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GLP
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GLP
GLP
GLP
EXACTITUD: GRADO DE CONCORDANCIA DE LA
MEDICION CON EL VALOR DE REFERENCIA
PRECISION: GRADO DE CONCORDANCIA DE UN
GRUPO DE MEDICIONES
GLP
EXACTITUD: GRADO DE CONCORDANCIA DE LA
MEDICION CON EL VALOR DE REFERENCIA
PRECISION: GRADO DE CONCORDANCIA DE UN
GRUPO DE MEDICIONES
GLP
LINEALIDAD Y RANGO
ESPECIFICIDAD: CAPACIDAD DE MEDIR CON
EXACTITUD EL ANALITO EN PRESENCIA DE
OTROS COMPONENTES
GLP
SENSIBILIDAD:
LA MINIMA CANTIDAD DE ANALITO QUE PRODUCE RESULTADO SIGNIFICATIVO
GLP
CONTROL DE PROCESOS
CALIDAD DEL PRODUCTO = CARACTERISTICAS DE CALIDAD:
PROPIEDADES FISICAS, QUIMICAS, FUNCIONAMIENTO….
SE DEFINEN CARACTERISTICAS CRITICAS
CONTROL DE PROCESOS
CARACTERISTICA CRITICA:
PESO
ANMAT 2819 / 2004
Especificación
Lista de requerimientos detallados con los
cuales los productos o materiales
utilizados u obtenidos durante la
elaboración deben cumplir.
Estos sirven como una base para la
evaluación de calidad.
Operación crítica
Operación en el proceso de fabricación
que puede causar variación en la calidad
del producto farmacéutico.
CONTROL DE PROCESOS
Para qué realizamos las mediciones ?
ANALISIS DE DATOS PERMITE:
Información sobre la calidad
Corregir proceso
Aceptar y Rechazar lotes del producto
TOMA DE DECISIONES = TIEMPO = DINERO
TECNICAS ESTADISTICAS DE ANALISIS:
ï Diagramas de Causa-Efecto
ï Gráficos de Control
ï Diagramas de Flujo
ï Histogramas
CONTROL DE PROCESOS
Diagrama de causa-efecto:
DECIDIMOS CARACTERISTICA CRITICA A ANALIZAR
SE DETALLA EL PROCESO
CONTROL DE PROCESOS
SE MUESTRA LA COMPLEJIDAD DEL PROCESO
CONTROL DE PROCESOS
Gráficos de Control = CARTAS CONTROL
Como se realizan?
CONTROL DE PROCESOS
CONTROL DE COMPRIMIDOS
CARATERISTICA A EVALUAR: PESO PROMEDIO
FLUCTUACION NATURAL:
LOS VALORES SE MUEVEN ALREDEDOR DE UN VALOR CENTRAL
VALOR MUESTRA 11:
Cómo podemos distinguir fluctuación natural del proceso
o si el mismo ya no está funcionando bien?
CONTROL ESTADISTICO DEL PROCESO
CONTROL DE PROCESOS
VARIABLES:
Controlables CAUSAS ASIGNABLES
No controlables CAUSAS NO ASIGNABLES Efectos aleatorios
NO CONTROLABLES SON RESPONSABLES DE LA VARIABILIDAD DE
LAS CARACTERISTICAS DE CALIDAD DEL PRODUCTO
CONTROL DE PROCESOS
FUNCIONAMIENTO DEL PROCESO
BAJO CONTROL ESTADISTICO: SOLO AFECTADO POR CAUSAS NO
ASIGNABLES
FUERA DE CONTROL: AFECTADO POR CAUSAS NO ASIGNABLES Y
CAUSAS ASIGNABLES CORREGIR LAS ASIGNABLES
Control Estadístico: COMO PONERLO EN MARCHA?
CONTROL DE PROCESOS
1ª ETAPA:
a) SE TOMAN 100 MEDICIONES
b) SE CALCULA PROMEDIO Y DESVIO STANDARD
c) SE CALCULA LIMITE DE CONTROL SUPERIOR / INFERIOR
CONTROL DE PROCESOS
d) SE CONSTRUYE GRAFICO DE PRUEBA CON LINEA PROMEDIO Y LIMITES
e) SE GRAFICAN LAS MEDICIONES
CONTROL DE PROCESOS
f) SE DEBE OBSERVAR UNA DISTRIBUCION NORMAL
CONTROL DE PROCESOS
g) SI LA DISTRIBUCIÓN NO ES
NORMAL
HAY CAUSAS ASIGNABLES
SE AJUSTA EL PROCESO
CONTROL DE PROCESOS
h) SI SOLO CAUSAS NO ASIGNABLES SE TOMA GRAFICO DE PRUEBA
COMO DEFINITIVO = CARTA CONTROL
i) OJO: SE PUEDEN DESCARTAR POCOS PUNTOS
QUE SE ALEJAN Y SE REALIZAN NUEVO PROMEDIO
Y LIMITES DE CARTA CONTROL
CONTROL DE PROCESOS
2ª ETAPA:
SE GRAFICAN LAS MEDICIONES EN LA CARTA CONTROL
PROCESO BAJO CONTROL ESTADISTICO:
SOLO 1/500 PUEDE ESTAR FUERA DE LOS LIMITES =
NORMAL INCLUYE 99.8% MEDICIONES
CONTROL DE PROCESOS
Diagramas de flujo
REALIZAR DIAGRAMA DE FLUJO QUE REPRESENTE EL PROCESO REAL
AYUDA AL CONTROL
CONTROL DE PROCESOS
Histogramas
MEDICION : PESO CORPORAL
CONTROL DE PROCESOS
GRAFICO DE PARETO: Ejemplo PRODUCCION DE HELADERAS
Principio de Pareto: La mayor parte de los
defectos encontrados en el lote pertenece solo a
2 o 3 tipos de defectos, de manera que si se
eliminan las causas que los provocan
desaparecerian la mayor parte de los defectos.
CONTROL DE PROCESOS
Manejo de resultados fuera de especificación (Out Of Specification).
Investigación de dichos resultados antes de tomar una decisión sobre la
disponibilidad del lote.
Resultado atipico (RA): En limite, fuera de la tendencia historica del
producto
Resultado fuera de especificación (RFE): No cumple la especificación
RESULTADO FUERA DE ESPECIFICACION
DEBE SER INVESTIGADO
RFE confirmados no deben ser promediados con resultados aceptables para
liberar un material
CONTROL DE PROCESOS
ERRORES:
Errores de laboratorio: Identificable, puede ser cometidos por el operador.
Errores determinados: Identificables, permanecen constantes en todas las
mediciones (ej: calibración de: balanza, material de vidrio…)
Errores indeterminados: No identificable, aleatorio. Variaciones fortuitas en
las mediciones.
CONTROL DE PROCESOS
INVESTIGACIÓN PRELIMINAR:
El analista debe informar
al Jefe responsable de la desviación
Documentar la desviación
Se evalúan las mediciones
Se determina el tipo de error
CONTROL DE PROCESOS
Caso 1 - Errores de laboratorio:
Determinar si la causa del (RFE) es error
del operador.
Caso 2 - Errores determinados:
Se debe repetir con el analista original
(analista A). Si el resultado es satisfactorio,
entonces, no se confirma la presencia de
un (RFE), por ende se acepta el material
analizado.
Caso 3 - Errores indeterminados:
Si error no es identificable se
documenta la investigación.
El análisis se repite por duplicado con un
2° analista, siempre trabajando sobre la
misma muestra original o si no alcanza,
una segunda alícuota de la misma muestra
usada.
CONTROL DE PROCESOS
PASOS A SEGUIR:
a) Verificar la tendencia histórica de los resultados del ensayo para el producto /
material.
b) Revisar la metodología utilizada para el ensayo.
c) Revisar cálculos.
d) Examinar el estado de los equipos utilizados (verificar la calibración).
e) Observar que todos los instrumentos cumplan con las especificaciones
establecidas.
f) Confirmar que se hayan usado reactivos estandarizados (calidad, vencimiento..)
g) Hacer seguimiento del ensayo efectuado
h) Revisar registros anteriores que contengan análisis con RFE.
i) Preparar nuevamente soluciones de trabajo, reactivos…
j) Revisar certificados de análisis de proveedores.
k) Evaluar la calificación del personal (experiencia, habilidades…) involucrado.
l) Revisar el flujo del proceso
m) Documentar la descripción clara del problema, las observaciones realizadas
acerca del análisis, y la explicación probable del resultado obtenido.
n) Documentar las acciones correctivas
CONTROL DE PROCESOS
CONTROL DE PROCESOS
TERCER ANALISTA
RESUMIENDO
I Escribir los procedimientos. II Seguir los procedimientos escritos. III Documentar el trabajo.
IV Validar el trabajo. V Diseñar y construir el equipo y las instalaciones
adecuadamente. VI Mantener en buen estado el equipo e
instalaciones. VII Ser competente (como resultado de la educación, del
entrenamiento y la experiencia) VIII Ser limpio. IX Tener un control de calidad. X Auditar para asegurar el cumplimiento.
Los 10 mandamientos de las BPM
ANMAT 2819 / 2004
Muestreo y Análisis de Materiales de Producción Recibidos
Se debe realizar al menos un análisis para
verificar la identidad de cada lote de
material. Un certificado de análisis del
proveedor puede ser usado en lugar de
realizar otros ensayos, con tal que el
elaborador posea un sistema para la
evaluación de sus proveedores.
ANMAT 2819 / 2004
Muestreo y Controles en Proceso
Se deben establecer procedimientos
escritos que permitan monitorear la
evolución y el control de etapas del
proceso, las cuales puedan causar
variabilidad en la calidad de
intermediarios y APIs.
Los controles en proceso y sus criterios de
aceptación deben definirse basándose en
la información obtenida durante las etapas
de desarrollo o por datos históricos.
Buenas Prácticas de Fabricación para Ingredientes Farmacéuticos Activos
(API)
ANMAT 2819 / 2004
Elementos para la autoinspección
Instrucciones escritas para la autoinspección deben ser establecidas para
proveer un estándar de requisitos mínimos y uniformes.
Estos pueden incluir cuestionarios sobre requerimientos de las BPF que
cubran al menos los siguientes ítems:
(a) personal;
(b) almacenamiento de materias primas y productos terminados;
(c) equipamiento;
(d) producción y controles en proceso;
(e) documentación;
(f) calibración de instrumentos o sistemas de medidas;
(g) manejo de reclamos;
(h) resultado de autoinspecciones previas y cualquier acción correctiva
tomada.
ANMAT 2819 / 2004
Equipo de autoinspección
La dirección de la empresa debe designar un equipo de autoinspección
formado por personas expertas en sus respectivos campos y conocedoras
de las BPF.
Pueden integrar dicho equipo personas de la compañía o personas ajenas
a ella.
Frecuencia de autoinspección
La frecuencia debe ser establecida en un procedimiento
operativo normatizado.
La autoinspección debe realizarse, por lo menos, una vez al año.
Reporte de autoinspección
Al finalizar se debe hacer un reporte que incluya:
(a) resultados de autoinspecciones;
(b) evaluación y conclusiones;
(c) acciones correctivas recomendadas
ANMAT 2819 / 2004
ANMAT 2819 / 2004
QA
ANMAT 2819 / 2004
ANMAT 2819 / 2004
ANMAT 2819 / 2004
(a) los productos farmacéuticos son diseñados y desarrollados en forma que condicen
con los requerimientos de Buenas Prácticas de Fabricación (BPF), Buenas Prácticas de
Laboratorio (GLP) y Buenas Prácticas Clínicas (GCP),
(b) las operaciones de producción y control son claramente especificadas en forma
escrita y se adoptan los requerimientos de BPF,
(c) las responsabilidades gerenciales están claramente especificadas en las
descripciones de trabajo,
(d) las gestiones para la elaboración, provisión y uso de las materias primas y materiales
de empaque sean correctas,
(e) se llevan a cabo todos los controles necesarios en materias primas, productos
intermedio y a granel, controles en proceso, calibraciones y validaciones,
(f) el producto final es correctamente elaborado y controlado de acuerdo a procedimientos
definidos,
GARANTIA DE LA CALIDAD
ANMAT 2819 / 2004
(g) los productos farmacéuticos no son vendidos o provistos antes que las personas
autorizadas hayan certificado que cada lote de producción ha sido producido y controlado
de acuerdo con los requerimiento de la autorización de comercialización y otras
regulaciones relevantes a la producción, control y liberación de productos farmacéuticos,
(h) las gestiones satisfactorias existen para asegurar tanto como sea posible, que los
productos farmacéuticos son almacenados por el elaborador, distribuidos y
subsecuentemente manejados tal que la calidad se mantenga durante su vida útil,
(i) hay un procedimiento de autoinspección y/o auditoría de calidad que regularmente
evalúa la efectividad y aplicabilidad del sistema de garantía de la calidad,
(j) los desvíos son reportados, investigados y registrados,
(k) hay un sistema para aprobar cambios que pueden tener un impacto sobre la calidad del
producto,
(l) se deben llevar a cabo evaluaciones regulares de la calidad de productos farmacéuticos
con el objeto de verificar la consistencia de los procesos y asegurar su mejora continua
GARANTIA DE LA CALIDAD
EJEMPLO DE GMP Y GLP
BANCOS DE CELULAS
DESARROLLO DE LINEA CELULAR A PARTIR DE UN CULTIVO
PRIMARIO PARENTAL ES UN PROCESO LENTO, COSTOSO Y DE
RESULTADOS ALEATORIOS.
ANIMAL CELULAS DISGREGADAS CUTIVO PRIMARIO
LINEA CEL HETEROPLOIDE LINEA CEL DIPLOIDE CEPA CELULAR
CONGELAMIENTO
CULTIVO INICIADOR
Journal of Cellular Biochemistry
UNA ESTRATEGIA ADOPTADA POR ALGUNOS PAISES PARA OPTIMIZAR ESTOS RECURSOS ES LA CREACION DE CENTROS DE REPOSICION DE LINEAS CELULARES DONDE LOS CULTIVOS DE INTERES, CON CERTIFICACION DE CALIDAD, SON CUSTODIADOS Y PUESTOS A DISPOSICION DE QUIENES LOS REQUIERAN CON FINES DE INVESTIGACION DOCENCIA Y/O PRODUCCION
ABAC
DISTRIBUCION
DE CELULAS Y
ASESORAMIENTO
MANTENIMIENTO DE PAGINA WEB
ORGANIZACION DE JORNADAS
DEPOSITO EN NITROGENO LIQUIDDO
DETECCION DE
MICOPLASMAS MANUAL DE ATCC
Desde 1987
ABAC
• COLECCIÓN DE LINEAS CELULARES QUE: 1.- REQUERIDAS EN ENCUESTAS ENTRE QUIENES UTILIZAN CULTIVOS
CELULARES (1987, 1991, 1998) 2.- DONADAS A ABAC 3.- CON HISTORIA DE PASAJES CONOCIDO Y DOCUMENTADO STOCK INICIAL: 4 LINEAS CELULARES PROCEDIMIENTO REALIZADOS; 2 3 MATERIAL ORIGINAL SEMILLA MAESTRA SEMILLA DE TRABAJO
CONTROLES DE CALIDAD (ESTERILIDAD y CRIO) DISTRIBUCION
CRIOPRESERVACION
ES LO PRIMERO QUE SE VERIFICA, SI ELLA FUNCIONA TIENE SENTIDO
HACER PRUEBAS DE CONTROL DE CALIDAD
A LA TEMPERATURA DE -130C CESA TODA ACTIVIDAD BIOLOGICA
(COMITÉ EN FUENTES DE PLASMA GERMINAL) = TEMPERATURA
CRIOGENICA
LA PRESERVACION POR CORTO TIEMPO EN CONGELADORAS (-70 C) ES
POSIBLE.
PARA LARGOS TIEMPOS SE PREFIERE ALMACENAR EN NITROGENO
LIQUIDO (-196 C) O SU VAPOR (-135 C).
METODOLOGIA QUE PERMITE CRIO-PRESERVAR
UN STOCK SEMILLA MAESTRA PARA CADA LINEA ESPECIFICA
Y UN STOCK SEMILLA DE TRABAJO DEL CULTIVO CELULAR DE
INTERES.
LA ADHERENCIA A ESTA METODOLOGIA DE TRABAJO ASEGURARA
PROVISION CONTINUA DE TODA LINEA CELULAR Y EVITARA LOS
PROBLEMAS DE CONTAMINACION MICROBIANA Y LOS ASOCIADOS
CON LA INESTABILIDAD GENETICA, LA SELECCIÓN CELULAR, LA
SENESCENCIA Y LA TRANSFORMACION.
Ejemplo de GMP
ESQUEMA DE INCORPORACION
CULTIVO INICIADOR
Pruebas de Esterilidad
Verificación de Especie
CONGELAR SEMILLA MADRE
SEMILLA DE TRABAJO
PRUEBAS: CULTIVO A QUIEN ORIGINO LA
DE ESTERILIDAD LINEA PARA VERIFICAR
VERIFICACION DE ESPECIE
ISOENZIMOLOGIA
CARIOLOGIA
EFICIENCIA DE CLONADO
PRUEBAS DE FUNCIONES
DE TUMORIGENICIDAD DEPOSITOS DE REPOSICION
DE INMUNOLOGIA (CONGELAR SEMILLA DE TRABAJO)
COMIENZO DE DISTRIBUCION
SISTEMA SEMILLA MAESTRA Y DE TRABAJO
• SEMILLA MADRE o MAESTRA 20 ampollas • Pasaje # 33 1:5 5 Pje # 34 25 Pje # 35 125 Pje # 36 = SEMILLA DE TRABAJO 125/10 por año = 12,5 años x 20 ampollas 312 años
ABAC COMO BANCO DE REPOSICION
DEL MATERIAL ORIGINAL SE HACEN 2 AMPLIFICACIONES, CONTROLANDO
No DE PASAJE Y SE GUARDA COMO SEMILLA MAESTRA (SEMILLA 1aria).
A PARTIR DE UNA SEMILLA MAESTRA SE HACEN 3 AMPLIFICACIONES MAS.
EN ESTE MOMENTO SE CONTROLA:
1.- ESTERILIDAD: BACTERIAS, HONGOS, MICOPLASMAS, VIRUS
2.- IDENTIDAD CELULAR: CARIOLOGIA, ISOENZIMAS
SI PASA LOS CONTROLES SE AMPLIFICA PARA OBTENER MAYOR CANTIDAD
DE AMPOLLAS DE SEMILLA DE TRABAJO (SEMILLA 2aria) Y REALIZAR
DISTRIBUCION
(SEMILLAS DE TRABAJO: 60 A 100 AMPOLLAS CRIOPRESERVADAS)
HOJA DE CERTIFICACION
NOMBRE
PASAJE
ORIGEN
No CELULAS/ AMPOLLA
% DE VIABILIDAD AL DESCONGELAR
CAPACIDAD DE PROLIFERACION
CONTROL DE ESTERILIDAD PARA BACTERIAS Y HONGOS
CONTROL DE ESTERILIDAD PARA MICOPLASMA
CARIOLOGIA: No MODAL
ESQUEMA BASICO DE CONTROL DE CALIDAD PARA SUSTRATO CELULAR
(MANUAL ATCC)
BACTERIAS
HONGOS
MICOPLASMAS
VIRUS
TUMORIGENICIDAD
IDENTIDAD DE ESPECIE
POINTS TO CONSIDER IN THE CHARACTERIZATION OF CELL LINES
CODIGO DE REGULACIONES FEDERALES ACTUALIZADO DE USA:
PRUEBAS UTILIZADAS
REACTIVOS CONTROLES POSITIVOS Y NEGATIVOS
LABORATORIO DE CULTIVOS CELULARES
EL LABORATORIO PARA LA MANIPULACION DE CULTIVOS CELULARES DEBE: •PROTEGER AL PRODUCTO DEL RIESGO DE CONTAMINARSE CON MICROORGANISMOS DEL AMBIENTE •PROTEGER AL OPERADOR DEL RIESGO CONOCIDO O AUN DESCONOCIDO • LAS CARACTERISTICAS DE BIOSEGURIDAD QUE DEBEN REUNIR LOS
LABORATORIOS PARA MANIPULAR CULTIVOS CELULARES CERTIFICADOS
SE ASIMILAN AL NIVEL 2.
• SEGÚN DEFINICIONES INTERNACIONALES DE BIO-CONTENCION. A ESTE
NIVEL DEBERA AGREGARSE LA IMPLEMENTACION DE EXTRA-AISLAMIENTO
CUANDO LOS CULTIVOS NO HAN SIDO CERTIFICADOS.
LOS LABORATORIOS PARA MANEJAR LINEAS CELULARES CERTIFICADAS TENDRAN LAS SIGUIENTES CARACTERISTICAS FUNDAMENTALES:
1.- SERAN UN AMBITO DE ACCESO RESTRINGIDO
2.- PODRAN LIMPIARSE FACILMENTE
3.- ESTARAN TOTALMENTE SEPARADOS DE INSTALACIONES DONDE SE
MANEJAN ANIMALES
4.- LA CIRCULACION DE PERSONAS, INSUMOS Y MATERIALES SE
REALIZARA EN UN SOLO SENTIDO
5.- LOS AUTOCLAVES ESTARAN DISPONIBLES PARA SU USO
DENTRO DEL DEPARTAMENTO
6.- EL INGRESO DE LOS OPERADORES SE REALIZARA A TRAVES DE
DUCHAS, CON ROPA LIMPIA PARA LA CIRCULACION EN EL
LABORATORIO Y CON INDUMENTARIA ESTERIL PARA EL TRABAJO EN
AREAS CRITICAS
LOS LABORATORIOS PARA MANEJAR LINEAS CELULARES CERTIFICADAS TENDRAN LAS SIGUIENTES CARACTERISTICAS
7.- TODAS LAS SUPERFICIES (MESADAS, PISOS, PAREDES) DEBERAN SER
IMPERMEABLES AL AGUA Y TOLERAR LOS DESINFECTANTES
CONVENCIONALES
8.- LAS OPERACIONES CON CELULAS SE REALIZARAN EN GABINETES DE
SEGURIDAD BIOLOGICA CLASE II
9.- DEBE EXISTIR AREA DE CUARENTENA PARA CELULAS EN VIAS DE
ENTRAR AL SISTEMA
10.- TODAS LAS LABORES EN EL LABORATORIO SE REALIZARAN
SEGÚN PROCEDIMIENTOS ESCRITOS BASADOS EN LAS NORMAS DE
BUENAS PRACTICAS DE LABORATORIO (GLP)
11.- TODOS LOS PROCEDIMIENTOS DEBERAN SER DOCUMENTADOS
CON DETALLE PARA ASEGURAR SU TRAZABILIDAD
LOS LABORATORIOS PARA MANEJAR LINEAS CELULARES CERTIFICADAS TENDRAN LAS SIGUIENTES CARACTERISTICAS
12.- SE IMPLEMENTARAN PROCEDIMIENTOS Y PERIORICIDAD PARA
VERIFICAR EL CORRECTO FUNCIONAMIENTO DE ESTUFAS DE
CULTIVO Y ESTERILIZACION, AUTOCLAVES, BALANZAS, FILTROS DE
LOS FLUJOS LAMINARES, etc., Y MONITOREO DE LA CALIBRACION
DE LOS INSTRUMENTOS DE MEDICION
