greenlight cause different types of damage in ratretina. Invest Ophthalmol Vis Sci 1995;36:851-863.

2. Van den Biesen PR, Berenschot T,Verdaasdonk RM, van Weelden H, van NorrenD. Endoillumination during vitrectomy andphototoxicity thresholds. Br J Ophthalmol2000; 84:1372-1375.

3. Penha FM, Pons M, de Paula Fiod Costa E,Rodrigues EB, Maia M, Marin-Castaño ME,Farah ME. Effect of vital dyes on retinalpigmented epithelial cell viability andapoptosis: implications for chromovitrectomy.Ophthalmologica 2013; 230 Suppl 2:41-50.

4. Kleinmann G, Hoffman P, Schechtman E,Pollack A. Microscope-induced retinalphototoxicity in cataract surgery of shortduration. Ophthalmology 2002; 109: 334-338.

5. Kim SR, Nakanishi K, Itagaki Y, Sparrow JR.Photooxidation of A2-PE, a photoreceptorouter segment fluorophore, and protection bylutein and zeaxanthin. Exp Eye Res 2006;82:828-839.

6. Yiu G, Itty S, Toth CA. Ocular safety ofrecreational lasers. JAMA Ophthalmol 2014;132:245-6.

Bibliografía



Retinotoxicidad16

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GUÍAS DE PRÁCTICA CLÍNICA DE LA SERV 16 Retinotoxicidad · Coordinador Ascaso Puyuelo, Francisco...

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