Ana Guelar, Hernando KnobelServicio de Medicina Interna-Infecciosas

Hospital del Mar-Barcelona

Gua de InteraccionesAntirretrovirales

tercera edicin

4

Gua de Interacciones Antirretrovirales 2011 Guelar, Knobel

ISBN: 978-84-938973-3-8Depsito Legal: M-30.318-2011

Nota de los autores:Dada la rpida evolucin de los conocimientos sobre el tratamiento antirretroviral, los autores no se pueden hacer responsables de los errores y omisiones que se pue-dan haber producido en esta gua. Los clnicos debern tomar sus decisiones tera-puticas basadas en el conocimiento de una informacin en evolucin constante.

Los autores y la editorial han puesto extremo cuidado en la edicin de esta obra; no obstante, no se responsabilizan de posibles errores u omisiones.

Esta obra se presenta como un servicio a la profesin mdica. El contenido de la misma refleja las opiniones, criterios y/o hallazgos propios de sus autores, los cua-les pueden no coincidir necesariamente con los de Pfizer.

Realizacin editorial: 2011 by Tile Von Spain S.L.c/ Ro Miraflores, 21Miraflores de la Sierra - 28792 - MadridTel. 91 844 35 20

5

ndice

Introduccin ......................................................................................................... 6

Abreviaturas .......................................................................................................10

1. Principales interacciones de los frmacos antirretrovirales 12

2. Gua de interacciones por grupos teraputicos ....................80

3. Gua de interacciones por orden alfabtico ..........................140

4. Anexos ...........................................................................................................200 a. Relacin entre la comida y la medicacin .......................200 b. Efectos secundarios de las vitaminas ................................201 c. Tabla de efectos secundarios en el uso de hierbas medicinales ................................................................202 d. Interacciones con drogas recreativas ...............................212 e. Sinergia de toxicidades de los frmacos .........................215 f. Recomendaciones de dosificacin de antirretrovirales en pacientes con insuficiencia renal o heptica .................................................................................216 g. ARV y el citocromo p450 ...........................................................225

Bibliografa .......................................................................................................229Ficha tcnica ...................................................................................................230Referencias .......................................................................................................234

6

IntroduccinSe habla de interaccin farmacolgica cuando el efecto de un frmaco se ve mo-dificado o alterado por la accin de otro frmaco diferente, alimento, bebida o contaminante ambiental.

Estas interacciones pueden ser de tipo farmacocintico o farmacodinmico.

Las interacciones farmacocinticas son las que afectan a uno o varios de los proce-sos de absorcin, distribucin, metabolismo o eliminacin que siguen los frmacos en el organismo.

Las alteraciones farmacodinmicas son las que se producen en el mecanismo de accin del frmaco, ya sea actuando a nivel de los receptores farmacolgicos (im-pidiendo o alterando la unin frmaco-tejido diana) o alterando los efectos farma-colgicos propiamente dichos.

Las interacciones ms importantes de los antirretrovirales son las farmacocin-ticas y, dentro de stas, las que se producen por alteraciones del metabolismo heptico, principalmente a travs del citocromo P-450. El citocromo P-450 es un sistema enzimtico que se encuentra fundamentalmente en el hgado y la mucosa intestinal y est formado por varias familias y subfamilias de enzimas, de las cua-les, las isoenzimas CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4 son las responsables del metabolismo de la mayora de los frmacos a travs de procesos de oxidacin, reduccin e hidrlisis. Tambin pueden producirse interacciones en el proceso de glucuronidacin heptica.

Asi mismo, cada vez con ms frecuencia, se encuentran interacciones por inter-ferencia con la actividad de la glicoprotena-P. sta constituye una bomba de-pendiente de energa, que se halla en la membrana de ciertas clulas y que pue-de impulsar a los frmacos y metabolitos al exterior de las clulas y ejercer una considerable influencia sobre el grado de absorcin intestinal o eliminacin de los frmacos.

Las interacciones metablicas en el citocromo P-450 se producen por induccin o inhibicin de las isoenzimas hepticas.

La induccin enzimtica es un proceso lento que, habitualmente, requiere das o semanas. Los frmacos inductores producen una disminucin de la concentra-cin de los substratos, con un potencial riesgo de fracaso teraputico y aparicin de resistencias. Las rifamicinas (rifampicina >>rifabutina), antiepilpticos como fenitona, fenobarbital o carbamazepina, as como nevirapina y efavirenz son los principales inductores enzimticos. Los IP son substratos del CYP3A4 y, por ello, al combinarlos con inductores de esta enzima, pueden ver significativamente redu-

7

cidas sus concentraciones plasmticas (Cp). Los efectos de la induccin enzimtica siguen presentes durante das o semanas hasta que la cantidad de enzimas vuelve a sus valores basales.La inhibicin enzimtica se genera de manera inmediata y dependiente de la con-centracin del frmaco que acta como inhibidor, produciendo un aumento de la concentracin de los sustratos. Generalmente, se produce a travs de un mecanis-mo competitivo, pudiendo aparecer los efectos txicos de los substratos en pocas horas (24-48 horas en el caso de los IP). Es necesario tener en cuenta que el uso de drogas o frmacos ilegales como el xtasis, asociados a inhibidores enzimticos puede tener consecuencias graves para el paciente (se han descrito casos de muer-te en asociacin a ritonavir). Los principales inhibidores enzimticos son: IP (ritonavir +/- lopinavir >> indinavir = nelfinavir = amprenavir = atazanavir >> saquinavir), antifngicos azlicos (espe-cialmente ketoconazol, siendo voriconazol y fluconazol los que menos inhiben el CYP3A4), macrlidos (azitromicina tiene menor riesgo de interaccin por su menor efecto inhibitorio), quinolonas, cimetidina, isoniazida, sulfamidas y trimetoprim. Efavirenz, aunque principalmente es un inductor, tambin ha mostrado un efecto inhibidor in vitro sobre algunas isoenzimas del citocromo P450.

En la actualidad, la inhibicin enzimtica que producen algunos IP (en especial ri-tonavir) se utiliza para potenciar la farmacocintica de otros antirretrovirales que son substratos del citocromo P-450. Con ello, se logran pautas ms asequibles para el paciente, con mayor probabilidad de una adherencia adecuada y se omiten las restricciones dietticas (asociaciones indinavir-ritonavir). La mejora en la farmaco-cintica de los IP permite mejorar tambin la actividad frente a cepas resistentes de VIH (se ha visto, por ejemplo con lopinavir/ritonavir), o compensar el efecto inductor enzimtico que ejercen algunos ITINANs.Respecto a la glucuronizacin heptica, sta se efecta, despus de la oxidacin, a travs del complejo enzimtico de las uridindifosfato-glucuroniltransferasas (UDPGT).

Diversos frmacos actan como inductores o inhibidores de la glucuronizacin.Paradjicamente, algunos inhibidores de citocromo P450 son inductores de laglucuronizacin y viceversa. As, por ejemplo, ritonavir y, en menor medida, nel-finavir, inhiben varias subfamilias del citocromo P450 y son inductores de las UDPGT. Atazanavir inhibe la UDPGT 1A1.

8

Resumen de interacciones

Inhibidores nuclesidos y no nuclesidos de la transcriptasa inversaTienen pocas interacciones metablicas.AZT se glucuroniza, por lo que otros frmacos pueden alterar su glucuronizacin heptica. Presenta fundamentalmente interacciones farmacodinmicas.3TC, FTC, d4T, y TDF se eliminan principalmente por va renal, por lo que son poco susceptibles de presentar interacciones metablicas a nivel del citocromo P450.Con la nueva presentacin de DDI en cpsulas entricas se evitan las interacciones a nivel de la absorcin que producan los comprimidos tamponados, de manera que, actualmente, la mayora de sus interacciones son farmacodinmicas.

Inhibidores no nuclesidos de la transcriptasa inversa-NVP se comporta como inductor del CYP3A y del CYP2B6.-EFV es un inductor del CYP3A4, aunque in vitro se comporta tambin como inh ibidor de algunas isoenzimas como el CYP2B.

-ETV: Inductor dbil de CYP 3A4, CYP 2C9 y CYP 2C19. Sufre glucoronidacin por UDP-glucuroniltransferasa.

Inhibidores de la proteasa-RTV se comporta como inhibidor de las siguientes isoenzimas: CYP 3A4>2D6 >2C9 e inductor del CYP1A2, 2B6, 2C9/19, 3A4 y de la glucuronizacin. RTV es capaz de autoinducir su propio metabolismo.

-NFV es inhibidor del CYP3A4 y, aunque de forma ms dbil, de los CYP2C19, 2D6 y 1A2 (es poco probable que una interaccin en estos ltimos tenga significacin clnica), y acta como inductor del CYP2B6 y de la glucuronizacin.

-IDV: es un inhibidor del CYP3A4.-SQV: es un inhibidor del CYP3A4.-FPV es un profrmaco ce APV: es un inhibidor del CYP3A4 y, en menor proporcin, del CYP2C19. Es probable que APV presente efecto inductor sobre el CYP3A4.

-LPV/r inhibe el CYP3A4 in vitro y, en menor proporcin, el CYP2D6. In vivo induce su propio metabolismo e induce la glucuronizacin y los CYP2C9/19.

-ATV es inhibidor del CYP3A4 y de la UDP-glucuroniltransferasa 1A1, que tambin es la enzima encargada de la glucuronidacin de la bilirrubina y es por ello, que con este frmaco es habitual el aumento de bilirrubina total (especialmente la no conjugada