Glucogenosis Iia Enfermedad de Pompe

8/8/2019 Glucogenosis Iia Enfermedad de Pompe

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UCOGENOSIS IIA ENFERMEDAD DE POMPE

p://www.encolombia.com/medicina/pediatria/pedi38103-glucogenesis.htm[10/06/2010 12:37:46 a.m.]

REVISTA DE PEDIATRA

Glucogenosis IIa

(enfermedad de pompe)

Dra. Gloria Mercedes Galn Gutierrez.Mdico Pediatra. Hospital El Tunal.

Dr. Juan Jos Lpez Prez.

Mdico Pediatra. Hospital El Tunal.

Resumen

Las enfermedades metablicas en forma aislada son infrecuentes, pero en su conjunto pueden ser un motivo de consulta

no muy espordico. Por ser enfermedades hereditarias, cuyo defecto primario reside en una alteracin de el DNA, hay que

tener presentes a los familiares de los afectados. Esta fue una de las claves que hizo sospechar el caso que se presenta,

la Glucogenosis IIa o enfermedad de Pompe.

Al final se realiza una revisin del tema y se agregan unos comentarios sobre las futuras perspectivas de manejo de las

enfermedades metablicas.

Palabras claves. Glucogenosis, enfermedad de Pompe, enfermedades metablicas.

Summary

Even metabolic pathology is, considerered apart, infrequent, canalized all them together might be not sporadic cause of

medical consult. Being hereditary pathology which primary defect is a DNA alteration affected relatives most be considered.

This is one of the keys that took us to suspect the presence of this pathology in the case we are describing, the

Glucogenosis IIa or Pompe sickness. At the end an overview of the theme and we make some comments about future

perspectives of the management of metabolic diseases.

Caso Clnico

Paciente de 4 meses de edad quien consulta por presentar cuadro de 4 das de evolucin consistente en tos hmeda

asociada a fiebre. Presentaba diaforesis con la alimentacin.

Antecedentes de importancia: Fruto de madre G3 de 22 aos y padre de 30 aos, primos hermanos entre ellos. Embarazo

controlado, parto vaginal, peso 3800 gr., adaptacin neonatal normal. No antecedentes patolgicos previos. Desarrollo

sicomotor: sostn ceflico (+), rolos (+). Vacunas completas para la edad. Una hermana fallecida un ao atrs, a la edad

de 4 meses, con antecedente de miocardiopata hipertrfica, a quien se le realiz cromatografa de aminocidos: patrn

normal y tamizaje de carbohidratos reportado negativo. Fue valorada por cardiologa peditrica, donde, con base en loshallazgos de hipertrofia biventricular severa con alteracin en la textura ventricular, se plante la posibilidad de enfermedad

de depsito.

Examen fsico de ingreso. Peso 5320 gr., FC: 146 x min., FR: 58 x min., Temp. 37,4oC, Saturacin O2: 86%. Regulares

condiciones, dificultad respiratoria dada por polipnea y retraccin intercostal, palidez cutnea, pex hiperdinmico, soplo


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sistlico Grado 3/6 en 4 a 6 espacio intercostal izquierdo, hgado a 4 cms. por debajo del reborde costal derecho, pulsos

amplios, hipoactiva, hipotona generalizada.

Se hizo el diagnstico de cardiopata congnita, bronconeumona y falla cardaca. Se solicitaron paraclnicos y se inici

tratamiento con diurticos, antibiticos, vasodilatadores e inotrpicos.

Dentro de los laboratorios el cuadro hemtico mostr: Leucocitos: 13.500; Hemoglobina: 10,9; Hematocrito: 32,2; VCM: 78;

Plaquetas: 607.000, N 52%, L 46%, E 2%, velocidad de sedimentacin globular 15 mm/h.; Parcial de orina normal, al igual

que los gases arteriales y los electrolitos sricos. La radiografa de trax mostr cardiomegalia global severa con

disminucin en la transparencia pulmonar de hemitrax derecho por infiltrados alveolares principalmente en regin apical

derecha. El ecocardiograma evidenci cardiomiopata hipertrfica tipo hipertrofia septal asimtrica tipo IV, con extensin aventrculo derecho, sin obstruccin al tracto de salida biventricular, sin gradiente significativo en reposo, pero al llorar se

encuentra un gradiente de 92 mm/Hg. Leve disminucin de la funcin miocrdica biventricular con fraccin de eyeccin del

50% sin hipertensin pulmonar.

Se continu manejo instaurado con recuperacin clnica y estabilidad hemodinmica inicial. El da 9 de hospitalizacin

present deterioro clnico manifestado por reaparicin de la fiebre, decaimiento, cianosis con O2 ambiental, que requiro

cambio de esquema antibitico. Teniendo en cuenta los antecedentes familiares y los hallazgos clnicos, radiolgicos, se

sospecha enfermedad de Pompe, por lo que se solicita medicin de alfa-glucosidasa en leucocitos, cuyo reporte fue de

27,14 nmol/h/mg, (referencia del da 95,36; valor de referencia de 60-120 nmol/h/mg). Durante su estancia hospitalaria

presenta mltiples recadas manifestadas por fiebre y dificultad respiratoria, siendo necesario seguir con el sostn

hemodinmico y la utilizacin de un tercer esquema antibitico. La hipotona fue cada vez ms marcada, llegando a no

presentar cambios en la posicin en que se deja, con reflejos osteotendinosos disminuidos, pero presentando una actitudmental de alerta, con localizacin de estmulos tctiles. A pesar del manejo el paciente contina deteriorndose

respiratoria, neurolgica y hemodinmicamente y fallece a los 48 das de hospitalizacin.

Revisin

La enfermedad fue descrita por Pompe en 1932, amplindose posteriormente su conocimiento gracias a los aportes hechos

por Christian de Duve en 1955, quien describe los lisosomas y Hers en 1963 al reportar la deficiencia en la actividad de la

enzima lisosomal maltasa cida1,2.

La forma infantil se produce por la deficiencia de la enzima alfa-glucosidasa cida lisosmica (dficit de la actividad de alfa-

1,4 y alfa-1,6 glucosidasa cida o maltasa cida), enzima restringida a los lisosomas, cuya funcin es la de desramificar los

enlaces 1,4 y 1,6 de lamaltosa y los fragmentos residuales de glucgeno que entran a los lisosomas, formando glucosa4.Su dficit origina acumulacin del mismo en los lisosomas en casi todos los tejidos (excepto los glbulos rojos)2. No toma

parte en la unin o el desdoblamiento del glucgeno. La deficiencia de esta enzima origina tres variedades clnicas: la

primera afecta a los lactantes (Glucogenosis IIa, siendo la forma ms severa), la segunda a nios mayores y la tercera,

ms insidiosa, a los adultos (Glucogenosis IIb, siendo la menos grave)5. Se ha descrito ms de una forma en los miembros

de una misma familia6. En la IIa existe una alteracin estructural en la enzima, mientras que en la IIb su concentracin esta

reducida5. El gen de la alfa glucosidasa cida se localiza en el cromosoma 17q23 - >q257 con una estructura de

aproximadamente 28 Kb y 20 exones1. Se trasmite con carcter autosmico recesivo con una frecuencia de 1 entre 150000

a 400000 individuos8. Hay una alta incidencia de consanguinidad21.

Existe heterogeneidad gentica ya que en las formas infantiles con mucha frecuencia no se evidencia el mRNA de la

enzima, mientras que en las formas adultas se encuentra, pero en forma disminuida o solo ausente en el hgado. En las

formas del adulto la maltasa cida no es deficiente en ningn tejido a pH neutral, pero si disminuida a pH cido 1. Un

nmero de mutaciones allicas han sido descritas y esto pudiera explicar las diferentes formas de inicio de la enfermedad 9-

11, al igual que la heterogeneidad intrafamiliar, es decir, que se produzcan formas infantiles y del adulto en la misma

familia21. Se ha descrito la sustitucin de un par de bases con la consiguiente prdida de los sitios de restriccin de la

endonucleasa, que lleva a una deficiencia en la expresin del mRNA del segundo alelo 11.

Entre las anomalas tericas que pueden resultar de la deficiencia de alfa-glucosidasa estn: la sntesis de una enzima

inactiva, ausencia de mRNA para la enzima, disminucin de la sntesis del precursor, alteracin en la conversin del

precursor a una forma madura y sntesis de un precursor inestable. Es la nica enfermedad lisosmica de entre las

diversas Glucogenosis, ya que en estas sus defectos enzimticos se localizan en el citoplasma; por este motivo no se

afectan las vas citoplasmticas normales de la sntesis y desdoblamiento del glucgeno y por consiguiente no se muestran

los signos de alteracin en el metabolismo de los carbohidratos, como la hipoglucemia. La fusin de un lisosoma primario

con una vacuola autofgica genera normalmente un lisosoma secundario. Si en el lisosoma primario se encuentra la

deficiencia de la enzima, el lisosoma secundario queda lleno de glicgeno. El aumento del glucgeno citoplasmtico quizslesione la clula o incapacite a los lisosomas para actuar sobre el glucgeno adicional4.

Clnicamente los nios parecen sanos al nacer (solo cerca del 25% presentan alguna manifestacin)1, 9 , sin alteraciones en

el tono muscular ni con la presencia de visceromegalias, solamente un tamao cardaco ligeramente aumentado y un


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intervalo PR algo acortado. En algunas semanas o meses se va instaurando una flaccidez generalizada sin atrofia (la

palpacin del msculo esqueltico es firme)5,9, llegando a ser completa, dificultando la succin, la respiracin se vuelve

superficial, el llanto es dbil, aumentan las secreciones en la orofaringe y hay disnea, con utilizacin de los msculos

respiratorios accesorios. An no es claro porqu se afecta principalmente el sistema muscular tanto en el nio como en el

adulto. La silueta cardaca aumenta enormemente de tamao. Un soplo cardaco puede ser evidenciado, pero este

generalmente es leve y variable. La boca se mantiene abierta ms por la necesidad de aire que por una macroglosia

importante, dando a la cara una expresin caracterstica. No se afecta el estado de conciencia, permaneciendo con un

estado de alerta y una inteligencia normales5. Se observa hepatomegalia en la mayora de los casos, aunque esta es

generalmente moderada, con borde agudo y firme (dada tanto por el depsito de glucgeno como por la falla cardaca). La

grasa subcutnea en todas las reas del cuerpo esta virtualmente ausente. Los reflejos profundos hacia los 6 meses de

vida no son excitables1.

La cardiomegalia provoca compresiones bronquiales y atelectasias secundarias, lo que sumado a las neumonas por

aspiracin, originan infiltrados pulmonares crnicos. Hay obstruccin a la salida del ventrculo izquierdo y en el llenado de

las cavidades ventriculares. Se llega a la muerte por el fracaso de los msculos respiratorios y la falla cardaca,

generalmente antes de los 2 aos de vida1, 5, 9, 21 . Ocasionalmente puede presentarse una enfermedad muscular

predominante sin enfermedad cardaca, en lactantes y nios, con evolucin ms lenta y muerte ms tarda 21.

En la forma juvenil la debilidad muscular se inicia posteriormente, llegando incluso a tener una supervivencia normal 1, pero

con un estilo de vida sedentario. Otras veces la muerte puede sobrevenir por insuficiencia respiratoria hacia la tercera o

cuarta dcada de la vida. No hay cardiomegalia y el electrocardiograma es normal5. El hgado o la lengua rara vez estn

aumentados21. La debilidad es lentamente progresiva, especialmente en cintura y tronco 21. Puede asemejarse a la distrofia

de Duchenne, con empastamiento de los gemelos. Algunos msculos adquieren una consistencia firme y cauchosa conhipertrofia. El signo de Gowers puede estar presente, como resultado de la debilidad de la cadera, un paso contorneado y

un aumento de la lordosis. Ocasionalmente se pueden presentar alteraciones en el esfnter anal 1.

La forma del adulto se inicia entre la segunda y cuarta dcada de la vida, con debilidad muscular lentamente progresiva,

pero sin alteraciones cardacas, llegando a tener dificultades en la marcha y falleciendo por falla respiratoria21. A nivel del

laboratorio, las concentraciones de glucosa son normales, al igual que las pruebas de tolerancia a la misma y su respuesta

a la epinefrina y al glucag 4,5. El electrocardiograma evidencia desviacin del eje a la izquierda, QRS de gran amplitud e

inversin de la onda T, intervalo PR corto, elevacin del segmento ST-T y ondas Q profundas1. Para explicar el PR corto,

se ha encontrado que el intervalo AH es del 40% de lo normal. El ecocardiograma evidencia engrosamiento de la pared

libre del ventrculo izquierdo en forma desproporcionada con respecto al septum interventricular, con cavidades cardacas

disminuidas de tamao. La hipertrofia cardaca puede ser concntrica o puede involucrar el septum asimtricamente. El

ventrculo derecho tambin esta hipertrofiado con una contractilidad normal o aumentada 12. En las formas juveniles de la

enfermedad se ha evidenciado un escaso o nulo depsito de glucgeno y se ha reportado sndrome de Wolf Parkinson

White y bloqueo auriculoventrcular de segundo grado12. El cateterismo cardaco y la angiografa rara vez estn indicadas8.

Hay aumento de la creatinin fosfoquinasa21.

La radiografa de trax muestra una cardiomegalia generalizada, aunque no siempre se evidencia al nacimiento 5. La

electromiografa muestra una actividad sugestiva de miopata: potenciales polifsicos y una reducida interferencia con bajo

voltaje, al igual que inusuales descargas de alta frecuencia, mejor descritas como seudo-miotnicas1, 21, 22.

El diagnstico se basa en demostrar la falta de la enzima en msculos, fibroblastos, linfocitos o hgado. En la orina

normalmente hay maltasa cida, por lo que su ausencia en pacientes con enfermedad de Pompe ayuda en el diagnstico4.

La cantidad de glucgeno, as como la actividad de las enzimas involucradas en su metabolismo, pueden estudiarse en

biopsias de piel o con cultivos de fibroblastos de material de la biopsia de piel. La demostracin de la acumulacin de

glucgeno en los lisosomas de una biopsia de piel por microscopa electrnica puede ser un criterio diagnstico 21. Laactividad de esta enzima en los leucocitos aporta un diagnstico rpido11. En muestras de plasma se ha observado que la

determinacin de la alfa glucosidasa da una sensibilidad del 95% con una especificidad del 100% y para sangre completa

la sensibilidad es del 82% con una especificidad del 100% 13.

El diagnstico prenatal puede hacerse por microscopa electrnica de las clulas obtenidas por biopsia de la vellosidades

corinicas en el primer trimestre o mediante amniocentesis en cultivo de clulas amniticas, demostrando la falta de

actividad de la maltasa cida1 o a travs de anlisis de DNA14. El lquido amnitico contiene actividad de alfa glucosidasa

cida, aunque el feto presente la enfermedad5. En la deteccin de heterocigotos se puede estudiar la actividad enzimtica

en leucocitos (no muy confiable) siendo mejor en linfocitos estimulados con fitohemaglutinina21. En la forma juvenil hay una

actividad disminuida de la actividad de la maltasa cida, aunque en algunos pacientes se ha encontrado con una actividad

normal. Histolgicamente se observan vesculas intracelulares (que son lisosomas anormales) repletas de glucgeno,

especialmente en el hgado, msculo, corazn, rin, aunque la mayor parte de los otros tejidos del organismo quecontienen lisosomas se encuentran tambin afectados, observando concentraciones elevadas de glucgeno en los

mismos15. Las astas anteriores de la mdula espinal se encuentran tambin comprometidas al igual que los ncleos

cerebrales. La acumulacin de glucgeno en las clulas de Schwann es observada en las biopsias de nervio perifrico1. A

diferencia de otras enfermedades de depsito de glucgeno, puede estar aumentada la cantidad de glucgeno en el

sistema nervioso central, encontrndose una concentracin en ambos hemisferios cerebrales 8 a 15 veces mayor de lo


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normal. Este depsito ocurre en las neuronas y la gla9. En la microscopia de luz se observa en las fibras musculares,

hgado y rin vacuolas, las cuales son positivas en las coloraciones especiales para glicgeno (PAS, PAS DIASTASA Y

CARMIN DE BEST)15, 21.

En el msculo estriado se observa que las fibras tipo 1 y 2 son las que acumulan mayor cantidad de glucgeno y por el

contrario las tipo 2 y 2b se atrofian15. Gran cantidad de material meta cromtico es visto en las formas infantiles, pero no

muchas veces en los casos adultos, probablemente causada por material glicolpido o glicoprotenas1. La microscopa

electrnica revela exceso de glicgeno dentro de las vacuolas lisosmicas, quedando libre el citoplasma, aunque en

ocasiones puede verse en forma libre y en espacios llenos de glucgeno pegados a la membrana celular15, 21.

Frecuentemente se observa un infiltrado peri vascular disperso y escaso de linfocitos en los tejidos intersticiales. No se ha

podido explicar el incremento en el almacenamiento de lpidos neutrales unidos con bajas concentraciones de carnitina yreducidas concentraciones de beta hidroxiacil CoA deshidrogenasa en el msculo1. El corazn siempre se encuentra

aumentado de tamao, con las paredes de ambos ventrculos gruesas, aunque las de las aurculas son normales8.

En la forma infantil tarda, la biopsia cutnea a la microscopa electrnica se observan lisosomas anormales con

moderados depsitos de glucgeno, al igual que en el msculo, pero no en el corazn5, involucrando solo a las fibras tipo

I. Los depsitos de glucgeno pueden encontrarse libres en el sarcoplasma o en los lisosomas unidos a la membrana. La

electro miografa es semejante a la forma infantil. En el hgado puede o no haber incremento de glucgeno1. La causa de

muerte puede no ser secundaria a la acumulacin del glucgeno, ya que la correccin de este, mediante transplante de

mdula sea, no previno la muerte en un nio al cual se le realiz, a pesar de haber mejorando el exceso de glucgeno en

el hgado5. El tratamiento curativo an esta en estudio, siendo dirigido especialmente hacia dos lneas de investigacin muy

promisorias. terapia gnica usando vectores virales y la correccin de la deficiencia enzimtica gracias a la sntesis de alfa

glucosidasa modificada con gran capacidad de fijacin a las clulas musculares y cardacas, pero ninguna ha sido anaprobada para su aplicacin clnica14.

Se ha intentado sin xito tratar la enfermedad, administrando activadores de la glicgeno lisis y reemplazos enzimticos

como los extractos de Aspergillus Nger, que contienen actividades de alfa-1,4 y 1,6 glucosidasa y la enzima placentaria

purificada sin resultados. La epinefrina reduce el glucgeno heptico pero no el del msculo1. La administracin de

preparados de amilo glucosidasa de el Aspergillus foetidus disminuye el contenido de glucgeno muscular, prolonga el

intervalo PR y disminuye la descarga elctrica ventricular.

El uso de un precursor de la maltasa, conteniendo fosforilasa N-enlazada, las cuales han sido eficientes en cultivos de

clulas musculares, parece ser ms promisorio1. El tratamiento con alfa glucosidasa humana recombinante extrada de la

leche de conejos transgnicos mejora la funcin muscular, cardaca y respiratoria, prolongando la vida21. Dietas altas en

protenas (con 25% del valor calrico total) mejoran la fuerza y la funcin respiratoria en algunos de los pacientes,

disminuyendo el catabolismo muscular9, 21. El aporte de grasas y de hidratos de carbono debe ser de 35 a 40% de cada

uno de ellos21. Puede requerirse asistencia ventilatoria. La falla cardaca se maneja con medidas anticongestivas. La

digoxina puede agravar la obstruccin al tracto de salida del ventrculo izquierdo8 y facilitar las arritmias12. Las infecciones

pulmonares se manejarn con los antibiticos indicados.

En la forma infantil tarda la administracin de epinefrina disminuye el contenido de glucgeno, indicando que las vas

normales de degradacin del glicgeno estn intactas1. La dieta no es de utilidad. Se deben fortalecer los msculos

respiratorios21.

En los lactantes que manifiestan cuadro clnico con hipertrofia miocrdica, el diagnstico diferencial incluye la enfermedad

de Pompe, hijo de madre diabtica, enfermedad mitocondrial, sndrome de Noonan y cardiomiopata hipertrfica16. En el

diagnstico diferencial se deben incluir otras cardiopatas congnitas (la ausencia de cianosis y la falta de soplos cardacos

pueden ayudar a diferenciarlas), la fibroelastosis endocrdica y el origen anmalo de la arteria coronaria izquierda (enestas entidades no existe un intervalo PR corto, puede verse un infarto de cara posterior y el engrosamiento miocrdico es

ms generalizado en la enfermedad de Pompe, ya que las otras dos afectan ms al ventrculo izquierdo) 8. Cuando el

depsito de glucgeno se limita al msculo cardaco y no compromete la masa muscular generalizada se debe pensar en

deficiencia de la Kinasa fosforilasa del miocardio15,17. Otras glicogenosis como la V (McArdle), la VII (Tarui), la III (Cori) y

la IV (Andersen) originan miopata, pero no compromiso cardaco15.

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