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Clase teórica 9.2Asignatura Gestión de Calidad

Tema:

Buenas Prácticas de Manufactura: Validación.

Universidad Nacional de QuilmesRoque Sáenz Peña 352

Bernal, 2013

2VALIDACIÓN

Un proceso efectivo de validación contribuye a asegurar la calidad de una medicina. El principio básico de VALIDACIÓN es que un medicamento debe ser producido para que cumpla su uso previsto.

Este principio incluye el cumplimiento de las siguientes condiciones:

• Calidad, seguridad, y eficacia son diseñados o “construidos” dentro del producto

• Calidad no puede ser asegurada simplemente por el control en proceso y producto final

• Cada paso del proceso de manufactura es controlado para asegurar que el producto final satisface todas las características de diseño y atributos de calidad incluyendo las especificaciones.

Ver ANEXO II de la Disposición 2819

3VALIDACIÓN

Se debe validar todo cambio significativo en las instalaciones, equipos y procesos que pueda influir en la calidad del producto.

Debe emplearse un enfoque de análisis de riesgo para determinar el ámbito y la amplitud de la validación.

VALIDACIÓN: acción documentada, en concordancia con los principios de GMP,que demuestra que los procedimientos, procesos, equipamientos, materiales, actividades o sistemas conducen a los resultados previstos.

En CFR 21 211-42: “facilities and equipment must be appropiate and suitable for the intended function” (instalaciones y equipamiento deben ser capaces y apropiados para cumplir con la función prevista).

4.1. Las GMP exigen que los fabricantes identifiquen las tareas de validación que son necesarias para demostrar el control de los aspectos críticos de sus operaciones.

4VALIDACIÓN

Se valida: – Pasos específicos del proceso y control (limpieza, esterilización,

potencia, ausencia de contaminantes adventicios, libre de impurezas, consistencia del proceso, etc)

– Equipamiento (bioreactor, autoclave, envasadora, etc)– Instalaciones (clean rooms, sala envase, etc)– Personal involucrado en proceso y controles (capacitados???!!)

CUANDO SE HACE LA VALIDACIÓN?– El proceso de validación por lo general

esta unido a la fase 3 de manufactura, donde el proceso queda finalmente cerrado

– Cuando se realizan cambios en el proceso que pueden afectar la calidad del producto

5PLANIFICACION DE LA VALIDACIÓN

• Todas las actividades de validación deben estar planificadas. Los elementos clave de un programa de validación deben estar definidos y

documentados con claridad en un plan maestro de validación (PMV).

• El PMV de validación debe ser breve, conciso y claro.• El PMV debe contener, datos sobre los siguientes aspectos:

– Manual de calidad– Estructura organizativa de las actividades de validación.– Resumen de instalaciones, sistemas, equipos y procesos que se

deben validar. (Incluye descripción del proceso, métodos de análisis, evaluación de riesgos, caracterización del proceso incluyendo metodología estadística y definición de los parámetros críticos, líneas celulares, equipamiento, instalaciones y programas de entrenamiento y capacitación)

– Formato de la documentación (el formato que se emplea para los protocolos e informes).

– Planificación y calendario.

– Control de cambios.

– Referencia a documentos anteriores.

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• Cuando se trate de proyectos grandes, puede ser necesario crear planes maestros de validación independientes.

7Documentación

Plan Maestro de Validación: diapositiva anterior

Reportes de caracterización del proceso: describe el desempeño del proceso mediante la detección sistemática de parámetros críticos y no críticos para cada ensayo o unidad de desarrollo, asi como sus rangos de aceptación

Protocolo de validación del proceso: planes escritos aprobados por AC, con información acerca del estudio que se debe realizar, muestreos, criterios de aceptación, equipamiento, y rangos de operación

Reporte de validación de proceso: resume los resultados de los estudios realizados para validar el proceso. que establezca la relación entre el protocolo de calificación y/o el de validación, comentará las desviaciones observadas y extraerá las conclusiones pertinentes, incluidas las recomendaciones sobre cambios necesarios para corregir las deficiencias.

Aprobación formal: se efectúa una vez llevada a cabo una calificación satisfactoria (por lo general se requiere de 3 lotes producidos bajo normas GMP para decir que un proceso ha alcanzado la validación, con respecto a sus pruebas específicas, comparar sus resultados con criterios

de aceptación y resolviendo los cambios producidos).

8Grupo de Validación

• El grupo que participa para realizar la validación debe ser multidisciplinaria, capaz de ver diferentes aspectos y avisar “que cosa puede salir mal”

• Los miembros del grupo puede incluir:– Aseguramiento de Calidad– Ingeniería– Manufactura– Laboratorio– Investigación y Desarrollo– Asuntos regulatorios– Compras y planeamiento– Desarrollo clínico

• Para las fases (diseño, instalación, operación y produccion) deben decidir:– Qué verificar/medir– Cómo verificar /medir– Cuántos (estadística)– Cuándo verificar– Definir criterios de aceptación y desaprobación– Definir la documentacion requerida

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4. CALIFICACIÓN

• Acción para evidenciar que las áreas, sistemas y equipos trabajan correctamente y que finalmente conducen a los resultados esperados.

10Calificación del diseño

(DQ - Design Qualification)

Verificación documentada de que el diseño propuesto para los locales, sistemas y equipos es adecuado al propósito para el que están destinados, ver si tiene debilidades y demostrar y documentar la adecuación del diseño a las GMP.

Palabras guías: contaminación, estanqueidad, instrumentación, limpieza, esterilización.

11Calificación de la instalación

(IQ - Installation Qualification)

Verificación documentada de que los locales, sistemas y equipos, tal como se han instalado o modificado, se ajustan al diseño aprobado y a las recomendaciones y especificaciones del fabricante.

• La calificación de la instalación se debe realizar en caso de instalaciones, sistemas y equipos nuevos o modificados.

• La calificación de la instalación debe incluir lo siguiente:– comprobación de la instalación de equipos, conductos, servicios e

instrumentos respecto a diagramas y especificaciones actualizadas de ingeniería.

– recopilación y verificación de las instrucciones de operación y funcionamiento del proveedor, manuales, y de las exigencias de mantenimiento

– requisitos de calibración.– verificación de los materiales de construcción.– Verificación de los repuestos.

12Calificación de operación

(OQ - Operational Qualification)

Verificación documentada de que los locales, sistemas y equipos, tal como se han instalado o modificado, funcionan de la manera esperada en todas las circunstancias de funcionamiento previstas.

• La calificación del operación debe incluir:– ensayos que han sido desarrollados a partir del conocimiento sobre

procesos, sistemas y equipos.– ensayos que incluyan una situación o un conjunto de situaciones

que abarquen los límites máximos y mínimos del trabajo, estas condiciones denominadas con frecuencia como “caso más desfavorable”.

13Calificación de operación

• La finalización de forma satisfactoria de OQ debe permitir concluir con los procedimientos de calibración, fabricación y limpieza, la capacitación de los operarios y las exigencias de mantenimiento preventivo. Así, permitirá la aprobación formal de las instalaciones, sistemas y equipos.

14Calificación del Funcionamiento

(PQ - Performance Qualification)Es la evidencia documentada de que el equipo produce dentro de las especificaciones establecidas. Se hacen ensayos por triplicado para mostrar reproducibilidad (consistencia).

• La calificación del desempeño debe incluir, entre otras cosas, lo siguiente:– ensayos, empleando materiales de producción, componentes

sustitutivos calificados o simulaciones de productos, que se hayan desarrollado a partir del conocimiento sobre los procesos y las instalaciones, sistemas o equipos.

– ensayos que incluyan una situación o un conjunto de situaciones que abarquen los límites máximos y mínimos de operación.

15VALIDACIÓN DE PROCESOS

• Se usa en la industria farmacéutica para indicar que un proceso ha sido sometido a un escrutinio tal que el resultado del proceso está garantizado.

– Las instalaciones, sistemas y equipos que se vayan a utilizar deben estar calificados previamente

– las técnicas analíticas estar validadas

– el personal que participe en las tareas de validación debe haber recibido la capacitación apropiada, la cual debe estar debidamente documentada.

• Las instalaciones, sistemas, equipos y procesos deben ser evaluados periódicamente para verificar que su funcionamiento sigue siendo válido.

(Validación de proceso: establecimiento mediante evidencias objetivas que un proceso consistentemente produce un resultado o producto que satisface, o cumple, con los requisitos predeterminados).

16Validación prospectiva

• La validación prospectiva de procesos se completa ANTES de la elaboración sistemática de productos,su distribución y venta (validación prospectiva).

La validación prospectiva debe incluir, entre otras cosas, lo siguiente:– breve descripción del proceso– resumen de las fases críticas del proceso de fabricación que se van a

investigar– listado de los equipos o instalaciones que se van a utilizar (incluido el equipo

de medición, control o registro) junto con su estado de calibración– especificaciones del producto terminado para su aprobación– listado de métodos analíticos, según corresponda– propuesta de controles durante el proceso, junto con sus criterios de

aceptación– ensayos adicionales, junto con sus criterios de aceptación y la validación

analítica– plan de muestreo

– métodos de registro y evaluación de los resultados– funciones y responsabilidades– calendario propuesto

17Validación prospectiva

• Con el proceso ya definido, se debe elaborar una serie de lotes del producto final en condiciones de rutina. El número de repeticiones del proceso deberá bastar para que se pueda establecer el margen normal de variación y las tendencias para facilitar datos suficientes para su evaluación. Se considera como validación aceptable para el proceso no menos de tres lotes o repeticiones consecutivas que cumplan con los parámetros especificados.

• Los lotes realizados para la validación del proceso deben ser del mismo tamaño que los lotes previstos a escala industrial.

• Si los lotes empleados para la validación están destinados a su venta o suministro, las condiciones de producción deben cumplir plenamente las exigencias de las GMP, incluido el resultado satisfactorio del ejercicio de validación, y las de autorización de comercialización.

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Validación concurrente

• Es la Validación efectuada DURANTE la producción sistemática de productos destinados a la venta. Se realiza en circunstancias excepcionales que impidan la validación prospectiva.

• La decisión de recurrir a la validación concurrente debe estar justificada, documentada y debe contar con la aprobación del personal autorizado.

• Las exigencias de documentación para la validación concurrente son las mismas especificadas para la validación prospectiva.

19Validación retrospectiva

Es la validación de un proceso para un producto DESPUÉS que ya se ha comercializado, basada en datos acumulados de fabricación, ensayos y lotes de control.

• Solamente es aceptable para procesos ya establecidos y y que no se han hecho cambios recientes en la composición del producto, en los procedimientos de elaboración o en el equipamiento.

• La validación de estos procesos debe basarse en datos históricos. Sus fases incluyen la preparación de un protocolo específico y el registro de los resultados de la revisión de los datos, de los que se extraerá una conclusión y una recomendación.

20Validación retrospectiva

• Los datos empleados para esta validación se deben extraer, entre otras fuentes, de los archivos de elaboración y acondicionamiento de lotes, diagramas de control de proceso, cuadernos de mantenimiento, registros de cambios de personal, estudios de adecuación de proceso, datos sobre productos terminados, incluidas las fichas de tendencias, y resultados de los estudios de estabilidad.

• Los lotes seleccionados para la validación retrospectiva deben ser representativos de todos los lotes fabricados durante el período de revisión, incluidos los que no cumplan las especificaciones, y su número será suficiente para demostrar la consistencia del proceso. Quizá sea preciso efectuar ensayos adicionales en muestras conservadas para obtener la cantidad o el tipo de datos necesarios para validar el proceso retrospectivamente.

• A efectos de validación retrospectiva, generalmente se deben examinar datos de entre 10 y 30 lotes consecutivos para evaluar la consistencia del proceso.

21Ensayo de Media Fill (MFT)

• Es una simulación del proceso de envase utilizando un medio nutritivo, para validar su asepsia. El resultado de esta prueba demostrará los riesgos de que ocurran contaminaciones durante el proceso de envase

• Se debe realizar tres ensayos de simulación satisfactorios consecutivos.

• Debe repetirse a intervalos definidos y después de cualquier modificación significativa del equipo y proceso.

• La selección del medio nutritivo utilizado debe estar basada en la forma farmacéutica del producto y en la selectividad, claridad, concentración y adecuación del medio para la esterilización.

• El número de envases utilizados para llenado con el medio de cultivo debe ser suficiente para que la evaluación sea válida. La tasa de contaminación debe ser inferior al 0,1% con un nivel de confianza del 95%. El elaborador debe establecer límites de alerta y de acción. Cualquier contaminación debe ser investigada.

PREREQUISITOS 1. Medio de cultivo2. Vestimenta, esclusas3. Monitorieo ambiental 4. Equipamiento calificado y validado (agua, aire, autoclaves, limpieza)5. Personal entrenado

22VALIDACIÓN DE LA LIMPIEZA

• La validación de la limpieza es la prueba documentada de que un procedimiento de limpieza aprobado proporcionará equipos adecuados para la elaboración de medicamentos.

• La selección de límites para residuos de productos, agentes de limpieza y contaminación microbiana, debe estar justificada razonablemente, según los materiales empleados. Los límites deben ser posibles de alcanzar y de verificar.

23VALIDACIÓN DE LA LIMPIEZA

• Se deben utilizar métodos analíticos validados lo bastante sensibles para detectar residuos o contaminantes. El límite de detección para cada método analítico deberá ser de la sensibilidad suficiente para detectar el nivel aceptable establecido del residuo o contaminante.

• La medición del Carbono orgánico total - TOC es una metodología apropiada y aceptada para evaluar la calidad del procedimiento de limpieza.

• TOC se puede evaluar sobre el agua de los enjuagues, o sobre hisopados de las superficies.

24Procedimiento TOC

• Tomar una muestra 5 x 5 cm, en los puntos críticos, con hisopos de poliester libre de pegamentos

• Poner la cabeza del hisopo en el vial del analizador• El analizador emplea acidificación de la muestra, aireado de carbono

inorgánico, oxidación catalitica a 680ºC en cámara de combustión, lectura en celda y cuantificación por detección infrarroja seteado en la absorción del grupo carbonil

• Calibrar el equipo con una curva patrón de sacarosa 0, 12.5 y 25 ppm• Sensibilidad: 4 ppb a 4000 ppb carbono total

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Valores de aceptabilidad de limpieza

No se mencionan valores de aceptabilidad por los organismos regulatorios

Algunos valores de límites de aceptabilidad han sido mencionados por la industria o en bibliografia o presentaciones:

– Niveles analíticos de detección de 10 ppm

– Actividad biológica de 1/1000 de la dosis terapéutica

– Niveles organolépticos de residuos no visibles

• Normalmente sólo es preciso validar procedimientos de limpieza para las superficies del equipo que entren en contacto con los productos. Se deben validar los intervalos entre el uso del equipo y su limpieza, así como entre ésta y la reutilización del mismo. Se deben determinar los intervalos de limpieza así como los métodos empleados.

26VALIDACIÓN DE LA LIMPIEZA

• En caso de procedimientos de limpieza para productos y procesos similares, se considera aceptable seleccionar una gama representativa de productos relacionados. Se podrá realizar un único estudio de validación que siga el método del “caso más desfavorable” y tenga en cuenta los aspectos críticos.

• Se deben efectuar no menos de tres aplicaciones consecutivas del procedimiento de limpieza con resultados satisfactorios para demostrar que el método está validado.

• El método de “ensayar hasta que esté limpio” NO se considera una alternativa apropiada para la validación de la limpieza.

27REVALIDACIÓN

Las instalaciones, sistemas, equipos y procesos, incluida la limpieza, deben ser evaluados periódicamente para confirmar que siguen siendo válidos. Cuando no se hayan producido cambios significativos respecto al estado validado, esta necesidad de revalidación se cubrirá con una revisión que demuestre que las instalaciones, sistemas, equipos y procesos cumplen las exigencias obligatorias.

X ej: cambios del proceso, indicadores de tendencia negativa, cambios en el diseño del producto, cambio de equipos, instalaciones, de planta de producción.

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