1

Gestión de Calidad Farmacéutica

Teodoro S. Kaufman

AREA ANÁLISIS DE MEDICAMENTOS (FCByF) EINSTITUTO DE QUÍMICA ROSARIO (IQUIR, CONICET-

UNR)UNIVERSIDAD NACIONAL DE ROSARIO, ROSARIO

Orientada a Productos Herbarios.Algunos Aspectos Destacables

Curso Internacional de Tecnología Fitofarmacéutica "Prof. N. Sharapin"

~ Rosario, 26/07 al 06/08 de 2010 ~

3

Especificaciones

Análisis Farmacéutico

Control de Calidad

Buenas Prácticas

Aseguramiento de Calidad (procesos)

Sistema de Calidad (organización)

Relaciones de Calidad

Sistema de Manejo(Aseguramiento)

de la Calidad

Estructura, procedimientos, procesos y recursos necesarios para implementar el manejo de la calidad.

4

Suma de todas las características (cuantificables= variables; no cuantificables= atributos) de un producto, sobre las que se puede ejercer control (adherencia a especificaciones, Gilmore, 1974; Crosby, 1979).

Parte de la esencia de un objeto que comprende la totalidad de sus atributos y propiedades que hacen a su aptitud para el uso pretendido (Juran, 1974; GMP, 77).

Nunca es un accidente. Resulta de elevados estándares, esfuerzos sinceros, dirección inteligente y habilidosa ejecución.

¿Qué es calidad? Conceptos de Calidad

5

Conceptos de Calidad

Seguridad(no hace

daño)

Eficacia(Respuesta

prevista)

Calidad(bien hecho)

Guía de BPFyC de la CE (1992): El fabricante debe manufacturar productos medicinales de modo tal que asegure su aptitud para el uso.... no exponiendo al paciente a riesgos debidos a su inadecuada seguridad, calidad o eficacia.

Cuando la calidad se define como aptitud para el uso, seguridad y eficacia son parte integral de la calidad.

Aptitud para el uso

6

No es más responsabilidad de un departamento central de calidad.

Requiere la participación de toda la organización (motivación, educación y calificación).

Debe generarse mediante un proceso planificado y guiado sistemáticamente.

Calidad. Características Modernas

7

Es la política para obtener la calidad.

Definición y modo de generación, transmisión y monitoreo de aspectos específicos de que hacen a la calidad de los productos, dentro de una organización.

El cómo y el porqué.

Compromiso de la gerencia y el personal.

Manejo Total de la Calidad (TQM, Deming)

8

Manejo de la Calidad. Principios Básicos

El fabricante debe asegurar que sus productoscumplen con la reglamentación general vigente y con regulaciones específicas.

La alta gerencia de la organización debe liderar el esfuerzo orientado a alcanzar los objetivos de calidad, con el compromiso del personal y la participación de sus proveedores y distribuidores.

Para alcanzar los objetivos de calidad de maneraconfiable, debe existir un sistema comprehensivo de Aseguramiento de la Calidad, que incorpore lasBPFyC (y otras GXP según las actividades).

9

Manejo de la Calidad. Principios Básicos

El sistema de Aseguramiento de la Calidad debe estar

completamente documentado y su efectividad debe

ser monitoreada.

Todo el sistema bajo la órbita del Aseguramiento de la

Calidad debe estar dotado de Mano de obra (personal)

competente, Maquinarias (equipamiento,

instalaciones) apropiadas y Materiales adecuados y

suficientes (3M).

10

Aseguramiento de la Calidad. Principios Básicos

Abarca (acciones en) todos los aspectos que individual o colectivamente influyen sobre la calidad de un producto.

Conjunto de actividades planificadas y organizadascon el objeto de garantizar que los productos sean de la calidad requerida.

Debe hacerse en el marco de las BPFyC; incorpora otras reglamentaciones.

11

Aseguramiento de la Calidad. Requisitos Básicos

Productos diseñados y desarrollados sobre bases racionales y científicas, teniendo en cuenta principios de GXP.

Responsabilidades gerenciales y del personal se encuentran claramente especificadas.

Operaciones de producción y control claramente definidas e indicadas, de acuerdo con BPFyC.

Provisión organizada de los materiales de partida y empaque adecuados y uso idóneo de los mismos.

12

Aseguramiento de la Calidad. Requisitos Básicos

Productos finales son procesados correctamente y controlados antes de la liberación.

Productos liberados por una persona autorizada (luego de verificación/revisión).

Productos almacenados, distribuidos y manipulados adecuadamente (espacios, métodos y medios aptos).

Mecanismo operativo de autoinspección periódica.

13

BPFyC. Principios Básicos

Parte del Aseguramiento de la Calidad.

Garantiza la fabricación consistente y controlada

acorde con estándares adecuados al uso pretendido.

Minimiza riesgos de contaminación cruzada y mezcla

inadvertida (productos, rótulos, embalajes, etc.).Asegura que materiales y productos son rastreables.

Construye (incrusta) calidad en el producto.

Producción y control son funciones independientes.

Procesos no ambiguos, revisados sistemáticamente.

Provisión de recursos e infraestructura adecuados.

14

Tipos de Preparaciones Herbarias

Fitomedicina (250)

Extracto Estandarizado (100)

Producto Liofilizado (40)

Extracto (25)

Tintura, Jugo (12)

Polvo seco (10)

Material Seco (5)

Material Fresco (1)

Valo

r Agr

egad

o

15

Requisitos Reglamentarios

Expectativas del Usuario

Importantes y realesDeciden el destinocomercial del productoEstándares altos en el producto y el empaque juegan un papel clave

AseguramientoEstandarizaciónEnsayoMonitoreo

CalidadEficacia Vs. Seguridad

Experiencia Técnica

Problemática de la Calidad. Calidad Estandarizada

Aptitud de Uso

Aseguran estándares mínimosImpuestos por autoridadesDe cumplimiento obligatorioSanciones por no cumplir

16

Adulteración: con IFAs oSustancias Químicas

Productos de Pobre Calidad

Toxicidad Innata

Interacciones con Medicamentos

Uso Indebido

Dosis Incorrectao Variable

Uso de Especies Equivocadas

Concepto Erróneo:

Natural= Seguro

Confusión entreNombres Similares

~ Seguridad ~

Problemática de la Calidad. Calidad Estandarizada. Aspectos de Seguridad

Falsificación

17

Falta de DatosEstadísticos

que DemuestrenEfectividad

Interacciones con Medicamentos

InformaciónIncompleta

Sobre Dosis

ConocimientoParcial del

“Principio Activo”

~ Efectividad ~

Poliformulados(Multiherbarias)

Estabilidad

Problemática de la Calidad. Calidad Estandarizada. Aspectos de Efectividad

Reproducibilidadentre Lotes

Uso Tradicionalno confiable

Como Indicador

18

Conocimiento Parcial de Componentes Eventualmente

Tóxicos

Conocimiento Incompleto de la

Influencia del Procesamiento

Bases Incompletas

para Establecer

Marcadores

ConocimientoParcial del/los

“Principio Activo”

Necesidad de Pruebas Cuali-cuantitativas

“fingerprinting”

Caracterizar eIdentificar

Heterogeneidaddel Material

~ Calidad ~(QMC)

Problemática de la Calidad. Calidad Estandarizada. Aspectos de Calidad (QMC)

19

MarcadaDependencia deFuentes Nativas

AspectosRegulatorios

Adulteración y Sustitución

Falta de Certificación de

Material a Granel

Falta de Datos deFarmacovigilancia Falta de Personal

Entrenado

Poca Inversión enR&D de Productos

Poca Evaluaciónde Seguridad

FarmacopeaIncompleta

Falta de EnsayosMasivos Controlados

Condicionamientospara el Control

de Calidad

Problemática de la Calidad. Estandarización y Condicionamientos para el Control de Calidad

20

Material VegetalNaturaleza del MaterialTamaño del MaterialOrigen del MaterialGrado de ProcesamientoHumedad

Método de ManufacturaTipoTiempoCaudal/VolumenTemperaturaPresión

SolventeNaturalezaConcentraciónPolaridad

EquipamientoTamaño del LotePresión HidrostáticaAltura de Llenado

Extracto

Problemática de la Calidad. Variables Significativas en la Producción de un Extracto

21

Material crudo genuino (autenticado); bien almacenado.

Equipamiento que cumple BPFyC.

Fórmulas estandarizadas.

Protocolos y procedimientos (tamizado, molienda, mezcla, extracción) normalizados.

Controles de calidad. Especificaciones pre-definidas.

Productos finales correctamente almacenados.

Correcto empaque y etiquetado (Nº lote, fecha de manufactura y expiración, ingredientes y su tenor).

Calidad Estandarizada. Requisitos Esenciales

22

Uniformidad de Lotes y Cumplimiento de BPFyC

Pre-requisitos (caso de extractos)Calidad uniforme del material de partida.Extracción consistente (solvente, equipamiento, etc.).

Métodos para asegurar uniformidad de lotesMezclar (sub)lotes con diferente composición; control interno de la composición antes de mezclar.

Ajuste de extractos líquidos (concentración o dilución).

Ajuste de extractos secos. Diluyentes inertes.

EstandarizaciónAjustar componente/s de la preparación a un dado tenor

23

Estandarización de Productos FitofarmacéuticosParadigma de las 3 Ps

Materia PrimaVegetal

FarmacognósticoTaxonómico BiológicoMorfológico AnatómicoBioquímico Biotecnológico

FisicoquímicoCenizaspHRotación ÓpticaDensidadDurezaDesintegraciónMicroanálisis

FitoquímicoExtractivosPerfil QuímicoFingerprinting (CCD)MarcadoresBioactivosBiológicosQuímicosEnsayo/Valoración

Metales Pesados

Pesticidas

Toxinas Radioactivos

Fumigantes

Fungicidas

Patógenos

Análisis de Residuos

24

Definición: Sistema de gerenciamiento propio de una organización, estructurado y documentado que, desde el punto de vista de la calidad, describe las políticas, objetivos, principios, organigrama, responsabilidades y los planes de su implementación, para asegurar la calidad de sus procesos productivos, productos y servicios.

Aspecto funcional: Determina la organización interna.Aspecto regulatorio: Provee la estructura para cumplir con requisitos que marca la ley.Aspecto comercial: Contribuye a la permanencia del producto en el mercado (satisfacción del cliente).

Sistema de Manejo de la Calidad (SMC, QMS)

25

Contenido, formato y

organización

Sistema de Manejo de la Calidad para la Manufactura de Productos Herbarios

Escrito

QuiénesHaciendo qué cosa

Cada empresa organiza el suyo

Cómo

Para qué

Política de la Calidad

Por qué

Dominio

Sistema de gerenciamiento propio de una organización,estructurado y documentado que, desde el punto de vista de la calidad, describe las políticas, objetivos y principios, organigrama, responsabilidades y los planes de su implementación, para asegurar la calidad de sus procesos productivos, productos y servicios. C

onte

nido

Org

aniz

ació

n

26

Comprender, evaluar y mejorar el desempeño de la organización. Gerenciar racionalmente su operatoria.

Facilitar la comunicación interna. Promover la participación y el compartir información.

Optimizar los resultados de los procesos productivosy el desempeño funcional de los productos.

Demostrar el logro de una calidad estandarizada.

Cumplir con las expectativas de los consumidores, garantizando la permanencia en el mercado.

Objetivos Generales de un Sistema de Manejo de la Calidad

27

Procesos claramente definidos y fundamentados.

Mantenimiento de registros de calidad.

Personal entrenado apropiadamente.

Productos aptos, de composición y calidad deseadas.

Productos correctamente empaquetados y etiquetados.

Actividades cumplen con requisitos regulatorios.

Atención a los reclamos de consumidores.

Objetivos - El SMC debe asegurar

28

Sistema de Manejo de la Calidad para Manufactura de Productos Herbarios

Elementos de Diseño

29

Sistema deManejo de la

CALIDADInstalaciones

y Equipos Unidad deCalidad

Empaquey

Etiquetado

Producción

Sistema de Manejo de la Calidad para la Manufactura de Productos Herbarios

Sistema de

Calidad

Materiales

Controlesde

Laboratorio

6 Sub-sistemas(FDA)

Inspección Por Sistemas

30

Representante gerencial (gerente del sistema).

Organigrama funcional – Responsabilidades.

Declaración de política de la calidad.

Descripción general del sistema y su implementación.

Procedimientos de documentación y control.

Procedimientos operacionales estandarizados.Procedimientos de registro.Procedimientos de revisión (auditoría).

Estructura: Elementos Esenciales de un SMC

31Conjunto de acciones relacionadas con todos los aspectos de la manufactura y control que permiten cumplir con los requisitos de calidad del producto.

Estructura: Elementos Esenciales de un SMC

• Directorio

• Gerencias

• Jefaturas

• Operarios

Política dela calidad

Informacióny conocimientoA

segu

ram

ient

ode

la C

alid

ad

Nivel gerencial

Nivel Operacional

Organigrama - Estructura jerárquica (Trabajo de equipo)

32

Coordinador de Calidad.Grupo de Calidad.Grupos de Trabajo por Area/Disciplina.Desarrollo de Políticas (enfoque de trabajo). Mapeo de Procesos.Análisis de Faltantes.Redacción de Procedimientos Operativos.Compilación del Manual de la Calidad.Entrenamiento del Personal.Monitoreo.Auditoría (interna y externa).Acreditación.

Organización

Planificación

Ejecución

Verificación

Plan de Implementación de un SMC

33

Manual de la Calidad (Ley interna). Ventajas

Declaración pública de la política de la calidad.

Demostración de transparencia de la organización en sus

diferentes responsabilidades y funciones.

Reconocimiento de debilidades, identificación de sus

consecuencias y base para eliminarlas.

Información sobre calificaciones y responsabilidades del

personal. Definición y asignación indubitable de éstas.

Reducción del tiempo de acceso y procesamiento

(materiales, información, etc.).

Asistencia en ejecución y verificación de auditorías internas.

Retención del “know-how” a pesar de cambios de personal.

34

Requiere documentación exhaustiva (poca burocracia).Evidencia confiable del cumplimiento de BPFyC.La buena documentación es parte esencial del aseguramiento de la calidad.

Previene errores de la comunicación oral.Permite rastrear la historia de un lote (operación).

Permanente

Legible

Directa

Exacta

Completa

Veraz

Puntual

Clara

ConsistenteCar

acte

rístic

asDocumentación: La Herramienta de Trabajo

del Aseguramiento de la Calidad

35

Especificaciones y fórmulas de manufactura y control.

Instrucciones, procedimientos y registros.

Recepción de materiales de partida y empaque.

Materiales de almacenamiento y transporte.

Uso de equipos – Calibración y mantenimiento.

Validación y calificación (procesos, equipos).

Muestreo y ensayo.

Entrenamiento.

Documentación: La Herramienta de Trabajo del Aseguramiento de la Calidad

36

Instrucciones, procedimientos y registros.

Vestimenta, higiene y salud del personal.

Monitoreo y control ambiental.

Limpieza, sanidad y control de plagas.

Rotulación y etiquetado de estado.

Autorización. Liberación de lotes.

Auditoría interna.

Quejas, reclamos y devoluciones.

Distribución y control de documentación.

Documentación: La Herramienta de Trabajo del Aseguramiento de la Calidad

37

Documento que contiene una descripción de las operaciones que se llevarán a cabo (quién, qué, cuándo, donde, con qué, cómo, etc.).

Escrito.

Controlado.

Autorizado.

Procedimientos Operacionales Estandarizados (POEs, en inglés SOPs)

38

Estructura General Logo de la Empresa

NOMBRE DE LA EMPRESA PROCEDIMIENTO OPERACIONAL ESTANDARIZADO

POE Nº aa Rev. Nº zz

Título: Redactado por: Nombre Inicial Apellido

Nombre Bien Legible Firma

dd/mm/aaaa Fecha

Autorizado por: Nombre Inicial Apellido

Nombre Bien Legible Firma

dd/mm/aaaa Fecha

Fecha de entrada en vigencia dd/mm/aaaa

Fecha de Revisión dd/mm/aaaa

Página 1 de xx

1. Enfoque Indica el propósito del POE y que tema cubre. 2. Generalidades Datos e información general requerida. 3. Ítems específicos Descripción de operaciones, responsabilidades, etc. 4. Historial Fechas de entrada en vigencia originales, Números de versión

modificaciones, etc.

Procedimientos Operacionales Estandarizados (POEs, en inglés SOPs)

39

Formato y sistema de numeración.

Origen, revisión.

Autorización.

Métodos de distribución de nuevos documentos.

Designación de copias controladas (dueño conocido).

Remoción de copias desactualizadas.

Revisión de POEs existentes y reimpresión.

Historial de revisión y archivado.

Control de documentos externos.

Control de POEs – Procedimiento Escrito

40

Constancia de cada acción.

Completados clara y legiblemente.

Alteraciones deben permitir leer el original.

Permiten rastreo de actividades importantes.

Manejarlos sin que se dañen o pierdan.

Fáciles de hallar. Información fácil de recuperar.

Registros

41

Jerarquía en la Cadena de Documentación

Niveles integradosRed comprensiva y cohesivade documentaciónSistema de referenciascruzadas

FormulariosResultados?

PolíticasQué hacer?

EnfoqueEn qué marco

tiene lugar?

ProcedimientosCómo hacerlo?

Compras Producción Personal C. Calidad Depósito

Manual de la Calidad

Documentos de Apoyo e Instrucciones de Trabajo (POEs)

Lineamientosde Calidad (BPFyC)

R e g i s t r o s

42

Monitoreo y Mejora Continua. Enfoque Científico

Actuar s/Resultado Desarrollar Solución

Controlar Solución

Planificar Estrategia

Definir proceso y métrica de evaluación

• F Fijarse en un proceso para mejorar

• O Organizar la tarea de mejora

• C Comprender el proceso

• U Ubicar la variabilidad del proceso

• S Seleccionar estrategias de mejora

• P Planificar

• D Desarrollar

• C Controlar

• A Actuar

Problema IdentificadoProblema Resuelto

43

Procedimientos establecidos por escrito.

Para todos los procedimientos relacionados con la calidad de las operaciones que pueden afectar la calidad de los productos.

Deben ser revisados periódicamente.

Debe garantizarse que son capaces de proveer el grado de aseguramiento de calidad necesario.

Capacidad de Revisión (Auditoría)

44

Revisión del Sistema de Gerenciamiento

Manual de la calidad.

Datos de monitoreo y otras determinaciones.

Acciones preventivas y correctivas.

Cambios y control de cambios.

Informes de auditorías internas y externas.

Quejas de consumidores y otros recursos de feedback.

45

Deficiencias Habituales en el SMC

Distribución del manejo de la calidad entre varias áreas. Ausencia de unidad de calidad independiente. La unidad de calidad no funciona adecuadamente.Falta de independencia de roles entre gerente de producción y controlador de calidad.Producto inspeccionado y liberado por un supervisor que porta el sello de la persona habilitada y no por la propia persona habilitada (qualified person).Controles de limpieza de área, número de lote y fechade expiración no se llevan a cabo por el responsable. No se llevan registros de operaciones importantes.Control de empaque fuera del sistema de calidad.

46

Falta de información crítica.

Nombre del responsable de las operaciones de empaque.

Control de identidad de materias primas.

Controles en proceso.

Muestras de componentes impresos.

Número de componentes impresos (y números de referencia) emitidos, usados, destruidos y devueltos al stock discordantes (falla de reconciliación).

Defectos Habituales del Registro del Lote

47

Process Analysis Technology (PAT). Aplicaciones al diseño, análisis y control. Métodos analíticos continuos.

Quality by Design. Aplicación de conceptos científicos a la construcción de calidad en el producto por diseño del mismo y optimización de su proceso de manufactura.

Design Space. Flexibilidad regulatoria basada en actividades de manejo de riesgo y aplicación de conceptos científicos.

cGMP of the 21st Century. Basado en sistemas de evaluación de riesgo. CAPA.

Nuevos Paradigmas en la Gestión de la Calidad

48

Diseño delProducto Manufactura

Monitoreodel ProcesoVerificación

Continua

ICH Q8/Q8(R1) – Desarrollo Farmacéutico

Guía PAT

ICH Q9 – Manejo de Riesgo de Calidad

Guía FDA sobre Sistemas de Calidad (9/06)/ICH Q10 – Sistemas de Calidad Farmacéutica

Diseño del

Proceso

Nuevos Desarrollos

49

Brinda un enfoque estructurado a la actividad.Representa un plan de planta optimizado.Mejora la productividad general.Facilita localizar actividades ineficientes.Provee el marco para implementar mejoras.Permite reducir la duración de los ciclos.Presenta procesos y procedimientos estandarizados.Permite desarrollar mapas de valor para los procesos.Provee base para consistencia de manufactura (BPFyC).Enseña disciplina al personal.Provee estándares para medir su propia funcionalidad.

Conclusión. Beneficios de Implementar un Sistema de Gestión de la Calidad