Organización Mundial de la SaludSerie de Informes Técnicos, No. 961, 2011Anexo 3Buenas prácticas de fabricación de la OMS para los productos farmacéuticos: principios fundamentalesIntroducciónConsideraciones generalesGlosarioGestión de la calidad en la industria de medicamentos: filosofía y elementos esenciales1. Aseguramiento de la calidad Revisión de la calidad del producto2. Las buenas prácticas de fabricación de productos farmacéuticos3. Saneamiento e higiene4. Cualificación y validación5. Quejas6. Recogida de Producto7. Producción y análisis por contrato General La otra parte contratante El accepter contrato El contrato8. Auto-inspección, auditorías de calidad y las auditorías y la aprobación del proveedorArtículos para la autoinspecciónEquipo de autoinspecciónLa frecuencia de la autoinspecciónInforme autoinspecciónMedidas de seguimientoAuditoría de calidadAuditorías y aprobación de proveedores9. Personal General Personal clave10. Capacitación11. La higiene personal

Página 29512. Local General, Áreas auxiliares, Las zonas de almacenamiento, Áreas de pesaje, Las áreas de producción, Áreas de control de calidad13. Equipo14. Materiales General, Los materiales de partida, Los materiales de embalajeProductos intermedios ya granel, Los productos terminadosRechazados, recuperados, materiales reprocesados y reelaborado, Los productos retirados, Las mercancías de retorno, Reactivos y medios de cultivoLos patrones de referencia, Los materiales de desecho, Diverso

15. Documentación General, Documentos necesarios16. Las buenas prácticas en la producción GeneralLa prevención de la contaminación cruzada y la contaminación bacteriana durante producciónLas operaciones de transformaciónOperaciones de envasado17. Buenas prácticas en el control de calidadControl de los materiales de partida y productos intermedios, a granel y terminadosRequisitos de ensayoRevisión de los registros de lotesLos estudios de estabilidadReferencias

Página 396IntroducciónEl primer proyecto de texto OMS sobre buenas prácticas de fabricación (GMP) fue preparado en 1967 por un grupo de consultores a petición de la VigésimaAsamblea Mundial de la Salud (resolución WHA20.34). Fue posteriormente presentado a la XXI Asamblea Mundial de la Salud bajo el título Proyecto " requisitos de buenas prácticas de fabricación en la fabricación y control de calidad de medicamentos y especialidades farmacéuticas "y fue aceptado.El texto revisado fue examinado por el Comité de Expertos de la OMS sobreEspecificaciones para las preparaciones farmacéuticas en 1968 y publicado como un anexo de su vigésimo segundo informe. El texto a continuación, se reprodujo (con algunas modificaciones) en 1971 en el Suplemento a la segunda edición de la Farmacopea Internacional.En 1969, cuando la Asamblea Mundial de la Salud recomienda la primera versión de el Sistema OMS de certificación de la calidad de los productos farmacéuticosObjeto de comercio internacional en la resolución WHA22.50, aceptó al mismo tiempo, el texto GMP como una parte integral del esquema. Revisado se adoptaron versiones tanto del sistema de certificación y el texto GMP en 1975 por la resolución WHA28.65. Desde entonces, el sistema de certificación tiene ha ampliado para incluir la certificación de:- Productos veterinarios administrados a animales productores de alimentos;- Materiales para uso en formas de dosificación, comenzando cuando son objeto al control de la legislación, tanto en el Estado miembro de exportación y el el Estado miembro importador;- Información sobre seguridad y eficacia (resolución WHA41.18, 1988).

En 1992, los proyectos de normas revisadas para la GMP se presentaron en tres partes, de las cuales sólo Partes Uno y Dos se reproducen en este documento (1)."Gestión de la calidad en la industria de los medicamentos: la filosofía y esencial elementos ", describe los conceptos generales de control de calidad (QA) como así como los principales componentes o subsistemas de las BPF, que son conjunta responsabilidades de la alta dirección y de la producción y control de calidad gestión. Estos incluyen la higiene, la validación, la auto-inspección, el personal, locales, equipos, materiales y documentación."Buenas prácticas en la producción y control de calidad", ofrece orientación sobre medidas que deben adoptarse por separado por la producción y por el personal de control de calidad para la aplicación de los principios generales de control de calidad.Estas dos partes fueron posteriormente complementarse con directrices que son parte integrante de estos GMP para productos farmacéuticos. Todo estos textos se encuentran disponibles en la página web del Medicamento (http.www.who.int /

Página 497 medicamentos / organización / qsm / actividades / qualityassurance / pmg / gmpcover.html).Avances considerables en GMP han tenido lugar en el intermedio años, e importantes documentos nacionales e internacionales, incluidas las nuevas revisiones, han aparecido (2, 3, 4, 5). Así, la necesidad de revisar los principales principios e incorporar el concepto de validación.Entre otros comentarios que se debatió durante la consulta sobreDirectrices para la garantía de la calidad farmacéutica de la OMS, el control de calidad (QC) laboratorios y la transferencia de tecnología en 27 a 31 julio, 2009, la necesidad de identificados para incorporar una nueva sección (1.6) en "revisión de la calidad del producto"En el capítulo 1: "La garantía de calidad".Además, se sugirieron varias actualizaciones para mejorar aún más las directrices e incluir el concepto de gestión de riesgos, en sustitución de "drogas" por el término"Medicinas" y recientemente a introducir el concepto de "unidad de calidad".Consideraciones generalesProductos farmacéuticos con licencia (autorización de comercialización) debe ser fabricados únicamente por fabricantes autorizados (titulares de una empresa de fabricación autorización), cuyas actividades sean inspeccionados periódicamente bycompetent nacional autoridades. Esta guía a GMP se utiliza como un estándar para justificar GMP de estado, que constituye uno de los elementos de la OMS de certificación

Esquema de la calidad de los productos farmacéuticos objeto de internacional comercio, a través de la evaluación de las solicitudes para la fabricación autorizaciones y como base para la inspección de las instalaciones de fabricación. LoTambién puede ser utilizado como material de formación para los inspectores del gobierno medicamentos, así como para la producción, control de calidad y control de calidad personal en la industria.La guía es aplicable a las operaciones para la fabricación de medicamentos en sus formas farmacéuticas terminadas, incluyendo los procesos a gran escala en hospitales y la preparación de suministros para su uso en ensayos clínicos.Las buenas prácticas se describen a continuación son para ser considerado guías generales15,y pueden ser adaptados a las necesidades individuales. La equivalencia de enfoques alternativos para control de calidad, sin embargo, deben ser validados. La guía de en su conjunto no cubre aspectos de seguridad para el personal que participan en fabricación o la protección del medio ambiente: éstos suelen regirse por la legislación nacional. Un nuevo concepto de análisis de riesgos relacionados con el riesgos en la producción y el personal de seguridad también ha sido recientemente recomendado(Anexo 7). El fabricante debe garantizar la seguridad de los trabajadores y tomar las medidas necesarias para evitar la contaminación del medio ambiente externo.1 La palabra "debería" en el texto significa una recomendación firme.

Página 598Denominaciones Comunes Internacionales (DCI) para sustancias farmacéuticas designado por la OMS deben utilizarse cuando estén disponibles, junto con otros nombres designado.GlosarioLas definiciones que figuran a continuación se aplican a los términos utilizados en esta guía.Ellos pueden tener significados diferentes en otros contextos. ingredientes farmacéuticos activos (API)Cualquier sustancia o mezcla de sustancias destinadas a ser utilizadas en la fabricación de una forma de dosificación farmacéutica y que, cuando se utiliza así, se convierte en un ingrediente activo de esa forma de dosificación farmacéutica. Tal sustancias están destinadas a proporcionar actividad farmacológica u otro directa efecto en el diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento o prevención de la enfermedad o para afectar a la estructura y función del cuerpo.burbuja de aire

Un espacio cerrado con dos o más puertas, que se interpone entre dos o más habitaciones, por ejemplo, de diferentes clases de limpieza, para el propósito de controlar el flujo de aire entre las habitaciones cuando tienen que ser entered. An bolsa de aire está diseñado para su uso, ya sea por las personas o para los bienes y / o equipos.persona autorizadaLa persona reconocida por la autoridad nacional de reglamentación como tener lala responsabilidad de asegurar que cada lote de producto terminado ha sido fabricado, probado y aprobado para su liberación en el cumplimiento de las leyes y las normas vigentes en ese país.batch (o mucho)Una cantidad definida de material de partida, material de embalaje, o producto procesado en un único proceso o serie de procesos de manera que se espera a ser homogénea. A veces puede ser necesario dividir un lote en una serie de sub-lotes, que son llevados adelante para formar una final lote homogéneo. En el caso de la esterilización terminal, el tamaño del lote es determinado por la capacidad del autoclave. En la fabricación continua, la lote debe corresponder a una fracción definida de la producción, que se caracteriza por la homogeneidad deseada. El tamaño del lote se puede definir como un fijo cantidad o como la cantidad producida en un intervalo de tiempo fijo.número de lote (o número de lote)Un distinctivecombination de números y / o letras que identifica de forma exclusiva un lote en las etiquetas, los registros de lotes y los certificados correspondientes de análisis, etc

Página 699registros de lotesTodos los documentos asociados con la fabricación de un lote de producto a granel o producto terminado. Ellos proporcionan un historial de cada lote de producto y de todas las circunstancias pertinentes a la calidad del producto final.producto a granelCualquier producto que ha completado todas las etapas de procesamiento hasta, pero no incluyendo, envasado final.calibraciónEl conjunto de operaciones que establecen, bajo condiciones específicas, la relación entre los valores indicados por un instrumento o sistema de medición (especialmente de pesaje), registro y control, o los valores representados por una medida material y los valores conocidos correspondientes de un estándar de referencia. Los límites para la aceptación de los resultados de la medición debe establecerse.

área limpiaUn área con control ambiental definido de partículas y microbiana contaminación, construido y utilizado de tal manera como para reducir el introducción, generación, y la retención de los contaminantes dentro de la zona.envío (o entrega)La cantidad de un producto farmacéutico (s), hizo fabricante porOne y suministraen un momento en respuesta a una solicitud u orden en particular. El envío puede estar comprender uno o más paquetes o contenedores y puede incluir materialespertenecientes a más de un lote.contaminaciónLa introducción no deseada de impurezas de una sustancia química o microbiológica la naturaleza, o de materia extraña, en o sobre un material de partida o intermedio durante la producción, el muestreo, el envasado, el almacenamiento o transportar.operación críticaUna operación en el proceso de fabricación que pueden causar variaciones en la la calidad del producto farmacéutico.la contaminación cruzadaLa contaminación de un material, producto intermedio de partida o terminado producto con otro material de partida o producto durante la producción.producto terminadoUna forma de dosificación de acabado que ha sido objeto de todas las etapas de la producción, incluido el envasado en su envase final y el etiquetado.

Page 7100durante el proceso de controlLos controles realizados durante la producción con el fin de controlar y, si es necesario, para ajustar el proceso para asegurar que el producto cumple con las especificaciones.El control del medio ambiente o el equipo también puede ser considerado como una parte de control durante el proceso.producto intermedioParcialmente producto procesado que debe someterse a otras etapas de fabricación antes de que se convierte en un producto a granel.parenterales de gran volumenLas soluciones estériles destinados a la aplicación parenteral, con un volumen de100 ml o más en un recipiente de la forma de dosificación acabada.fabricar

Todas las operaciones de compra de materiales y productos, la producción, la calidad control (control de calidad), la liberación, almacenamiento y distribución de productos farmacéuticos, y los controles relacionados.fabricanteUna empresa que lleva a cabo operaciones tales como la producción, el envasado, reenvasado, etiquetado y reetiquetado de los productos farmacéuticos.autorización de comercialización (licencia del producto, certificado de registro)Un documento legal expedido por la autoridad reguladora competente medicamentos que se establece la composición detallada y la formulación del producto y el especificaciones reconocidas farmacopea u otro de sus componentes y del producto final en sí, e incluye detalles de embalaje, etiquetado y vida útil.fórmula maestraUn documento o conjunto de documentos especificando los materiales de partida con su cantidades y los materiales de embalaje, junto con una descripción de la procedimientos y las precauciones necesarias para producir una cantidad determinada de un producto terminado, así como las instrucciones de procesamiento, incluyendo el de- controles de proceso.registro maestroUn documento o conjunto de documentos que sirven de base para el lote documentación (registro de lote en blanco).embalajeTodas las operaciones, incluyendo el llenado y etiquetado, que un producto a granel tiene que pasar el fin de convertirse en un producto terminado. El llenado de un producto estéril bajo condiciones asépticas o de un producto destinado a ser esterilizado terminalmente, normalmente no debe considerarse como parte de los envases.

Página 8101material de embalajeCualquier material, incluyendo material impreso, empleado en el embalaje de un cualquier envase exterior farmacéutico, pero excluyendo utilizado para el transporte o shipment.Packaging materiales se denominan primario o secundario según a si están o no están destinadas a estar en contacto directo con el producto.producto farmacéuticoCualquier material o producto destinado a uso humano o veterinario presentado en su forma de dosificación final o como material de partida para el uso de tal una dosis forma, que se somete a control por la legislación farmacéutica de la Parte exportadora estado y / o el Estado importador.producción

Todas las operaciones que intervienen en la preparación de un producto farmacéutico, desde la recepción de los materiales, a través del procesamiento, empaque y reempaque, etiquetado y reetiquetado, a la terminación del producto acabado.calificaciónAcción de probar que las instalaciones, los sistemas y las piezas funcione correctamente y, de hecho conducir a los resultados esperados. El significado dela palabra "validación" a veces se extiende para incorporar el concepto de cualificación.aseguramiento de la calidadLa primera parte (6).control de calidadLa primera parte (6).Unidad de Calidad (s)Una unidad organizativa independiente de la producción, que corresponda a la calidad Assurance (QA) y control de calidad (QC) responsabilidades. Esto puede ser en la forma de unidades de control de calidad y control de calidad independientes o una sola persona o grupo, dependiendo del tamaño y la estructura de la organización.cuarentenaLa situación de partida o de materiales de embalaje, productos intermedios oa granel o productos terminados aislados físicamente o por otros medios efectivos, mientras que una decisión es esperada en su liberación, rechazo o reprocesamiento.reconciliaciónUna comparación entre la cantidad teórica y la cantidad real.recuperaciónLa introducción de la totalidad o parte de los lotes anteriores (o de disolventes bidestilada y productos similares), de la calidad requerida en otro lote a la definición

Página 9102 etapa de fabricación. Se incluye la eliminación de impurezas a partir de residuos a obtener una sustancia pura o la recuperación de los materiales utilizados para un uso independiente.reprocesamientoSometer a la totalidad o parte de un lote o lote de un medicamento en proceso, proceso de mayor intermedio (última biológico intermedio a granel) o productos a granel de un solo lote / porción a una etapa previa en el proceso de fabricación validado debido a incumplimiento de las especificaciones predeterminadas. Procedimientos de reprocesamiento son prevista como

necesaria en ocasiones para medicamentos biológicos y, en tales casos, son validadas y aprobadas previamente como parte de la autorización de comercialización.reelaboraciónSometer una en proceso o mayor proceso intermedio (bulk biológica definitiva producto intermedio) o finales de un solo lote para una fabricación alternativo procesar debido a un incumplimiento de las especificaciones predeterminadas. Renovacion es un acontecimiento inesperado y no es pre-aprobado como parte de la comercialización autorización.área autónomaLos locales que proporcionan una separación completa y total de todos los aspectos de una operación, incluyendo el personal y el movimiento de los equipos, con el pozo estableció los procedimientos, controles y monitoreo. Esto incluye física barreras, así como sistemas de tratamiento de aire separados, pero no necesariamente implica dos edificios distintos y separados.especificaciónUna lista de requisitos detallados con que los productos o materiales utilizados u obtenidos durante la fabricación tiene que cumplir. Ellos sirven como una base para evaluación de la calidad.procedimiento operativo estándar (SOP)Un procedimiento autorizado por escrito dando instrucciones para realizar operaciones no necesariamente específico de un producto o material dado (por ejemplo, equipo operación, mantenimiento y limpieza, validación, la limpieza de los locales y control ambiental, toma de muestras y la inspección). Ciertos procedimientos normalizados de trabajo se pueden utilizar para complementar master productos específicos y la documentación de producción por lotes.material de partidaCualquier sustancia de una calidad definida utilizada en la producción de un producto farmacéutico productos, pero con exclusión de los materiales de embalaje.validaciónAcción de la prueba, de conformidad con los principios de GMP, que cualquier procedimiento, proceso, equipo, material, actividad o sistema conduce realmente con los resultados previstos (véase también la calificación).

Página 10103Gestión de calidad en los medicamentos industria: filosofía y elementos esenciales6 26En la industria de medicamentos en general, la gestión de calidad se suele definir

como el aspecto de la función de gestión que determina e implementala "política de calidad", es decir, la intención general y la dirección de unorganización con respecto a la calidad, tal como se expresa formalmente autorizada porla alta dirección.Los elementos básicos de gestión de la calidad son:- Una infraestructura apropiada o "sistema de calidad", que abarca elestructura organizativa, procedimientos, procesos y recursos, y- Acciones sistemáticas necesarias para asegurar la confianza adecuada de que unproducto (o servicio) permita satisfacer las exigencias de calidad dado.La totalidad de estas acciones se denomina "garantía de calidad" (QA). Dentro de unaorganización, control de calidad sirve como una herramienta de gestión. En situaciones contractuales,Control de calidad también sirve para generar confianza en el proveedor.Los conceptos de control de calidad, BPM, control de calidad y gestión de riesgos de calidad (QRM) sonaspectos interrelacionados de gestión de calidad y debe ser responsabilidadde todo el personal. Se describen aquí con el fin de enfatizar surelación y su importancia fundamental para la producción y controlde los productos farmacéuticos.1.Aseguramiento de la calidad1.1 Principio. QA es un concepto amplio que abarca todos los asuntos queindividual o colectivamente influir en la calidad de un producto. Es la totalidadde las medidas adoptadas con el objeto de garantizar que los productos farmacéuticosproductos son de la calidad requerida para el uso previsto. Control de calidad, por lo tanto,incorpora GMP y de otros factores, como los que están fuera del alcance deesta guía, como el diseño y desarrollo de productos.1.2 El sistema de control de calidad apropiado para la fabricación de productos farmacéuticosproductos deben asegurar que:(A) los productos farmacéuticos están diseñados y desarrollados de una manera que tomaen cuenta los requisitos de los códigos asociados GMP y otros tales6Las buenas prácticas de fabricación de productos farmacéuticos, primera parte. En: Comité de Expertos

en especificaciones para las preparaciones farmacéuticas. Trigésimo segundo informe. Ginebra, Organización MundialOrganización de la Salud, 1992, Anexo 1 (Serie de Informes Técnicos, No. 823), y en: Calidadaseguramiento de los productos farmacéuticos. Un compendio de directrices y materiales relacionados. Volumen 2,Segunda edición actualizada. Buenas prácticas de fabricación e inspección. Ginebra, Organización Mundial de la SaludOrganización, 2007, y en: Aseguramiento de la calidad de los productos farmacéuticos. Un compendio de directricesy materiales relacionados. Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 2010 (CD-ROM).

Página 11104como los de buenas prácticas de laboratorio (GLP)7 37y la buena práctica clínica(GCP);(B) las operaciones de producción y control se especifican claramente en un escritose forman y se adoptan los requisitos de GMP;(C) las responsabilidades de gestión están claramente especificadas en las descripciones de puestos de trabajo;(D) se tomen disposiciones para la fabricación, el suministro y el uso de lacorregir de partida y materiales de envasado;(E) todos los controles necesarios en materias primas, productos intermedios,y productos a granel y otros controles en proceso, calibraciones yvalidaciones se realizan;(F) el producto terminado se procesa correctamente y se comprueba, segúnlos procedimientos definidos;(G) los productos farmacéuticos no son vendidos o suministrados antes del autorizadopersonas (ver también las secciones 9.11 y 9.12), han certificado que cadalote de producción ha sido producida y controlada de conformidadcon los requisitos de la autorización de comercialización y cualquierotras normas pertinentes a la producción, el control y la liberación deproductos farmacéuticos;(H) existen disposiciones adecuadas para garantizar, en la medida de lo posible, que el

productos farmacéuticos se almacenan por el fabricante, distribuido,y posteriormente manipulado de forma tal que la calidad se mantiene a lo largosu vida útil;(I), aquí es un procedimiento de autoinspección y / o auditoría de calidad que regularmenteevalúa la eficacia y aplicabilidad del sistema de control de calidad;(J) las desviaciones son reportados, investigados y registrados;(K) existe un sistema de aprobar los cambios que pueden tener un impacto enla calidad del producto;(L) la evaluación periódica de la calidad de los productos farmacéuticos debenser llevada a cabo con el objetivo de verificar la consistencia de laproceso y asegurar su mejora continua, y(M) hay un sistema para QRM.1.3 El fabricante debe asumir la responsabilidad por la calidad delos productos farmacéuticos para asegurarse de que son aptos para su pretendidausar, cumple con los requisitos de la autorización de comercialización yno poner a los pacientes en situación de riesgo debido a la falta de seguridad, calidad o eficacia.La consecución de este objetivo de calidad es responsabilidad de la altagestión y requiere la participación y el compromiso del personal en muchasdiferentes departamentos y en todos los niveles dentro de la empresa, la compañía de7Este es un código que rige las pruebas de productos químicos para obtener datos sobre sus propiedades y garantizarseguridad con respecto a la salud humana y el medio ambiente. Es diferente de la descrita en el"Buenas prácticas de laboratorio en los laboratorios oficiales de control de drogas" en el informe de la Trigésimael Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones Farmacéuticas (OMS,Informe Series, No. 748, 1987, Anexo 1).

Página 12105proveedores y el distributors.To lograr el objetivo de calidad fiable nodebe ser un sistema integral diseñado e implementado correctamentede control de calidad que incorpora GMP y control de calidad. Debe estar totalmente documentado y sueficacia monitoreada. Todas las partes del sistema de control de calidad deben estar adecuadamente

con personal competente, y debe tener adecuada y suficientelocales, el equipo y las instalaciones.1.4 QRM es un proceso sistemático para la evaluación, control,la comunicación y el examen de los riesgos para la calidad del medicamento.Se puede aplicar tanto de forma proactiva y retrospectiva.1.5 QRM debe garantizar que:- La evaluación del riesgo para la calidad se basa en el conocimiento científico,experiencia con el proceso y en última instancia, que enlaza a la protección de lapaciente; y- El nivel de esfuerzo, la formalidad y la documentación del proceso de QRM esacorde con el nivel de riesgo.Revisión de la calidad del producto1.6 Las revisiones regulares, periódicas o rodamientos de calidad de todos los medicamentosproductos, incluyendo exclusivamente a la exportación de productos, deben llevarse a cabo conel objetivo de verificar la consistencia de los procesos existentes, laidoneidad de las especificaciones actuales para ambos materiales de partiday producto terminado para resaltar las tendencias e identificar los productos ymejoras en los procesos. Estas revisiones normalmente se deben realizar ydocumentadas anualmente, teniendo en cuenta las críticas anteriores, y debenincluir al menos:(I) un examen de las materias primas y materiales de embalaje utilizados para laproductos, especialmente los de nuevas fuentes;(Ii) una revisión de los controles en proceso críticos y acabados Resultados de producto;(Iii) una revisión de todos los lotes que no cumplieron las especificaciones establecidas (s)y la investigación;(Iv) una revisión de todas las desviaciones significativas o no conformidades, elinvestigaciones relacionadas y la eficacia resultante de la corrección yacciones preventivas adoptadas;(V) un examen de todos los cambios realizados en los procesos o métodos analíticos;(Vi) un examen de las variaciones expediente presentado, la concesión o denegación;(Vii) una revisión de los resultados del programa de seguimiento de la estabilidad y cualquiertendencias negativas;(Viii) un examen de todas las declaraciones relacionadas con la calidad, quejas y recuerda y la

investigaciones realizadas en el momento;(Ix) la revisión de la adecuación de las demás acciones correctivas anteriores sobreproceso o equipo de producto;

Página 13106(X) para los nuevos expedientes y variaciones de los expedientes, una revisión de la post-compromisos de comercialización;(Xi) el estado de calificación de los equipos y los servicios públicos pertinentes, por ejemplo, la calefacción,ventilación y aire acondicionado (HVAC), agua o gases comprimidos y(Xii) la revisión de los acuerdos técnicos para asegurarse de que están al día.El fabricante y el titular de la autorización, si fuera diferente,debe evaluar los resultados de este examen y una evaluación debe serhecho si la acción correctiva y preventiva o revalidación deberealizar. Las razones para este tipo de acciones correctivas deben estar documentados.Acciones correctivas y preventivas acordadas deben ser completadas en un tiempoy de manera eficaz. Deben existir procedimientos de gestión para lala gestión en curso y la revisión de las acciones y la eficacia deestos procedimientos deben ser verificados durante la auto-inspección.Revisiones de calidad pueden ser agrupadas por tipo de producto, por ejemplo, formas de dosificación sólidas,formas de dosificación líquida o productos estériles, donde científicamente justificadas.Cuando el titular de la autorización de comercialización no es el fabricante, nodebe ser un acuerdo técnico en el lugar entre las distintas partes quedefine sus respectivas responsabilidades en la producción de la revisión de calidad. Lapersona autorizada responsable de la certificación final de la partida, junto conel titular de la autorización de comercialización, deberá asegurarse de que el control de calidad esrealizado en el momento oportuno y es exacta.2.Buenas prácticas de manufacturapara los productos farmacéuticos2,1 GMP es que la parte de control de calidad que garantiza que los productos son consistentemente

producido y controlado a los estándares de calidad adecuados a suuso previsto y como lo requiere la autorización de comercialización. GMP sondirigida principalmente a la disminución de los riesgos inherentes a cualquier farmacéuticaproducción.Estos riesgos son esencialmente de dos tipos: contaminación cruzada (en particular, decontaminantes inesperados) y mezclar ups (confusión) causadas por, por ejemplo,etiquetas falsas que se ponen en contenedores. Bajo GMP:(A) todos los procesos de fabricación están claramente definidos, revisado sistemáticamentea la luz de la experiencia, y ha demostrado ser capaz de consistentementefabricación de productos farmacéuticos de la calidad requerida quecumplir con sus especificaciones;(B) se realizan cualificación y validación;(C) se proporcionan todos los recursos necesarios, incluyendo:(I) personal debidamente calificado y capacitado;

Página 14107(Ii) las instalaciones y el espacio adecuados;(Iii) los equipos y servicios adecuados;(Iv) los materiales apropiados, envases y etiquetas;(V) los procedimientos e instrucciones aprobados;(Vi) el almacenamiento y el transporte adecuados;(Vii) el personal adecuado, laboratorios y equipos en el proceso decontroles;(D) las instrucciones y procedimientos se escriben de forma clara y sin ambigüedadeslenguaje, específicamente aplicables a los servicios previstos;(E) Los operadores están capacitados para llevar a cabo los procedimientos correctamente;(F) los registros se hacen (manualmente y / o por los instrumentos de grabación) durantefabricación de demostrar que todos los pasos necesarios porThe definen procedimientosy las instrucciones han sido efectivamente adoptadas y que la cantidad yla calidad del producto son como se espera, las desviaciones son significativasplenamente registrada e investigada;(G) los registros que abarca la producción y distribución, que permiten alla historia completa de un lote a ser rastreado, se mantienen en un comprensible

y de forma accesible;(H) el almacenamiento y la distribución de los productos adecuada minimiza cualquier riesgoa su calidad;(I) un sistema está disponible para recordar todos los lotes del producto de la venta o suministro;(J) se examinan las quejas acerca de los productos comercializados, las causas dedefectos de calidad investigados y las medidas apropiadas adoptadas en relación conde los productos defectuosos para prevenir la recurrencia.3.Saneamiento e higiene3.1 Un alto nivel de saneamiento y la higiene debe ser practicado en todos losaspecto de la fabricación de medicamentos alcance produc-tos de saneamiento yhigiene cubre al personal, instalaciones, equipos y aparatos, la producciónmateriales y envases, productos de limpieza y desinfección, y todoque podría convertirse en una fuente de contaminación para el producto. Las fuentes potencialesde contaminación debe ser eliminada a través de un amplio e integradoprograma de saneamiento e higiene. (Para la higiene personal, véase sección 11,y para el saneamiento véase la sección 12, "Local".)4.Cualificación y validación4.1 De conformidad con GMP, cada empresa farmacéutica debeidentificar lo que se requiere cualificación y validación de trabajo para demostrar que else controlan los aspectos críticos de la operación en cuestión.4.2 Los elementos clave de un programa de cualificación y validación de unempresa debe estar claramente definida y documentada en un plan maestro de validación.

Página 151084.3 Cualificación y validación deben establecer y proporcionar documentalevidencia de que:(A) los locales, los servicios públicos de apoyo, equipos y procesos tienensido diseñado de acuerdo con los requisitos de GMP (diseñocalificación o DQ);(B) los locales, servicios de apoyo y el equipo se han construido yinstalado de acuerdo con sus especificaciones de diseño (instalacióncalificación o IQ);

(C) los locales, los servicios públicos de apoyo y equipos funcionan de acuerdocon sus especificaciones de diseño (calificación operacional o OQ);(D) un proceso específico producirá consistentemente un producto que responde a suespecificaciones predeterminadas y atributos de calidad (validación del procesoo PV, también llamado calificación o el rendimiento PQ).4.4 Cualquier aspecto de la operación, incluyendo cambios significativos en ellocales, instalaciones, equipos o procesos, que pueden afectar a lacalidad del producto, directa o indirectamente, debe ser calificado yvalidado.4.5 Calificación y validación no deben ser considerados como una sola vezejercicios. Un programa en curso debe seguir su primera aplicacióny debe basarse en una revisión anual.4.6 El compromiso de mantener el estado de validación continua debe serse indica en la documentación de la empresa pertinente, como el manual de calidado un plan maestro de validación.4.7 La responsabilidad de la validación debe estar claramente definido.4.8 Los estudios de validación son una parte esencial de las BPM y deben serllevado a cabo de acuerdo con protocolos predefinidos y aprobado.4.9 Un informe escrito que resuma los resultados registrados y las conclusionesalcanzado debe ser preparado y almacenado.4.10 Los procesos y procedimientos deben establecerse sobre la base de laresultados de la validación realizada.4.11 Particular atención debe prestarse a la validación de pruebas analíticasmétodos, sistemas automatizados y procedimientos de limpieza.5.Quejas5.1 Principio. Todas las quejas y otra información relativa potencialmenteproductos defectuosos deben ser revisados cuidadosamente de acuerdo a lo escritolos procedimientos y las medidas correctivas se deben tomar.

Página 161095.2 La persona responsable de manejar las quejas y decidirlas medidas que se tomen deben ser designados, junto con la suficientepersonal de apoyo que le ayude o ella. Si esta persona es diferente de lapersona autorizada, ésta debe estar al tanto de cualquier queja,investigación o su recuperación.

5.3 Debe disponerse de procedimientos escritos que describan las medidas que deben adoptarse,incluyendo la necesidad de considerar el retiro, en el caso de una denuncia relativa aun posible defecto del producto.Debe prestar especial atención 5.4 de determinar si una quejafue causado por un producto sospechoso.5.5 Cualquier queja relativa a un defecto del producto se debe registrarcon todos los detalles originales e investigado a fondo. La personaresponsable de control de calidad que normalmente deberían participar en la revisión de dichainvestigaciones.5.6 Si un defecto del producto se descubre o se sospecha de un lote, la consideracióndebe tener en cuenta si otros lotes deben ser revisados con el fin dedeterminar si las mismas también se ven afectados. En particular, los otros lotesque pueden contener el producto reprocesado del lote defectuoso debe serinvestigado.5.7 En caso necesario, las medidas adecuadas de seguimiento, que pueden incluirretirada del producto, se debe tomar después de la investigación y evaluación de laqueja.5.8 Todas las decisiones y medidas adoptadas como consecuencia de una quejadeben registrarse y se hace referencia a los registros de los lotes correspondientes.5.9 Quejas registros deben ser revisados periódicamente para detectar cualquier indicación deproblemas especiales o periódicos, que requieren atención y que podría justificar laretirada de los productos comercializados.5.10 Las autoridades competentes deben ser informados si un fabricanteestá considerando la acción después de su fabricación, posiblemente defectuoso, el productodeterioro, un producto sospechoso o cualquier otro problema de calidad con gravesun producto.6.Recuerda Producto6.1 Principio . Debe haber un sistema de retirada del mercado,con prontitud y eficacia, los productos conocidos o sospechosos de estar defectuoso.

6.2 La persona autorizada debe ser responsable de la ejecución ycoordinación de las recuerda. Él / ella debe contar con personal suficiente para manejar todosaspectos de la recuerdan con la debida rapidez.

Página 171106.3 Debe establecerse procedimientos escritos, que son regularmenterevisada y actualizada, para la organización de cualquier actividad de recuperación. Recordaroperaciones deben ser capaces de iniciarse de inmediato a lanivel en la cadena de distribución necesaria.6.4 Una instrucción debe incluirse en los procedimientos escritos para almacenarrecordó productos en un área separada seguro mientras se decide su destino.6.5 Todas las autoridades competentes de todos los países a los que un producto tieneha distribuido debe ser informada sin demora de cualquier intención de recuperar elproducto, ya que es, o es sospechoso de ser, defectuoso.6.6 Los registros de distribución deben ser de fácil acceso a la autorizadapersona, y deben contener información suficiente a los mayoristas yclientes directamente suministrados (incluyendo, para los productos exportados, los quehan recibido muestras para análisis clínicos y muestras médicas) para permitir unaeficaz de recuperación.6.7 El progreso del proceso de recuperación debe ser monitoreada y registrada.Los registros deben incluir la disposición del producto. El informe final debeemitir, incluyendo una conciliación entre la entrega y se recuperócantidades de los productos.6.8 La eficacia de los arreglos para el retiro debe ser probado yevaluado de vez en cuando.7.Producción y análisis por contrato7.1 Principio . Producción y análisis por contrato deben estar correctamente definidas,malentendidos acordados y controlada con el fin de evitar que podrían resultaren un producto o en el trabajo o el análisis de calidad insatisfactoria.General7.2 Todas las modalidades de producción y análisis de contratos, incluyendo

cualquier cambio propuesto en las disposiciones técnicas o de otro tipo, deben estar enacuerdo con la autorización de comercialización del producto en cuestión.7.3 El contrato debe permitir que el contratante debe auditar las instalaciones deel ejecutante.7.4 En el caso de análisis de contratos, la aprobación final para la liberación debe serdada por la persona autorizada.La otra parte contratante7.5 La otra parte contratante es responsable de evaluar la competencia de laagente contratado para llevar a buen término los trabajos o exámenes necesarios, para

Página 18111aprobación de las actividades del contrato, y para asegurar por medio de contratoque se cumplan los principios de prácticas correctas de fabricación descritos en esta guía.7.6 La otra parte contratante debe proporcionar el ejecutante con toda lainformación necesaria para llevar a cabo las operaciones contratadas correctamente enconforme a la autorización de comercialización y cualesquiera otros requisitos legales.La otra parte contratante debe asegurarse de que el ejecutante es plenamente consciente decualquier problema asociado con el producto, trabajo o pruebas que pudieran representar unpeligro para las instalaciones, equipo, personal, otros materiales u otros productos.7.7 La otra parte contratante debe asegurarse de que todos los productos y procesadosmateriales entregados por el ejecutante cumplan con sus especificacioneso que el producto ha sido puesto en libertad por la persona autorizada.El contratado7.8 El contratado deberá contar con instalaciones adecuadas, equipos,conocimiento y experiencia y competente personal para llevar a cabosatisfactoriamente el trabajo ordenado por el contratante. Fabricación por contratopueden ser realizadas únicamente por un fabricante que tiene una fabricaciónautorización.7.9 El contratado no debe dárselo a un tercero cualquiera de los trabajos

confiado a él o ella en el marco del contrato sin el dador del contratoprevia evaluación y aprobación de los acuerdos. Disposiciones establecidasentre el ejecutante y terceros deben garantizar que lafabricación y analítica información se pone a disposición en la mismaasí como entre el contratante original y ejecutante.7.10 El contratado debe abstenerse de cualquier actividad que puedaafectar negativamente a la calidad del producto fabricado y / o analizadopor el contratante.El contrato7.11 Debe existir un contrato escrito entre el contratante y elcontratado, que establece claramente las responsabilidades de cada parte.7.12 El contrato debe indicar claramente la forma en que la autorizaciónpersona, en la liberación de cada lote de producto para la venta o expedición del certificado dede análisis, ejerce su plena responsabilidad y asegura que cadalote ha sido fabricado en, y controlado por, el cumplimiento de larequisitos de la autorización de comercialización.7.13 Aspectos técnicos del contrato deben ser elaborados por competentepersonas debidamente informadas en la tecnología farmacéutica, análisis yGMP.

Página 191127.14 Todas las modalidades de producción y el análisis debe realizarse de acuerdocon la autorización de comercialización y por acuerdo de ambas partes.7.15 El contrato debe describir claramente quién es responsable decomprar, probar y liberar los materiales y en la empresa de produccióny control de calidad, incluyendo controles durante el proceso, y quién tiene la responsabilidad demuestreo y análisis. En el caso del análisis por contrato, el contrato debeIndique si el ejecutante debe tomar muestras en elinstalaciones del fabricante.7.16 Fabricación, analítico, registros de distribución y referenciaLas muestras deben mantenerse por, o estar disponibles a los registros giver.Any contratorelevantes para la evaluación de la calidad de un producto en el caso de las quejaso un defecto sospecha debe ser accesible y se especifica en el defecto / recallprocedimientos de la otra parte contratante.7.17 El contrato debe describir el manejo de los materiales de partida,productos intermedios ya granel y productos terminados, si son rechazados.

También debe describir el procedimiento a seguir si el análisis de contratosmuestra que el producto ensayado deberá ser rechazada.8.Auto-inspección, auditorías de calidad y proveedor deauditorías y aprobación8.1 Principio. El propósito de auto-inspección es evaluar lacumplimiento del fabricante con las BPF en todos los aspectos de la producción yQC. El programa de autoinspección debe ser diseñado para detectar cualquierdeficiencias en la aplicación de las BPM y recomendar lalas acciones correctivas necesarias. Auto-inspecciones deben realizarserutinariamente, y puede ser, además, realizado en ocasiones especiales, por ejemplo,en el caso de retiro de productos o rechazos repetidos, o cuando una inspecciónpor las autoridades sanitarias que se anuncia. El equipo responsable de la auto-inspección debe consistir en personal que pueda evaluar la aplicaciónde GMP objetiva. Todas las recomendaciones para acciones correctivas deben serprocedimiento implemented.The de autoinspección debe documentarse ydebe haber un programa de seguimiento eficaz.Artículos para la autoinspección8.2 Instrucciones por escrito para la autoinspección deben ser establecidos paraproporcionar un nivel mínimo y uniforme de los requisitos. Estos puedenincluyen cuestionarios sobre los requisitos de GMP cubran al menos los siguientesartículos:(A) el personal;

Página 20113(B) las instalaciones, incluyendo las instalaciones de personal;(C) el mantenimiento de edificios y equipos;(D) el almacenamiento de materias primas y productos terminados;(E) equipos;(F) control de la producción y en proceso;(G) control de calidad;(H) la documentación;(I) el saneamiento y la higiene;(J) Los programas de validación y revalidación;(K) la calibración de los instrumentos o sistemas de medición;(L) recordar los procedimientos;(M) de gestión de las quejas;(N) el control de las etiquetas;

(O) resultados de auto-inspecciones previas y las medidas correctoras adoptadas.Equipo de autoinspección8.3 La administración debe designar un equipo de autoinspección formado porexpertos en sus respectivos campos y familiarizados con GMP. Los miembros deel equipo podrá ser elegido dentro o fuera de la empresa.La frecuencia de la autoinspección8.4 La frecuencia con que se llevan a cabo auto-inspecciones puede dependersobre los requisitos de la empresa, pero debe ser preferiblemente al menos una vez al año. Lafrecuencia debe hacerse constar en el procedimiento.Informe autoinspección8.5 Un informe se ponga a la realización de un auto-inspección. Lainforme debe incluir:(A) los resultados de auto-control;(B) la evaluación y conclusiones, y(C) acciones correctivas recomendadas.Medidas de seguimiento8.6 Debe existir un programa de seguimiento eficaz. La compañíala administración debe evaluar tanto el informe de auto-inspección y laacciones correctivas que sean necesarias.Auditoría de calidad8.7 Puede ser útil para complementar autoinspecciones con una auditoría de calidad.Una auditoría de la calidad consiste en un examen y evaluación de la totalidad o parte

Página 21114de un sistema de calidad con el propósito específico de mejorarlo. Una calidadauditoría se realiza generalmente por especialistas externos o independientes o un equipodesignado por la dirección para este propósito. Estas auditorías también pueden serproducción por contrato extendido a los proveedores y contratistas (véase la sección 7, "y el análisis ").Auditorías y aprobación de proveedores8.8 El responsable de control de calidad debe tener la responsabilidad en conjuntocon otros departamentos pertinentes para su homologación de proveedores que puedas fiable

suministrar materiales de partida y que cumplan con las especificaciones establecidas envasado.8.9 Antes de proveedores son aprobados e incluidos en el proveedor de aprobadoslista o especificaciones, deben ser evaluados. La evaluación debetener en cuenta la historia de un proveedor y la naturaleza de los materiales a sersuministrado. Si se requiere una auditoría, se debe determinar la capacidad del proveedor paracumplir con las normas GMP.9.Personal9.1 Principio. El establecimiento y mantenimiento de un sistema adecuadode control de calidad y la correcta fabricación y control de los productos farmacéuticos yingredientes activos se basan en las personas. Por esta razón debe haber suficientepersonal cualificado para llevar a cabo todas las tareas para las que el fabricantees responsable. Responsabilidades individuales deben estar claramente definidas yentendido por las personas interesadas y se registrará como descripciones escritas.General9.2 El fabricante debe contar con un número suficiente de personal conlas calificaciones necesarias y la experiencia práctica. Las responsabilidadescolocado en un solo individuo no debe ser tan extensa como para presentar cualquierriesgo para la calidad.9.3 El personal responsable debe tener sus derechos específicos registrados por escritodescripciones y la autoridad necesaria para llevar a cabo sus responsabilidades.Sus tareas pueden ser delegadas a los diputados designados de una satisfactorianivel de cualificación. No debe haber lagunas o solapamientos inexplicables en elresponsabilidades del personal encargado de la aplicación de las BPM. Lafabricante debe contar con un organigrama.9.4 Todo el personal debe ser consciente de los principios de prácticas correctas de fabricación que les afectany recibir formación inicial y continua, incluyendo las instrucciones de higiene,relevante para sus necesidades. Todo el personal debe estar motivado para apoyar laestablecimiento y mantenimiento de altos estándares de calidad.

Página 221159.5 Se deben tomar medidas para evitar que personas no autorizadas entrenáreas de producción, almacenamiento y control de calidad. El personal que no trabajan en estas áreasno debe utilizarlas como un pasadizo.Personal clave9.6 El personal clave incluye a los jefes de producción, el jefe (s) de la calidadunidad (s) y la persona autorizada. La Unidad de Calidad (s) comprenden típicamentelas funciones de control de calidad y aseguramiento de la calidad. En algunos casos, estospodrían combinarse en un solo departamento. La persona autorizada puede ser tambiénresponsable de uno o más de estos unidad de calidad (s). Normalmente, los mensajes clavedeben ser ocupados por personal de tiempo completo. Los jefes de producción yunidad de calidad (s) debe ser independiente el uno del otro. En las grandes organizaciones,puede ser necesario para delegar algunas de las funciones, sin embargo, lala responsabilidad no puede ser delegada.9.7 El personal clave responsable de la supervisión de la producción y calidadunidad (s) de productos farmacéuticos debe poseer las cualidades de unla educación científica y la experiencia práctica necesaria una legislación bynational.Su educación debe incluir el estudio de una combinación adecuada de:(A) química (analítica u orgánica) o bioquímica;(B) la ingeniería química;(C) la microbiología;(D) las ciencias farmacéuticas y de tecnología;(E) la farmacología y la toxicología;(F) la fisiología; y(G) otras ciencias afines.También deben tener experiencia práctica adecuada en la fabricacióny control de calidad de los productos farmacéuticos. Para ganar esa experiencia, unperíodo de preparación puede ser necesario, durante el cual deben ejercersus funciones bajo la orientación profesional. La educación científica yexperiencia práctica de expertos debería ser tal que les permitan ejercerjuicio profesional independiente, basado en la aplicación de científicaprincipios y la comprensión de los problemas prácticos encontrados en el

fabricación y control de calidad de los productos farmacéuticos.9.8 Los responsables de la producción y de la Unidad de Calidad (s) en general tienenotras, compartido o ejercido en forma conjunta, las responsabilidades relacionadas con la calidad.Estos pueden incluir, dependiendo de las regulaciones nacionales:(A) la autorización de procedimientos escritos y otros documentos, incluyendoenmiendas;(B) el seguimiento y el control del entorno de fabricación;(C) la higiene de la planta;

Página 23116(D) el proceso de validación y calibración de los aparatos analíticos;(E) formación, incluida la aplicación y los principios de garantía de la calidad;(F) la aprobación y control de los proveedores de materiales;(G) la aprobación y el seguimiento de los fabricantes por contrato;(H) la designación y control de las condiciones de almacenamiento de los materiales yproductos;(I) el desempeño y la evaluación de controles durante el proceso;(J) la retención de registros;(K) el seguimiento del cumplimiento de los requisitos de GMP, y(L) inspección, la investigación y la toma de muestras con el fin de supervisarfactores que pueden afectar la calidad del producto.9.9 El titular de la producción en general tiene las siguientes responsabilidades:(A) asegurar que los productos son producidos y almacenados de acuerdo con ladocumentación correspondiente a fin de obtener la calidad requerida;(B) aprobar las instrucciones relativas a las operaciones de producción, incluyendolos controles durante el proceso, y para asegurar su estricta aplicación;(C) asegurar que los registros de producción son evaluados y firmados por unpersona designada;(D) para comprobar el mantenimiento del departamento, las instalaciones y el equipo;(E) asegurar que las validaciones y calibraciones de los procesos adecuadosequipo de control se llevan a cabo y se registra y los informes presentadosdisponible;(F) para garantizar que la formación inicial y continuada necesaria para la producciónpersonal se lleva a cabo y se adaptan según las necesidades.

9.10 La cabeza (s) de la unidad de calidad (s) generalmente tiene la siguienteresponsabilidades:(A) para aprobar o rechazar las materias primas, materiales de empaque yintermedios, productos a granel y terminados en relación con supliego de condiciones;(B) evaluar los registros de lotes;(C) para garantizar que todas las pruebas necesarias se lleva a cabo;(D) aprobar las instrucciones de muestreo, especificaciones, métodos de prueba y otrosProcedimientos de control de calidad;(E) aprobar y supervisar los análisis llevados a cabo bajo contrato;(F) para comprobar el mantenimiento del departamento, las instalaciones y el equipo;(G) para asegurar que las validaciones apropiadas, incluidas las de analíticaProcedimientos y calibraciones de equipos de control se llevan a cabo;(H) para garantizar que la formación inicial y permanente necesaria de unidad de calidadpersonal se lleva a cabo y se adaptan según las necesidades.(I) el establecimiento, implementación y mantenimiento del sistema de calidad;(J) la supervisión de las auditorías internas periódicas o auto-inspecciones;

Página 24117(K) La participación en la auditoría externa (vendedor de auditoría);(L) la participación en programas de validación.Otras tareas de control de calidad se resumen en las secciones 17.3 y 17.4.9.11 La persona autorizada es responsable del cumplimiento técnicoo los requisitos reglamentarios relacionados con la calidad de los productos terminados yla aprobación de la liberación del producto terminado para la venta o suministro.9.12 La evaluación de los productos terminados debe abarcar todos los factores pertinentes,incluyendo las condiciones de producción, los resultados de las pruebas durante el proceso, losfabricación (incluido el envasado) documentación, el cumplimiento de laespecificación para el producto terminado, y un examen de la acabadamaletas.9.13 No lote de producto se va a poner a la venta o suministro antes de lacertificación por la persona autorizada (s). En algunos países, por ley, elliberación de los lotes es una tarea de la persona autorizada de la producción en conjunto

con la persona autorizada de control de calidad.9.14 La persona autorizada responsable de la aprobación de un lote para la liberaciónsiempre debe asegurarse de que se cumplen los siguientes requisitos:(A) la autorización de comercialización y de la autorización de fabricaciónrequisitos del producto se han cumplido para el lote de que se trate;(B) los principios y directrices de las prácticas correctas de fabricación, tal como se establece en las directricespublicado por la OMS, se han seguido;(C) los principales procesos de fabricación y las pruebas han sido validadas,si fuera diferente;(D) todos los controles y las pruebas necesarias se han realizado y de la cuentacuenta las condiciones de producción y los registros de fabricación;(E) cualquier cambio previsto o desviaciones en la fabricación o el control de calidadhan sido notificados de acuerdo con un sistema de información bien definidaantes de liberar cualquier producto. Estos cambios pueden requerir notificación,y aprobación de la autoridad reguladora de medicamentos;(F) cualquier muestreo adicional, inspección, pruebas y controles se han llevadocabo o iniciado, en su caso, para cubrir los cambios y desviaciones previstas;(G) toda la producción y documentación de control de calidad necesario se ha completadoy aprobado por los supervisores capacitados en las disciplinas pertinentes;(H) las auditorías apropiadas, auto-inspecciones y comprobaciones sobre el terreno son realizadas porpersonal experimentado y capacitado;(I) se ha aprobado por el jefe de control de calidad, y(J) todos los factores pertinentes han sido considerados, incluyendo cualquier no específicamenteasociado con el lote de salida directamente en revisión (por ejemplo, la subdivisiónde los lotes de producción de una entrada común, los factores asociados conproducción continua se ejecuta).

Página 251189.15 La función de la aprobación de la liberación de un lote finalo un producto puede ser delegada a una persona designada con la adecuadacalificaciones y experiencia que dará a conocer el producto de acuerdocon un procedimiento aprobado. Esto se hace normalmente por control de calidad por medio de

revisión por lotes.10.Capacitación10.1 El fabricante debe proporcionar una formación de acuerdo con un escritoprograma para todo el personal cuyas funciones tenerlas en la fabricaciónáreas o en los laboratorios de control (incluyendo los aspectos técnicos, de mantenimiento ypersonal de limpieza) y para el resto del personal según sea necesario.10.2 Además de la formación básica en la teoría y la práctica de GMP, de nuevapersonal contratado deben recibir una formación adecuada a las tareasasignado a ellos. La formación continua también se debe dar, y su prácticaeficacia evaluada periódicamente. Programas de formación aprobados deberíanestar disponible. Los registros de capacitación deben mantenerse.10.3 El personal que trabaja en áreas donde la contaminación es un peligro, por ejemplo,áreas limpias o áreas donde altamente activos, tóxicos, infecciosos o sensibilizantesmateriales se manejan, deben recibir una formación específica.10.4 El concepto de control de calidad y todas las medidas que ayudan a su comprensióny la aplicación debe ser plenamente discutida durante las sesiones de entrenamiento.Es preferible no tomar 10.5 Los visitantes o personal no capacitadoen las áreas de producción y control de calidad. Si esto es inevitable, deberíanRecibir información pertinente antes (en particular sobre personalhigiene) y la ropa de protección prescrita. Ellos deben estar estrechamentesupervisado.10.6 Consultor y contractuales deben ser calificados por los serviciosque proporcionan. Prueba de ello debe ser incluido en el registro de entrenamiento.11.La higiene personal11.1 Todo el personal, antes y durante el empleo, según proceda, deberíansometerse a exámenes de salud. El personal que realice inspecciones visualesTambién debe someterse a exámenes oculares periódicos.11.2 Todo el personal debe estar capacitado en las prácticas de higiene personal.Un alto nivel de higiene personal deben ser respetadas por todas las partes interesadascon procesos de fabricación. En particular, el personal debe ser instruidoque se laven las manos antes de entrar en las zonas de producción. Señales en este sentido

deberán ser publicadas e instrucciones observados.

Página 2611911.3 Cualquier persona que aparece en cualquier momento para tener una enfermedad aparente o abrirlesiones que pueden afectar negativamente a la calidad de los productos no se debe permitirpara manejar materias primas, materiales de embalaje, materiales en proceso oproductos medicamentos hasta que la condición ya no se considera que es un riesgo.11.4 Todos los empleados deben ser instruidos y alentados a informar asu supervisor inmediato cualquier condición (en relación con las instalaciones, equipos opersonal) que consideren pueden afectar negativamente a los productos.11.5 El contacto directo debe evitarse entre las manos y de los operadoresmaterias primas, materiales de acondicionamiento primario y nivel intermedio o mayorproducto.11.6 Para garantizar la protección del producto contra la contaminación, el personaldebe cubrirse la carrocería limpia adecuadas a las funciones que desempeñan,incluyendo recubrimiento del cabello adecuada. Ropa usada, si es reutilizable, debeser almacenados en recipientes cerrados separados hasta lavada adecuadamente y, sinecesario, desinfectados o esterilizados.11.7 fumar, comer, beber, masticar y mantener las plantas, alimentos,bebida, material para fumar y medicamentos personales no deben ser permitidos enproducción, laboratorio y áreas de almacenamiento, o en cualquier otra área dondepueda influir negativamente en la calidad del producto.11.8 Procedimientos de higiene personal, incluyendo el uso de ropa de proteccióndebe aplicarse a todas las personas que entran en las zonas de producción, ya seanempleados o no empleados temporales o de tiempo completo, por ejemplo, los contratistasempleados, visitantes, administradores e inspectores de alto nivel.12.Local

12.1 Principio . Las instalaciones deben estar ubicados, diseñados, construidos, adaptadosy mantenidos en función de las operaciones que se llevarán a cabo.General12.2 La distribución y el diseño de los locales deben tratar de minimizar el riesgode errores y permitir una limpieza y mantenimiento eficaces con objeto de evitarla contaminación cruzada, la acumulación de polvo o suciedad, y en general, cualquier efecto adversoefecto sobre la calidad de los productos.12.3 Cuando se produzca polvo (por ejemplo, durante el muestreo, pesaje, mezcla yoperaciones de procesamiento, embalaje de polvo), se deben tomar medidas paraevitar la contaminación cruzada y facilitar la limpieza.12.4 Las instalaciones se encuentran en un entorno que, cuando se considerajunto con las medidas para proteger el proceso de fabricación, presentariesgo mínimo de causar cualquier tipo de contaminación de los materiales o productos.

Página 2712012.5 Los locales utilizados para la fabricación de productos terminados deben serdiseño y construcción apropiados para facilitar un buen saneamiento.12.6 Los locales deberán ser mantenidos cuidadosamente, y debe garantizarseque las operaciones de reparación y mantenimiento que no representan ningún peligro para lacalidad de los productos.12.7 Los locales deberán limpiarse y, en su caso, desinfectarsede acuerdo con los procedimientos detallados por escrito. Deberán mantenerse registros.12.8 Suministro eléctrico, iluminación, temperatura, humedad y ventilacióndebe ser apropiada y de tal manera que no afecten negativamente, directa oindirectamente, a cualquiera de los productos farmacéuticos durante su fabricación yde almacenamiento, o el funcionamiento exacto de los equipos.12.9 Los locales deberán estar diseñadas y equipadas, a fin de permitir la máximaprotección contra la entrada de insectos, aves u otros animales. No debeestablecer un procedimiento de control de roedores y plagas.12.10 Los locales deberán estar diseñados para garantizar el flujo lógico de los materialesy personal.Áreas auxiliares

12.11 Descanso y refrigerio habitaciones deben estar separadas de fabricacióny las áreas de control.12.12 Instalaciones para cambiar y guardar la ropa y para el lavado y aseopropósitos deben ser fácilmente accesible y adecuada para el número de usuarios.Los inodoros no deberán comunicar directamente con las áreas de producción o almacenamiento.12.13 Talleres de mantenimiento debe ser posible ser separados deáreas de producción. Siempre que las partes y las herramientas se guardan en la producciónárea, hay que tener en habitaciones o armarios reservados para ese uso.12.14 Las jaulas deben estar bien aisladas de otras áreas, conentrada independiente (acceso de los animales) y las instalaciones de tratamiento de aire.Las zonas de almacenamiento12.15 Las áreas de almacenamiento deben tener la capacidad suficiente para permitir ordenadael almacenamiento de las distintas categorías de materiales y productos con buenseparación y segregación: inicio y envasado de materiales, productos intermedios,productos a granel y productos terminados, productos en cuarentena y liberados, rechazados,devuelto o productos retirados del mercado.12.16 Las áreas de almacenamiento deben estar diseñados o adaptados para garantizar un buen almacenamientocondiciones. En particular, deben estar limpias, secas, suficientemente iluminado y

Página 28121mantenido dentro de los límites aceptables de temperatura. Dónde almacenamiento especialse requieren condiciones (por ejemplo, temperatura, humedad), estos deben serproporcionado, controlada, monitoreada y grabada en su caso.12.17 Recepción y bahías de despacho deben ser separados y protegermateriales y productos de la intemperie. Áreas que reciben deben serdiseñadas y equipadas para que los contenedores de los materiales recibidos para serlimpiar si es necesario antes de su almacenamiento.12,18 Dónde estado de cuarentena está garantizada por el almacenamiento en áreas separadas,estas áreas deben estar claramente marcados y su acceso restringido a autorizado

personal. Cualquier sistema de sustitución de la cuarentena física debe darseguridad equivalente.12,19 Segregación debe ser proporcionada para el almacenamiento de rechazado, recordó,o devuelto los materiales o productos.12.20 Los materiales altamente activos y radiactivos, narcóticos, otras sustancias peligrosasmedicamentos y sustancias que presentan riesgos especiales de abuso, incendio o explosióndeben ser almacenados en áreas seguras.12.21 materiales de embalaje impresas se consideran críticos para la conformidaddel producto farmacéutico a su etiquetado y debe prestarse especial atenciónpagar al muestreo y el almacenamiento seguro de estos materiales.12.22 No debe ser normalmente de un área de muestreo separada para iniciarmateriales. (Si el muestreo se realiza en la zona de almacenamiento, que deben llevarse a cabode tal manera como para evitar la contaminación o la contaminación cruzada.)Áreas de pesaje12.23 El pesaje de las materias primas y la estimación del rendimiento porpesaje deberá llevarse a cabo en las áreas de pesaje independientes diseñados para queutilizar, por ejemplo, con disposiciones para el control del polvo. Estas áreas pueden ser partede cualquiera de las áreas de almacenamiento o de producción.Las áreas de producción12.24 Con el fin de minimizar el riesgo de un peligro médico serio debidoa la contaminación cruzada, instalaciones dedicadas y autónomo deben serdisponibles para la producción de determinados productos farmacéuticos, talescomo materiales altamente sensibilizantes (por ejemplo, penicilina) o productos biológicos(Por ejemplo, microorganismos vivos). La producción de algunos otros de gran actividadproductos, tales como algunos antibióticos, hormonas, sustancias citotóxicas yciertos productos no farmacéuticos, no se deben realizar en el mismoinstalaciones. En casos excepcionales, el principio de la campaña de trabajo en elmismas instalaciones pueden ser aceptados siempre y cuando se tomen las precauciones específicas

Página 29122y se realizan las validaciones necesarias (incluida la validación de limpieza). La

fabricación de venenos técnicos, tales como pesticidas y herbicidas, debeno ser permitido en los locales utilizados para la fabricación de productos farmacéuticosproductos.12.25 Locales deben establecerse a cabo preferiblemente de tal manera que sepermita que la producción se lleve a cabo en áreas conectadas en un orden lógicocorrespondiente a la secuencia de las operaciones y para el requisitoniveles de limpieza.12.26 La adecuación de los trabajadores y en proceso de espacio de almacenamiento debepermitir la colocación ordenada y lógica de los equipos y materiales a fin depara reducir al mínimo el riesgo de confusión entre diferentes productos farmacéuticoso sus componentes, para evitar la contaminación cruzada, y para minimizar el riesgode omisión o incorrecta aplicación de cualquiera de la fabricación o de controlpasos.12.27 Cuando los materiales de envasado inicial y primaria e intermediao productos a granel están expuestos al medio ambiente, las superficies interiores (paredes,pisos y techos) deben ser lisas y sin grietas y aberturas,no debe arrojar partículas, y debe permitir la fácil y eficazlimpieza y, si es necesario, desinfección.12.28 Las tuberías, accesorios de iluminación, puntos de ventilación y otros servicios debenser diseñado y situado de manera que se evite la creación de cavidades que son difícilesde limpiar. Como medida de lo posible, para fines de mantenimiento, deben seraccesible desde el exterior de las áreas de fabricación.12.29 Los desagües deben tener un tamaño adecuado y diseñado y equipado paraprevenir el reflujo. Los canales abiertos deben evitarse siempre que sea posible, perosi son necesarias deberían ser poco profunda para facilitar la limpieza ydesinfección.12.30 Las áreas de producción deben estar ventilados eficazmente con aireinstalaciones de control (incluyendo la filtración del aire a un nivel suficiente para prevenircontaminación y la contaminación cruzada, así como el control de la temperaturay, cuando sea necesario, la humedad) adecuada a los productos manejados, a lalas operaciones realizadas y con el medio ambiente externo. Estas áreas deben

ser controlados regularmente durante la producción y los periodos de no producciónpara garantizar el cumplimiento de sus especificaciones de diseño.12.31 Los locales destinados al envasado de productos farmacéuticos deben serespecíficamente diseñado y trazado a fin de evitar confusiones, la contaminación ola contaminación cruzada.12.32 Las áreas de producción deben estar bien iluminadas, especialmente donde línea visuallos controles se llevan a cabo.

Página 30123Áreas de control de calidad12.33 laboratorios de control de calidad deben estar separados de las áreas de producción.Áreas en las que los métodos de ensayo biológico, microbiológico o radioisótopos sonempleado debe ser separado el uno del otro.12.34 laboratorios de control de calidad deben ser diseñados para adaptarse a las operaciones quellevado a cabo en ellas. Suficiente espacio se debe dar para evitar confusiones yla contaminación cruzada. No debe haber espacio de almacenamiento adecuado adecuada paramuestras, estándares de referencia (si es necesario, con enfriamiento), disolventes, reactivosy registros.12.35 El diseño de los laboratorios debe tener en cuenta laidoneidad de los materiales de construcción, la prevención de los humos y de ventilación.No debe haber suministro de aire a laboratorios y áreas de producción.Se necesitan unidades de tratamiento de aire separadas y otras disposiciones para biológica,laboratorios microbiológicos y radioisótopos.12.36 Un cuarto separado puede ser necesaria para los instrumentos para protegerloscontra la interferencia eléctrica, la vibración, el contacto con la humedad excesivay otros factores externos, o cuando es necesario aislar los instrumentos.13.Equipo

13.1 Los equipos deben estar ubicados, diseñados, construidos, adaptados ymantenidos en función de las operaciones que se llevarán a cabo. La distribución y el diseñode los equipos deberán ir encaminadas a minimizar el riesgo de errores y hacer posible eficazlimpieza y mantenimiento a fin de evitar la contaminación cruzada, la acumulaciónde polvo o suciedad, y, en general, cualquier efecto adverso sobre la calidad de los productos.13.2 El equipo debe ser instalado de tal manera que se minimice cualquier riesgode error o de contaminación.13.3 tuberías fijas deben ser etiquetados claramente para indicar el contenidoy, en su caso, la dirección del flujo.13.4 Todas las tuberías y dispositivos de servicios deben marcarse adecuadamente yprestando especial atención a la disposición de las conexiones no intercambiableso adaptadores para gases y líquidos peligrosos.13.5 Saldos y otros equipos de medida de una adecuada gamay la precisión debe estar disponible para las operaciones de producción y control ydeben ser calibrados de forma programada.13.6 El equipo de producción debe limpiarse a fondo de forma programada.13.7 equipos e instrumentos de laboratorio deben ser adecuados para las pruebasprocedimientos realizados.

Página 3112413,8 Lavado, limpieza y equipos de secado debe ser elegido y usadoa fin de no ser una fuente de contaminación.13,9 Equipo de producción no debe presentar ningún peligro para los productos.Las partes del equipo de producción que entran en contacto con laproducto no debe ser reactivo, aditivo, o de absorción en una medida que haríaafectar a la calidad del producto.13.10 El equipo defectuoso debe ser retirado de la producción y control de calidadáreas. Si esto no es posible, debe ser claramente identificado como defectuosoevitar su uso.13.11 Equipo cerrado se debe utilizar siempre que sea apropiado. Dondeequipo abierto se utiliza o el equipo se abre, las precauciones deben sertomado para minimizar la contaminación.13.12 Equipos no especializada debe ser limpiada según validado

los procedimientos de limpieza entre la producción de diferentes productos farmacéuticosproductos para evitar la contaminación cruzada.13,13 dibujos actuales de los equipos críticos y sistemas de apoyo debenmantenerse.14.Materiales14.1 Principio. El objetivo principal de una planta farmacéutica es para producirlos productos acabados para patients'use de una combinación de materiales (de partiday envasado).14.2 Los materiales incluyen materias primas, materiales de empaque, gases,disolventes, coadyuvantes de proceso, reactivos y materiales de etiquetado.General14.3 No hay materiales utilizados para las actividades tales como la limpieza, lubricaciónde equipos y control de plagas, debe entrar en contacto directo con elproducto. Siempre que sea posible, tales materiales deberían ser de un grado adecuado (por ejemplo,grado alimenticio) para minimizar los riesgos para la salud.14.4 Todos los materiales de entrada y los productos acabados deben ser puestos en cuarentenainmediatamente después de la recepción o procesamiento, hasta que sean liberados para su uso odistribución.14.5 Todos los materiales y productos deben ser almacenados bajo la adecuadacondiciones establecidas por el fabricante y de una manera ordenada apermitir la separación de lotes y la rotación de stock de una primera caducar, primero en salirgobernar.

Página 3212514.6 El agua utilizada en la fabricación de productos farmacéuticos debe estaradecuado para su uso previsto.Los materiales de partida14.7 La compra de materiales de partida es una operación importante quedebe involucrar a personal que tenga un conocimiento particular y profunda de laproductos y proveedores.14.8 Las materias primas deben adquirirse sólo de los fabricantes aprobadosy, cuando sea posible, directamente del productor. También se recomienda que

las especificaciones establecidas por el fabricante para los materiales de partidaser discutido con los proveedores. Es un beneficio que todos los aspectos críticos de lala producción y el control del material de partida en cuestión, incluyendomanipulación, etiquetado y envasado, así como las quejas yprocedimientos de rechazo, están contractualmente acordados entre el fabricantey el proveedor.14.9 Para cada partida, los contenedores, se debe medir por lo menosintegridad de paquete y el sello y para la correspondencia entre el orden, laalbarán de entrega, y las etiquetas del proveedor.14.10 Todos los materiales que se reciben deben ser evaluados para verificar que elenvío corresponde al pedido. Los recipientes deben limpiarse cuandonecesario y etiquetados, de ser necesario, con la información prescrita. Dondeetiquetas adicionales que se adjuntan a los contenedores, la información original debeno se perderán.14.11 Los daños a los contenedores y cualquier otro problema que pudiera adversamenteafectar a la calidad de un material debe ser registrado y comunicado al control de calidaddepartamento y investigado.14.12 Si una entrega de material se compone de diferentes lotes, cada unolote debe ser considerado como independiente para el muestreo, pruebas y puesta en libertad.14.13 Los productos de partida en el área de almacenamiento debe estar debidamenteetiquetados. Las etiquetas deben tener al menos la siguiente información:(A) el nombre designado del producto y el código interno de referenciaen su caso;(B) el número del lote dado por el proveedor y, a la recepción, el control onúmero de lote propuesta por el fabricante, si alguna, documentados, a fingarantizar la trazabilidad;(C) el estado de los contenidos (por ejemplo, en cuarentena, en prueba, libertad, rechazado,regresó, recordó);(D) en su caso, la fecha de caducidad o fecha límite para nuevas pruebas esnecesario.

Página 33126

Se utilizan sistemas de almacenamiento automatizados Cuando está completamente validados, no todo elinformación anterior tiene por qué ser en forma legible en la etiqueta.14.14 Debe haber procedimientos o medidas apropiadas para asegurar lala identidad de los contenidos de cada recipiente de material de partida.Los contenedores para graneles del que se han tomado muestras deben ser identificados.14.15 Sólo las materias primas dadas a conocer por el departamento de control de calidad y dentro desu vida útil se debe utilizar.14.16 Los materiales de partida deben ser dispensados sólo por designadopersonas, a raíz de un procedimiento escrito, para asegurar que los materiales correctosse pesan con precisión o medido en limpio y correctamente etiquetadocontenedores.14.17 Cada material dispensado y su peso o el volumen deben serevaluados de forma independiente y la comprobación registrada.14.18 Materiales dispensados para cada lote del producto final deben sermantenido juntos y visiblemente etiquetados como tales.Los materiales de embalaje14.19 La compra, manejo y control de principal e impresomateriales de embalaje deben ser como para los materiales de partida.14.20 Particular atención debe prestarse a los materiales de envasado impresos.Deben ser almacenados en condiciones de seguridad a fin de excluir la posibilidad deacceso no autorizado. Etiquetas alimentador de rollos se deben utilizar siempre que sea posible. Cortaretiquetas y otros materiales impresos sueltos deben almacenarse y transportarseen contenedores cerrados independientes a fin de evitar confusiones. Los materiales de embalajedebe ser emitida para uso exclusivo de personal designado a raíz de un aprobadoy documentado procedimiento.14.21 cada entrega o partida de material de embalaje impreso o primariose debe dar un número de referencia específico o marca de identificación.14.22 material de envase primario anticuada u obsoleta o impresamaterial de envasado deberá ser destruida y su eliminación registrado.14.23 Todos los productos y materiales de embalaje a utilizar deben sercomprobado en la entrega al departamento de empaque para la cantidad, identidad yconformidad con las instrucciones del embalaje.Productos intermedios ya granel

14.24 Los productos intermedios ya granel deben mantenerse en su casocondiciones.

Página 3412714.25 Los productos intermedios ya granel adquiridos como tales deben sermanejado en el recibo como si fueran materias primas.Los productos terminados14.26 Los productos terminados deben mantenerse en cuarentena hasta su últimoliberar, después de lo cual deben ser almacenados como existencias utilizables en condicionesestablecido por el fabricante.14.27 La evaluación de los productos acabados y la documentaciónnecesaria para el lanzamiento de un producto para la venta se describen en la sección 17,"Buenas prácticas en el control de calidad".Rechazados, recuperados, materiales reprocesados y reelaborado14.28 materiales y productos rechazados deben estar claramente identificados como talesy se almacena por separado en las zonas restringidas. O bien, deberán devolverse allos proveedores o, en su caso, reprocesado o destruido de manera oportunamanera. Cualquier acción que se tome debe ser aprobado por personal autorizadopersonal y registradas.14.29 La reelaboración o recuperación de productos rechazados deben serexcepcional. Está permitido solamente si la calidad del producto final no esafectados, si se cumplen las especificaciones, y si se hace de conformidad conun procedimiento definido y aprobado, tras la evaluación de los riesgos que implica.Un registro debe mantenerse de la reelaboración o recuperación. Un lote reelaboradose debe dar un nuevo número de lote.14.30 La introducción de la totalidad o parte de los lotes anteriores, conforme ala calidad requerida, en un lote del mismo producto en una etapa definidade fabricación deben ser previamente autorizados. Esta recuperación debe serllevado a cabo de conformidad con un procedimiento definido después de la evaluación de lalos riesgos implicados, incluidos los posibles efectos en la vida de anaquel. La recuperacióndeben registrarse.

14.31 La necesidad de pruebas adicionales de cualquier producto terminado que tienesido reprocesado, reelaborado o en el que un producto ha sido recuperadoincorporado, debe ser considerado por el departamento de control de calidad.Los productos retirados14.32 Los productos retirados deben ser identificados y almacenados separadamente en unárea segura hasta que se tome una decisión sobre su destino. La decisión debe serpresentado tan pronto como sea posible.

Página 35128Las mercancías de retorno14.33 Los productos devueltos en el mercado deben ser destruidos a menoslo cierto es que su calidad es satisfactoria, en cuyo caso pueden serconsiderado para la reventa o reetiquetado o acción alternativa tomada sólo después deque han sido evaluados críticamente por la función de control de calidad de acuerdo con unaprocedimiento escrito. La naturaleza del producto, las condiciones de almacenamiento especialesque requiere, su estado y la historia, y el tiempo transcurrido desde que se emitiótodo debe ser tenido en cuenta en esta evaluación. Cuando surja alguna dudasobre la calidad del producto, que no debe ser considerado adecuado parareeditar o reutilizar.Cualquier acción emprendida debe registrarse debidamente.Reactivos y medios de cultivo14.34 Debe haber registros para la recepción y preparación de reactivosy medios de cultivo.14.35 Los reactivos hechos en el laboratorio deben ser preparados de acuerdoa procedimientos escritos y debidamente etiquetados. La etiqueta debeindicar la concentración, factor de normalización, la vida útil, la fecha en querestandardization es debido, y las condiciones de almacenamiento. La etiqueta debe serfirmado y fechado por la persona que prepara el reactivo.14,36 controles tanto positivos como negativos deben aplicarse para verificarla idoneidad de los medios de cultivo cada vez que se prepara y se usa. Latamaño del inóculo utilizado en los controles positivos debe ser apropiado a lala sensibilidad necesaria.Los patrones de referencia

14.37 Cuando existan normas oficiales de referencia, éstos deberían preferiblementeser utilizado.14,38 patrones de referencia oficiales deben utilizarse sólo para el propósitodescrito en la monografía apropiada.14.39 Normas de referencia preparados por el productor deben ser probados,liberado y almacenada en la misma forma que las normas oficiales. Deben estarmantenido bajo la responsabilidad de una persona designada en un área segura.14.40 Las normas secundarias o de trabajo pueden ser establecidos por elaplicación de pruebas y controles adecuados a intervalos regulares para garantizarestandarización.14.41 Los patrones de referencia deben estar debidamente etiquetados con al menos ella siguiente información:

Página 36129(A) nombre de la materia;(B) lote o número de lote y el número de control;(C) la fecha de elaboración;(D) la vida útil;(E) de potencia;(F) las condiciones de almacenamiento.14.42 Todos los patrones de referencia internos deben estar contrastado en unnorma de referencia oficial, cuando esté disponible, inicialmente ya intervalos regularesa partir de entonces.14.43 Todos los patrones de referencia deben ser conservados y utilizados de una manera queno afectará negativamente a su calidad.Los materiales de desecho14.44 Es necesario prever para el almacenamiento correcto y seguro de los residuosmateriales de espera de eliminación. Las sustancias tóxicas y los materiales inflamablesdebe ser almacenado en diseñados adecuadamente, armarios cerrados, separados, comoexige la legislación nacional.14.45 El material de desecho no se debe permitir que se acumulen. Debe ser

recogido en recipientes adecuados para la eliminación de los puntos de recogida fuera deledificios y eliminar de forma segura y de manera higiénica en regular yintervalos frecuentes.Diverso14.46 Los rodenticidas, insecticidas, agentes de fumigación y desinfecciónmateriales que no se debe permitir que contaminen equipos, a partirmateriales, materiales de embalaje, materiales en proceso y productos terminados.15.Documentación15.1 Principio . Una buena documentación es una parte esencial de la calidadsistema de seguridad y, como tal, debe existir para todos los aspectos de las BPM. Sus objetivosson para definir las especificaciones y procedimientos para todos los materiales y métodosde fabricación y control, para asegurar que todo el personal relacionado confabricación de saber qué hacer y cuándo hacerlo, para asegurar que autorizópersonas tienen toda la información necesaria para decidir si debe o noliberar un lote de un medicamento a la venta, para garantizar la existencia de documentadopruebas, trazabilidad, y para proporcionar los registros y una pista de auditoría que sepermitir la investigación. Se asegura la disponibilidad de los datos necesarios paravalidación, revisión y análisis estadístico. El diseño y uso de los documentosdependerá del fabricante. En algunos casos, algunos o la totalidad de los documentosdescriben a continuación pueden ser reunidas, pero por lo general será independiente.

Página 37130General15.2 Los documentos deben ser diseñados, preparados, revisados y distribuidoscon cuidado. Deben cumplir con las partes pertinentes de la fabricacióny las autorizaciones de comercialización.15.3 Los documentos deben ser aprobados, firmados y fechados por la adecuadapersonas responsables. Ningún documento debe ser cambiado sin autorizacióny aprobación.15.4 Los documentos deben tener contenidos ambiguos: el título, la naturaleza

y el objetivo debe ser indicado. Ellos deben estar dispuestos de forma ordenadala moda y ser fáciles de comprobar. Documentos reproducidos deben ser claros ylegibles. La reproducción de los documentos de trabajo de documentos maestrosno debe permitir que cualquier error que se introduce a través de la reproducciónproceso.15.5 Los documentos deben ser revisados y actualizados hasta la fecha con regularidad. ¿Cuándoun documento ha sido revisado, debería existir un sistema para evitar la inadvertidael uso de la versión sustituida. Reemplazada documentos deben conservarsepor un período de tiempo específico.15.6 En caso de documentos requieren la introducción de datos, estas entradas deben serclara, legible e indeleble. Suficiente espacio debe ser proporcionada para talentradas.15.7 Cualquier modificación hecha a un documento debe ser firmado y fechado, elalteración debe permitir la lectura de la información original. Dondeapropiado, se debe registrar la razón de la alteración.15.8 Los registros deben realizarse o completarse cuando se toma ninguna acción yde tal manera que todas las actividades significativas en materia de fabricación deproductos farmacéuticos son trazables. Los registros deben conservarse durante almenos un año después de la fecha de vencimiento del producto terminado.15,9 y registros de datos (para almacenamiento) pueden ser grabadas por electrónico de datossistemas de procesamiento o por medios confiables fotográficos u otros. Maestroprocedimientos normalizados de fórmulas y detallado (POE) en relación con lasistema en uso deben estar disponibles y la exactitud de los registros debecomprobar. Si la documentación es manejado por el procesamiento electrónico de datosmétodos, sólo las personas autorizadas deberían poder introducir o modificar datos enel equipo y debe haber un registro de los cambios y supresiones; accesodebe ser restringido por contraseñas u otros medios y la entrada de críticalos datos deben ser verificados independientemente. Registros de lotes almacenados electrónicamentedeben ser protegidos por transferencia de respaldo en cinta magnética, microfilm, papel

impresiones u otros medios. Es particularmente importante que, durante el períodode la retención, los datos son fácilmente disponibles.

Página 38131Documentos necesariosEtiquetas15.10 Las etiquetas aplicadas a los contenedores, equipos o locales deben serclara, inequívoca y en el formato acordado de la empresa. A menudo es útilademás de la redacción en las etiquetas a utilizar colores para indicar el estado (por ejemplo,cuarentena, aceptado, rechazado, limpiar).15.11 Todos los productos medicamentos terminados deben ser identificados mediante una etiqueta, comorequiere la legislación nacional porThe, teniendo al menos la siguiente información:(A) el nombre del producto de los medicamentos;(B) una lista de los ingredientes activos (en su caso, con las DCI), mostrandola cantidad de cada regalo y una declaración del contenido neto (por ejemplo,número de unidades de dosificación, el peso, volumen);(C) el número de lote asignado por el fabricante;(D) la fecha de caducidad en forma no codificada;(E) condiciones especiales de conservación o precauciones de manipulación que pueden sernecesario;(F) instrucciones de uso y advertencias y precauciones que sean necesarias;(G) el nombre y la dirección del fabricante o de la empresa o de la personaresponsable de la comercialización del producto en el mercado.15.12 Para los patrones de referencia, la etiqueta y / o documento de acompañamientodebe indicar la potencia o la concentración, fecha de fabricación, fecha de caducidad,la fecha, el cierre se abre por primera vez, las condiciones de almacenamiento y el número de control, comoapropiada.Las especificaciones y procedimientos de prueba15.13 Los procedimientos de prueba descritos en los documentos deben ser validados enel contexto de las instalaciones y equipos disponibles antes de su adopción porlas pruebas de rutina.

15.14 Debe ser debidamente autorizada y fechada especificaciones,incluyendo pruebas sobre la identidad, el contenido, la pureza y la calidad, para el arranque ymateriales de embalaje y de los productos terminados, en su caso, seTambién deben estar disponibles para los productos intermedios oa granel. Especificacionespara el agua, los disolventes y reactivos (por ejemplo, ácidos y bases) utilizados en la produccióndeben ser incluidos.15.15 Cada especificación debe ser aprobada, firmada y fechada, ymantenida por el control de calidad, las unidades de control de calidad o el centro de documentación. Especificaciones paramateriales de partida, productos intermedios y productos acabados, a granel y envasesmateriales se refieren los apartados 15,18-15,21.15,16 revisiones periódicas de las especificaciones que sean necesarias para cumplircon nuevas ediciones de la farmacopea nacional u otro compendios oficiales.

Página 3913215.17 farmacopeas, normas de referencia, espectros de referencia y otrosmateriales de referencia deben estar disponibles en el laboratorio de control de calidad.Especificaciones para el inicio y envases15.18 Especificaciones de partida, primaria y envases impresosdebe proporcionar, en su caso, una descripción de los materiales, incluyendo:(A) el nombre designado (en su caso, el INN) y el código de referencia interna;(B) la referencia, en su caso, a una monografía de la farmacopea;(C) los requisitos cualitativos y cuantitativos con límites de aceptación.Dependiendo de la práctica de la compañía de otros datos pueden ser añadidos a laespecificación, tales como:(A) el proveedor y el productor original de los materiales;(B) una muestra de los materiales impresos;(C) el modo de toma de muestras y las pruebas, o una referencia a los procedimientos;(D) las condiciones de almacenamiento y precauciones;(E) el período máximo de almacenamiento antes de un nuevo examen.El material de envasado deberá estar conforme con las especificaciones, y debe ser

compatible con el material y / o con el producto que contiene medicamentos.El material debe ser examinado por el cumplimiento de las especificaciones ypara defectos, así como de la exactitud de las marcas de identidad.15.19 Los documentos que describen los procedimientos de prueba deberá indicar la necesariafrecuencia para cada material de partida volver a someter a ensayo, tal como se determina por su estabilidad.Las especificaciones de los productos intermedios ya granel15.20 Las especificaciones para productos intermedios ya granel deben serdisponible. Las especificaciones deben ser similares a las especificaciones para iniciarmateriales o de los productos terminados, según proceda.Las especificaciones de los productos terminados15.21 Las especificaciones para productos terminados deben incluir:(A) el nombre designado del producto y el código de referencia, dondeaplicable;(B) el nombre designado (s) del ingrediente activo (s) (si es aplicable, conel INN (s));(C) la fórmula o una referencia a la fórmula;(D) una descripción de la forma farmacéutica y detalles del paquete;(E) las instrucciones para el muestreo y las pruebas, o una referencia a los procedimientos;(F) los requisitos cualitativos y cuantitativos, con los límites de aceptación;(G) las condiciones de almacenamiento y precauciones, en su caso;(H) el tiempo de conservación.

Página 40133Maestro fórmulas15.22 Una fórmula maestra autorizada formalmente debe existir para cada productoy el tamaño del lote a fabricar.15.23 La fórmula maestra debe incluir:(A) el nombre del producto, con un código de referencia del producto en relación con supliego de condiciones;(B) una descripción de la forma de dosificación, la fuerza del producto y de la hornadatamaño;(C) que se utilizará una lista de todas las materias primas (en su caso, con las DCI),

con la cantidad de cada uno, se describe utilizando el nombre designado y unreferencia que es único para ese material (hay que mencionar decualquier sustancia que puede desaparecer en el curso del procesamiento);(D) una declaración sobre el rendimiento final esperado con los límites aceptables, yde los rendimientos intermedios pertinentes, en su caso;(E) una declaración del lugar de procesamiento y los equipos principales paraser utilizado;(F) los métodos, o referencia a los métodos que deben utilizarse para la preparación dey el funcionamiento del equipo, por ejemplo, limpieza crítico (especialmente después de uncambios en el producto), montaje, calibración, esterilización, utilice;(G) las instrucciones de proceso por etapas detalladas (por ejemplo, control de materiales,tratamientos previos, la secuencia para la adición de materiales, mezclando veces,temperaturas);(H) las instrucciones para los controles en proceso con sus límites;(I) en su caso, los requisitos para el almacenamiento de los productos, incluyendoel envase, el etiquetado y las condiciones especiales de conservación;(J) que han de observarse alguna precaución especial.Instrucciones de embalaje15,24 instrucciones de embalaje formalmente autorizado debe existir para cadaproducto, tamaño del envase y tipo. Normalmente, éstas deben incluir, o hacerhacer referencia a:(A) el nombre del producto;(B) una descripción de la forma farmacéutica, la fuerza y, en su caso,método de aplicación;(C) el tamaño de envase expresa en términos de la cantidad, el peso o el volumen de laproducto en el recipiente final;(D) una lista completa de todos los materiales de embalaje necesario para un lote estándartamaño, incluyendo cantidades, tamaños y tipos, con el código o referencianúmero en relación con las especificaciones de cada material de envasado;(E) en su caso, un ejemplo o reproducción de la correspondiente impresomateriales de embalaje y las muestras, lo que indica que el número de lotey la fecha de caducidad del producto ha sido marcada;

Página 41134

(F) las precauciones especiales que deben ser observadas, incluyendo un cuidadoso examende la zona y equipos de envasado con el fin de determinar la línealiquidación de operaciones de envasado antes y después;(G) una descripción de la operación de envasado, incluyendo cualquier significativaoperaciones auxiliares y equipo que se utilizará;(H) los datos de los controles en proceso con instrucciones para el muestreo ylímites de aceptación.Registros de procesamiento por lotes15.25 Un registro de procesamiento por lotes se debe mantener para cada lote processed.Itdebe basarse en las partes correspondientes de las especificaciones actualmente aprobadasen el expediente. El método de preparación de tales registros debe serdiseñado para evitar errores. (Copiar o validado los programas de ordenador sonrecomendado. Transcripción de documentos aprobados deben ser evitados.)15.26 Antes de iniciar cualquier tratamiento, un cheque se debe hacer que elequipos y estación de trabajo estén libres de productos anteriores, documentos omateriales no se requieren para el proceso planificado, y que el equipo estálimpio y adecuado para su uso. Esta verificación debe registrarse.15.27 Durante el proceso, la siguiente información debe serregistrado en el momento que se toma cada acción, y una vez finalizado el registrodebe ser fechado y firmado por la persona responsable del tratamientolas operaciones de:(A) el nombre del producto;(B) está fabricado el número del lote;(C) la fecha y hora de inicio, de etapas intermedias importantes,y de finalización de la producción;(D) el nombre de la persona responsable de cada etapa de la producción;(E) las iniciales del operador (s) de las diferentes etapas significativas de la produccióny, en su caso, de la persona (s) que registró cada uno de estosoperaciones (por ejemplo, un peso);(F) el número de lote y / o número de control analítico y la cantidad decada material de partida en realidad pesaba (incluyendo el número de lotey la cantidad de cualquier material recuperado o reprocesado en el original);(G) cualquier operación de tratamiento pertinente o evento y el equipo principalutilizado;

(H) los controles durante el proceso realizado, las iniciales de la persona (s) que llevaa cabo, y los resultados obtenidos;(I) la cantidad de producto obtenido en las diferentes etapas y pertinente defabricación (rendimiento), junto con las observaciones o aclaraciones paradesviaciones significativas del rendimiento esperado;(J) notas sobre los problemas especiales con detalles, con la autorización firmadapara cualquier desviación de la fórmula maestra.

Página 42135Registros envasado de lotes15.28 Un registro de envasado del lote se debe mantener para cada lote o parteprocesado por lotes. Debe basarse en las partes pertinentes de la aprobacióninstrucciones de embalaje, y el método de preparación de tales registros deben serdiseñado para evitar errores. (Copiar o validado los programas de ordenador sonrecomendado. Transcripción de documentos aprobados deben ser evitados.)15.29 Antes de iniciar cualquier operación de envasado, se deben hacer los cheques queel equipo y la estación de trabajo estén libres de productos, documentoso materiales que no requieren para las operaciones de embalaje previstas, y queequipo está limpio y adecuado para su uso. Estos controles deben ser registrados.15.30 La siguiente información debe ser registrada en el momento de cadaque se tomen medidas, así como la fecha y la persona responsable debe ser claramenteidentificado por la firma electrónica o la contraseña:(A) el nombre del producto, número de lote y la cantidad de masaproducto a ser envasado, así como el número de lote y la planificadacantidad de producto final que se obtiene, la cantidad efectivamenteobtenida y la conciliación;(B) la fecha (s) y hora (s) de las operaciones de envasado;(C) el nombre de la persona responsable de llevar a cabo el envasadooperación;(D) las iniciales de los operadores de los diferentes pasos significativos;(E) los controles realizados por la identidad y conformidad con el embalajeinstrucciones, incluyendo los resultados de los controles durante el proceso;(F) los detalles de las operaciones de envasado efectuadas, incluyendo referenciasa los equipos y las líneas de envasado utilizados, y, cuando sea necesario, lainstrucciones para mantener el producto desembalado o un registro de devoluciónproducto que no ha sido empaquetado para el área de almacenamiento;

(G) Siempre que sea posible, las muestras de los materiales de envasado impresos utilizados,incluyendo las muestras que llevan la aprobación para la impresión de regular ycheque (en su caso) del número de lote, fecha de caducidad, y cualquiersobreimpresión adicional;(H) notas sobre cualquier problema especial, incluyendo detalles de cualquier desviación delas instrucciones de embalaje, con autorización escrita por parte de un adecuadopersona;(I) las cantidades y el número de referencia o identificación de todos los impresosmateriales de empaque y productos a granel expedidos, utilizados, destruidos odevueltos al inventario y las cantidades de productos obtenidos que permita unareconciliación adecuada.Procedimientos normalizados y registros15.31 SOP y los registros correspondientes de las medidas adoptadas o, en su caso,conclusiones deben estar disponibles para:

Página 43136(A) el montaje y validación de los equipos;(B) los aparatos y calibración analítica;(C) el mantenimiento, limpieza y desinfección;(D) cuestiones de personal incluyendo capacitación, entrenamiento, la ropa y la higiene;(E) la vigilancia del medio ambiente;(F) el control de plagas;(G) las reclamaciones;(H) recuerda;(I) devuelve.15.32 Debe haber procedimientos normalizados de trabajo y los registros para la recepción de cada entregade material y material de acondicionamiento primario e impresos de partida.15.33 Los registros de los recibos deben incluir:(A) el nombre del material en el albarán de entrega y los contenedores;(B) el nombre de "in-house" y / o código del material si es diferente de (a);(C) la fecha de recepción;(D) el nombre del proveedor y, de ser posible, el nombre del fabricante;(E) del lote de fabricación o el número de referencia;(F) la cantidad total y el número de contenedores recibidos;(G) el número de lote asignado después de la recepción;

(H) cualquier comentario relevante (por ejemplo, estado de los contenedores).15.34 Debe ser SOP para el etiquetado interno, cuarentena yalmacenamiento de los materiales de partida, materiales de embalaje y otros materiales, según seapropiada.15.35 SOP deben estar disponibles para cada instrumento y pieza deequipo (por ejemplo, uso, calibración, limpieza, mantenimiento) y se coloca en estrechaproximidad al equipo.15.36 Debe ser SOP para el muestreo, que especifican la persona (s)autorizados para tomar muestras.15.37 Las instrucciones de muestreo deben incluir:(A) el método de muestreo y el plan de muestreo;(B) el equipo que se utilizará;(C) las precauciones que se deben observar para evitar la contaminación del materialo cualquier deterioro de su calidad;(D) el importe (s) de la muestra (s) que debe observarse;(E) las instrucciones de cualquier subdivisión requerida de la muestra;(F) el tipo de recipiente de la muestra (s) a ser utilizado, y si son demuestreo aséptico o para el muestreo normal, y el etiquetado;(G) que deben observarse las precauciones específicas, sobre todo en lo que se refiere a latoma de muestras de material estéril o nocivos.

Página 4413715.38 Debe haber un POE describiendo los detalles del lote (lote)sistema de numeración, con el objetivo de asegurar que cada lote deintermedia, a granel o producto terminado se identifica con un lote específiconúmero.15.39 Los procedimientos normalizados de trabajo para el número de lote que se aplican para el procesamientoetapa y para la fase de envasado respectivo deben estar relacionadas entre sí.15.40 El SOP para la numeración por lotes debe asegurarse de que el mismo lotenúmeros no se pueden utilizar varias veces, lo que se aplica también al reprocesamiento.15.41 asignación de número de lote debe registrarse inmediatamente, por ejemplo, en unlibro de registro. El registro debe incluir, al menos, de la fecha de la asignación, el producto

la identidad y el tamaño de lote.15.42 Existen procedimientos deberán ser redactadas para ensayos de materiales yproductos en las diferentes etapas de fabricación, describiendo los métodos yequipo que se utiliza. Las pruebas realizadas deben registrarse.15.43 Análisis de registros deben incluir al menos los siguientes datos:(A) el nombre del material o producto y, en su forma de aplicación, la dosificación;(B) el número de lote y, cuando proceda, el fabricante y / o proveedor;(C) las referencias a las especificaciones y los procedimientos de prueba;(D) resultados de las pruebas, incluidas las observaciones y cálculos, y la referencia alas especificaciones (los límites);(E) fecha (s) y el número de referencia (s) de la prueba;(F) las iniciales de las personas que realizaron la prueba;(G) la fecha y las iniciales de las personas que verifican las pruebas y lacálculos, en su caso;(H) una declaración clara de la liberación o rechazo (u otra decisión de estado) yla fecha y firma de la persona responsable designada.15.44 comunicado por escrito y los procedimientos de rechazo deben estar disponibles paramateriales y productos, y en particular para el lanzamiento a la venta de laproducto terminado por una persona autorizada.15.45 Se deberán mantener registros de la distribución de cada lote de unproducto con el fin, por ejemplo, para facilitar la retirada del lote, si es necesario.15.46 Se deben mantener registros de los equipos principales y críticas, comocaso, de las validaciones, calibraciones, mantenimiento, limpieza olas operaciones de reparación, incluyendo las fechas y la identidad de las personas que llevaron aestas operaciones fuera.15.47 El uso de los equipos principales y críticos y las áreas en las que los productoshan sido procesados deben registrarse en función por orden cronológico,orden.

Página 4513815.48 Existen procedimientos deben estar escritos asignando la responsabilidad delimpieza y saneamiento y describir con suficiente detalle la limpiezahorarios, métodos, equipos y materiales que se utilizarán y las instalaciones y

equipo que se desea limpiar. Tales procedimientos escritos deben ser seguidas.16.Las buenas prácticas en la producción16.1 Principio . Las operaciones de producción deben seguir claramente definidoprocedimientos de acuerdo con las autorizaciones de fabricación y comercialización,con el objetivo de obtener productos de la calidad requerida.General16.2 Toda la manipulación de materiales y productos, tales como recepción y limpieza,cuarentena, muestreo, almacenamiento, etiquetado, distribución, transformación, envasadoy la distribución debería hacerse de conformidad con los procedimientos escritos oinstrucciones y, en su caso, registrados.16.3 Cualquier desviación de las instrucciones o procedimientos se debe evitarmedida de lo posible. Si se producen desviaciones, deben hacerse de acuerdocon un procedimiento aprobado. La autorización de la desviación debe seraprobado por escrito por una persona designada, con la participación de la CCdepartamento, cuando sea apropiado.16.4 El control de los rendimientos y la conciliación de las cantidades deben llevarse a cabocomo sea necesario para asegurarse de que no hay discrepancias fuera de los límites aceptables.16.5 Operaciones en diferentes productos no deben llevarse a cabosimultáneamente o consecutivamente en la misma habitación o área a menos que no hayriesgo de confusión o contaminación cruzada.16.6 En todo momento durante el proceso, todos los materiales, contenedores a granel, los principalesartículos de equipo y, cuando proceda, las habitaciones y las líneas de envasadose utilizan deben ser etiquetados o identificados con la indicación deel producto o el material que está siendo procesado, su fuerza (en su caso) yel número de lote. En su caso, esta indicación debe también mencionar laetapa de la producción. En algunos casos, puede ser útil también para grabar el nombredel producto anterior que se ha procesado.16.7 Acceso a las instalaciones de producción debe limitarse al autorizadopersonal.16.8 Normalmente, los productos no son medicamentos no se deben producir en las zonas

o con equipos destinados a la producción de productos farmacéuticos.16.9 Control de producción se realizan generalmente dentro de la producciónzona. El rendimiento de tales controles durante el proceso no debe tener ningún

Página 46139efecto negativo en la calidad del producto o de otro producto (por ejemplo, transversalcontaminación o mezclar).La prevención de la contaminación cruzada y bacterianacontaminación durante la producción16.10 Cuando se utilizan materiales secos y productos en la producción, especialse deben tomar precauciones para evitar la generación y difusiónde polvo. Debe preverse para el control de aire adecuada (por ejemplo, la oferta y laextracción de aire de calidad adecuada).16.11 La contaminación de un material de partida o de un producto por otromaterial o producto deben ser evitados. El riesgo de accidente a través della contaminación se debe a la liberación incontrolada de polvo, gases, partículas,vapores, aerosoles u organismos a partir de materiales y productos en proceso, desderesiduos en los equipos, de los insectos intrusos y de operators'clothing,piel, etc La importancia de este riesgo varía con el tipo de contaminantey del producto que se está contaminado.Entre los contaminantes más peligrosos son materiales altamente sensibilizantes,preparaciones biológicas tales como organismos vivos, ciertas hormonas,sustancias citotóxicas, y otros materiales altamente activos.Productos en los que es probable que sea más importante la contaminación son losadministrado por inyección o se aplica a heridas abiertas y las que figuran endosis grandes y / o más de un largo tiempo.16.12 La contaminación cruzada se debe evitar mediante la adopción adecuadamedidas técnicas o de organización, por ejemplo:(A) llevar a cabo la producción en las zonas dedicadas y autónomo (quepuede ser necesaria para los productos tales como penicilinas, las vacunas vivas, vivirpreparaciones bacterianas y ciertos otros productos biológicos);(B) la realización de la campaña de producción (separación en el tiempo), seguido dede limpieza adecuada de acuerdo con un procedimiento de limpieza validado;

(C) proporcionar esclusas de aire diseñados apropiadamente, diferenciales de presión, ysistemas de extracción de suministro de aire y;(D) reducir al mínimo el riesgo de contaminación causada por la recirculación o re-la entrada de aire sin tratar o insuficientemente tratadas;(E) el uso de ropa de protección cuando se manipulan productos o materiales;(F) el uso de los procedimientos de descontaminación de eficacia conocida y limpieza;(G) el uso de un "sistema cerrado" en la producción;(H) las pruebas de residuos;(I) el uso de etiquetas de estado de limpieza de los equipos.16.13 Las medidas para prevenir la contaminación cruzada y su eficaciadebe comprobarse periódicamente de acuerdo con procedimientos normalizados de trabajo.

Página 4714016.14 Las áreas de producción donde se procesan productos susceptibles debensometerse a evaluación periódica del ambiente (por ejemplo, para microbiológicael seguimiento y la materia particulada en su caso).Las operaciones de transformación16.15 Antes de iniciar cualquier operación de tratamiento, se deben tomar medidas paraasegúrese de que el área de trabajo y los equipos estén limpios y libres de cualquier partidamateriales, productos, residuos de productos, etiquetas o documentos no requeridos parala operación actual.16.16 Los controles durante el proceso y los controles ambientales necesariosdebe llevarse a cabo y registradas.16.17, deberían establecerse medios de indicar fallas de equipos ode los servicios (por ejemplo, agua, gas) en el equipo. El equipo defectuoso debe serretirado de su uso hasta que el defecto haya sido corregido. Después de su uso, la producciónequipo debe limpiarse de inmediato según escrito detalladoprocedimientos y almacenados en condiciones limpias y secas en un área separada ode una manera que evitará la contaminación.

16.18 Los plazos para el almacenamiento de los equipos después de la limpieza y antes de usardebe ser declarado y sobre la base de datos.16.19 contenedores para llenado deben limpiarse antes del llenado. ¡Atenciónse debe dar a evitar y eliminar cualquier contaminante como el vidriofragmentos y partículas metálicas.16.20 Cualquier desviación significativa del rendimiento esperado debe serregistrada y investigado.16.21 Los cheques deben llevarse a cabo para garantizar que las tuberías y otrospiezas de equipos utilizados para el transporte de los productos de un áreaa otro están conectados de una manera correcta.16.22 Tubos utilizados para el transporte de agua destilada o desionizada y, cuandoprocede, otras tuberías de agua deben ser desinfectados y almacenados de acuerdoprocedimientos escritos que detallen los límites de acción para microbiológicacontaminación y las medidas que deben adoptarse.16.23 medir, pesar, registrar y equipos de control yinstrumentos deben ser revisados y calibrados en intervalos predefinidos ymantenerse registros. Para asegurar un funcionamiento satisfactorio, los instrumentos debenSe inspeccionarán diariamente o antes de su uso para la realización de pruebas analíticas. La fecha decalibración y mantenimiento, y la fecha en que debe realizarse la recalibración debe serclaramente indicado en una etiqueta fijada al instrumento.16,24 operaciones de reparación y mantenimiento no deben presentar ningún riesgoa la calidad de los productos.

Página 48141Operaciones de envasado16.25 Cuando se establece el programa de operaciones de envasadoarriba, se debe prestar especial atención a minimizar el riesgo de trans-contaminación, confusiones o sustituciones. Diferentes productos no debenser envasados en estrecha proximidad a menos que haya una separación física osistema alternativo que ofrezca igualdad de aseguramiento.16.26 Antes de que se inicien las operaciones de envasado, se deben tomar medidas para

asegurarse de que el área de trabajo, líneas de embalaje, máquinas de impresión y otrosequipos estén limpios y libres de cualquier producto, material o documentosutilizado anteriormente y que no son necesarios para la operación actual. Lalimpieza de líneas se debe realizar de acuerdo con un procedimiento adecuadoy la lista de verificación y grabado.16.27 El nombre y el número de lote del producto que se manipulense mostrará en cada estación de embalaje o de la línea.16.28 Normalmente, llenado y sellado se deben seguir lo más rápidamenteposible por medio del etiquetado. Si se demora el etiquetado, los procedimientos apropiados debenaplicables para asegurarse de que no puedan producirse confusiones o etiquetado incorrecto.16.29 El correcto funcionamiento de cualquier error de impresión (por ejemplo, de los números de código ofechas de vencimiento) hecho por separado o en el curso de los envases deben sercomprobado y registrado. Se debe prestar atención a la impresión a mano, quedebe ser revisado a intervalos regulares.16.30 Se debe tener especial cuidado cuando se utilizan etiquetas cortadas y cuandosobreimpresión se lleva a cabo fuera de línea y en las operaciones de mano de embalaje. Rodaretiquetas de alimentos suelen ser preferibles para cortar etiquetas para ayudar a evitar la mezclaups. La verificación en línea de todas las etiquetas por medios electrónicos automatizados puede serútil para prevenir confusiones, pero los cheques deben hacerse para asegurar quelos lectores electrónicos de código, los contadores de la etiqueta, o dispositivos similares están operandocorrectamente. , Controles de control durante el proceso Cuando se adhieren etiquetas manualmentedeben realizarse con mayor frecuencia.16.31 La información impresa y en relieve sobre materiales de envasado debenser distinto y resistente a la decoloración o el borrado.16.32 control de línea regular del producto durante el envasado debeincluir como mínimo los controles de:(A) el aspecto general de los paquetes;(B) si los paquetes están completos;(C) si se utilizan los productos correctos y materiales de envasado;(D) si cualquier sobreimpresión es correcta;(E) el correcto funcionamiento de los controles de línea.

Las muestras tomadas fuera de la línea de envasado no deben ser devueltos.

Página 4914216.33 Los productos que han estado involucrados en un evento inusual duranteembalaje debe ser presentada de nuevo en el proceso sólo después de especialinspección, la investigación y la aprobación por el personal autorizado. Una detalladaregistro deberá mantenerse de esta operación.16.34 Cualquier discrepancia significativa o inusual observada durante la reconciliaciónde la cantidad de producto a granel y los materiales de envasado impresos y losnúmero de unidades producidas se debe investigar, explica satisfactoriamentepara, y registrado antes de la liberación.16.35 Una vez completada la operación de envasado, en caso de suprimirse lote codificadomateriales de embalaje deben ser destruidos y la destrucción registrados. Laprocedimientos documentados que requieran controles que se deben realizar antes de volvermateriales utilizados se deben seguir si los materiales impresos no codificados sonregresó a las existencias.16.36 Los registros de producción deben ser revisados como parte de la aprobaciónproceso de liberación de los lotes antes de la transferencia a la persona autorizada. Cualquierdivergencia o el fracaso de un lote de producción debe cumplir con las especificacionesser investigado a fondo. La investigación debe, si es necesario, extiendaa otros lotes del mismo producto y otros productos que pueden haber sidoasociada con la insuficiencia o discrepancia específica. Un registro escrito de lainvestigación debe hacerse y debe incluir la celebración y seguimientomedidas de seguimiento.17.Buenas prácticas en el control de calidad17.1 QC es la parte de GMP preocupado por muestreo, las especificaciones ypruebas, y con la organización y la documentación que garanticen que elpruebas necesarias y pertinentes se llevan a cabo realmente y que los materiales sonno hayan sido despachados para su uso, ni los productos entregados a la venta o suministro, hasta su

calidad ha sido juzgada como satisfactoria. Control de calidad no se limita a laboratoriooperaciones, pero pueden participar en muchas de las decisiones relativas a la calidaddel producto.17.2 La independencia del control de calidad de la producción se considera fundamental.17.3 Cada fabricante debe contar con una función de control de calidad. La función de control de calidaddebe ser independiente de otros departamentos y bajo la autoridad de unpersona con la cualificación y experiencia adecuadas, que tiene uno o varioscontrolar los laboratorios en su disposición. Recursos adecuados deben estardisponibles para asegurar que todos los acuerdos de control de calidad son eficaz y fiablellevado a cabo. Los requisitos básicos de control de calidad son los siguientes:(A) instalaciones adecuadas, personal capacitado y procedimientos aprobados debenestar disponible para el muestreo, la inspección, y prueba de materiales de partida,

Página 50143materiales de embalaje, e intermedios, a granel y productos terminados,y en su caso para la vigilancia de las condiciones ambientales deFines GMP;(B) las muestras de materias primas, materiales de empaque, intermediosproductos, subproductos y productos terminados a granel debe ser tomada por los métodosy de personal aprobados por el departamento de control de calidad;(C) la calificación y validación;(D) los registros deben ser presentadas (manualmente y / o por los instrumentos de registro)lo que demuestra que todo el muestreo requerido, inspección y pruebasprocedimientos se hayan llevado a cabo y que las desviaciones tienensido plenamente registrada e investigada;(E) los productos terminados deben contener ingredientes que cumplen con elcomposición cualitativa y cuantitativa del producto descrito enla autorización de comercialización, los ingredientes deben ser de la necesariapureza, en su envase adecuado y correctamente marcado;(F) Los registros deberán ser de los resultados de la inspección y pruebas de los materiales

e intermedios, productos a granel y terminados en contra de las especificaciones;evaluación del producto debe incluir una revisión y evaluación de ladocumentación pertinente de la producción y una evaluación de las desviacionesde los procedimientos especificados;(G) cantidad suficiente de muestras de materiales de partida y los productos deben conservarsepara permitir el examen futuro del producto si es necesario; el retenidoproducto debe mantenerse en su envase final a menos que el paquete es excepcionalmentegrande.17.4 QC en su conjunto también tendrá otras funciones, tales como el establecimiento,validar y aplicar todos los procedimientos de control de calidad, para evaluar, mantener y almacenarlas normas de referencia para las sustancias, para garantizar el correcto etiquetado decontenedores de materiales y productos, para garantizar que la estabilidad de la sustancia activaingredientes farmacéuticos (API) y productos se controla, a participaren la investigación de las quejas relacionadas con la calidad del producto, ya participar en la vigilancia del medio ambiente. Todas estas operaciones deben serllevado a cabo de conformidad con los procedimientos escritos y, en su caso,registrada.17,5 personal de control de calidad deben tener acceso a las áreas de producción para el muestreo yinvestigación según sea apropiado.Control de los materiales de partida y los intermedios,productos a granel y terminados17.6 Todas las pruebas deben seguir las instrucciones que figuran en el correspondienteescrita procedimiento de ensayo para cada material o producto. El resultado debepuede comprobar por el supervisor antes de que el material o producto se liberao rechazado.

Página 5114417.7 Las muestras deben ser representativas de los lotes de materiales deque se adopten de conformidad con el procedimiento escrito aprobado.17.8 El muestreo se llevó a cabo con el fin de evitar la contaminación o de otro tipo

efectos adversos en la calidad. Los envases que han sido incluidos en la muestra deben sermarcados en consecuencia y vuelto a cerrar cuidadosamente después del muestreo.17.9 Se debe tener cuidado durante el muestreo para evitar la contaminacióno mezcla de, o por, el material que se muestra. Todo el equipo de muestreoque entra en contacto con el material debe estar limpio. Algunos particularmateriales peligrosos o potentes pueden requerir precauciones especiales.17.10 Equipo de muestreo deberá limpiarse y, si resulta necesario, esterilizarseantes y después de cada uso y se almacenan por separado de otro laboratorioequipo.17.11 Cada recipiente de la muestra debe tener una etiqueta que indique:(A) el nombre del material muestreado;(B) el lote o número de lote;(C) el número del contenedor desde el que se ha tomado la muestra;(D) el número de la muestra;(E) la firma de la persona que ha tomado la muestra;(F) la fecha del muestreo.17.12 Los resultados fuera de especificación obtenidos durante las pruebas de materiales olos productos deben ser investigados de acuerdo con un procedimiento aprobado.Deberán mantenerse registros.Requisitos de ensayoInicio y materiales de embalaje17.13 Antes de la liberación de un material de partida y acondicionamiento para su uso, el control de calidadgerente debe garantizar que los materiales han sido probados para determinar su conformidadcon las especificaciones de identidad, potencia, pureza y calidad de otrosparámetros.17.14 Una prueba de identidad debe llevarse a cabo en una muestra de cadacontenedor de material de partida (véase también la sección 14.14).Es permisible para muestrear sólo una proporción de los contenedores, donde unaprocedimiento validado se ha establecido para asegurar que no solo recipientede material de partida ha sido etiquetada incorrectamente.Esta validación debe tener en cuenta al menos los siguientes aspectos:- La naturaleza y el estado del fabricante y del proveedor y sucomprensión de los requisitos de GMP;- El sistema de control de calidad del fabricante del material de partida;

Página 52

145- Las condiciones de producción en las que el material de partida esproducido y controlado; y- La naturaleza del material de partida y los productos medicinales en el quese va a utilizar.En virtud de este sistema, es posible que un procedimiento validado para la exencióndel requisito para las pruebas de la identidad de cada contenedor entrante dematerial de partida podría ser aceptada por la siguiente:- Materiales procedentes de un único fabricante del producto o de la planta de partida;o- Materias primas que vienen directamente del fabricante, o en elcontenedor sellado del fabricante donde hay un historial de fiabilidad,y auditorías periódicas del sistema de control de calidad del fabricante, se llevan a cabo porel comprador (el fabricante del medicamento) o por unaorganismo oficial acreditado.Es improbable que tal procedimiento podría ser validado satisfactoriamente paraya sea:- Materias primas suministradas por los intermediarios, como los corredores, donde eles desconocido o no auditados fuente de fabricación, o- Materiales de partida para uso en productos parenterales.17.15 Cada lote (lote) de los materiales de envasado impresos debe ser examinadosiguientes a la recepción.17.16 En lugar de la prueba completa por el fabricante, un certificado de análisis puedeser aceptada desde el proveedor, siempre que el fabricante establece lafiabilidad del análisis del proveedor a través apropiada validación periódica deresultados de las pruebas del proveedor (ver secciones 8.8 y 8.9) ya través de auditorías in situde las capacidades del proveedor. (Esto no afecta a la sección 17.15.) Certificadosdeben ser originales (no fotocopias) o no tener su autenticidadasegurada. Los certificados deberán contener al menos la siguiente información ( 7 ):(A) identificación (nombre y dirección) de la empresa emisora;(B) la firma del funcionario competente, y la declaración de sucualificaciones;

(C) el nombre del material de prueba;(D) el número de lote del material de prueba;(E) las especificaciones y los métodos utilizados;(F) los resultados de las pruebas obtenidos;(G) la fecha de la prueba.Control del proceso17.17 registros Control del proceso deben ser mantenidos y formar parte delos registros de lotes (véase el apartado 15.25).

Página 53146Los productos terminados17.18 Para cada lote de producto de medicamentos, debe haber un adecuadodeterminación en el laboratorio de acuerdo satisfactorio para su producto terminadoespecificación antes de su liberación.17.19 Productos que no cumplen con las especificaciones establecidas o cualquier otrocriterios de calidad pertinentes deben ser rechazados.Revisión de los registros de lotes17.20 registros de control de calidad deben ser revisados como parte del proceso de aprobación deliberación de los lotes antes de la transferencia a la persona autorizada. Cualquier divergencia ofracaso de un lote para cumplir con sus especificaciones debe ser investigado a fondo.La investigación debe, si es necesario, extender a otros lotes del mismoproducto y otros productos que pueden haber sido asociados con la específicainsuficiencia o discrepancia. Un registro escrito de la investigación se debe hacery debe incluir la celebración y las actividades de seguimiento.17.21 Las muestras de retención de cada lote de producto terminado debe serconservarse al menos durante un año después de la fecha de caducidad. Los productos terminados debenpor lo general deben mantener su envase final y almacenados bajo la recomendadacondiciones. Si se producen excepcionalmente grandes paquetes, muestras más pequeñaspueden ser almacenados en contenedores adecuados. Las muestras de arranque activomateriales deben conservarse durante al menos un año después de la fecha de caducidad

del producto terminado correspondiente. Otros materiales de partida (que no seadisolventes, gases y agua) deben conservarse durante un mínimo de dos añossi su estabilidad permite. Muestras de retención de los materiales y productos debenser de un tamaño suficiente para permitir al menos dos nuevos exámenes completa.Los estudios de estabilidad17.22 QC debe evaluar la calidad y la estabilidad de acabadoproductos farmacéuticos y, cuando sea necesario, de los materiales de partida yproductos intermedios.17.23 QC debe establecer fechas de caducidad y especificaciones de vida útil dela base de las pruebas de estabilidad relacionados con las condiciones de almacenamiento.17.24 Un programa escrito para la determinación de la estabilidad en curso debe serdesarrollado e implementado para incluir elementos como:(A) una descripción completa de la medicina que participan en el estudio;(B) el conjunto completo de parámetros y métodos de prueba, que describe todaspruebas para la potencia, pureza, y características físicas y documentadoevidencia de que estas pruebas indican la estabilidad;(C) provisión para la inclusión de un número suficiente de lotes;

Página 54147(D) el calendario de pruebas para cada medicamento;(E) la existencia de condiciones especiales de conservación;(F) la provisión para la retención de muestra adecuado;(G) un resumen de todos los datos generados, incluyendo la evaluación y laconclusiones del estudio.17.25 La estabilidad debe determinarse antes de la comercialización y despuéscambios significativos en los procesos, equipos, materiales de embalaje, etcReferencias1. Las buenas prácticas de fabricación de productos farmacéuticos. En: Expertos de la OMSComité de Especificaciones para las Preparaciones Farmacéuticas. Treinta y sieteinformar. Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 2003, Anexo 4 (OMS,Informe Series, No. 908).2. Validación de los procedimientos analíticos utilizados en el análisis de productos farmacéuticosmateriales. En: Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para las

Preparativos. Trigésimo segundo informe. Ginebra, Organización Mundial de la Salud,1992, Anexo 5 (Serie de Informes Técnicos, No. 823).3. EudraLex - Volume 4. Buenas prácticas de fabricación (GMP) Directrices.Comisión Europea. (Http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-4/index_en.htm).4. Convenio sobre la inspección farmacéutica, Pharmaceutical Inspection Co-Esquema de funcionamiento (PIC / S). En: Guía de buenas prácticas de fabricación deplantas medicinales, Ginebra, PIC / S Secretaría, 2000.5. Garantía de calidad de los productos farmacéuticos. Un compendio de directrices ymateriales relacionados. Volumen 2, segunda edición actualizada. Buena manufacturaprácticas y de inspección . Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 2007.6. Las buenas prácticas de fabricación de productos farmacéuticos, primera parte. In:OMS de Expertos en Especificaciones para las Preparaciones Farmacéuticas.Trigésimo segundo informe . Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 1992,Anexo 1 (Serie de Informes Técnicos, No. 823), y en: Aseguramiento de la calidadde los productos farmacéuticos. Un compendio de directrices y materiales relacionados.Volumen 2, segunda edición actualizada. Buenas prácticas de manufactura yInspección . Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 2007, y en: Calidadaseguramiento de los productos farmacéuticos. Un compendio de directrices y afinesmateriales . Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 2010 (CD-ROM).7. Modelo de certificado de análisis. En: Comité de Expertos de la OMS en Especificacionesde preparación farmacéutica. Trigésimo sexto informe . Ginebra