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Genética y ELA

M.A. Rubio

03-05-19

IV Jornada sobre ELA per a pacients, familiars i cuidadors

Conceptos básicos de genética

• Durante la primera mitad del s.XX se determinó que el ADN conforma el “material genético” responsablede la herencia.

• Contiene la información necesaria para el desarrollo del organismo y la reproducción.

• El año 1953, James Watson y Francis Crick, proponen el modelo de la molécula del ADN (“dos cadenasde nucleótidos complementarias y antiparalelas que forman una doble hélice”)

• El Proyecto Genoma Humano empezó en 1990. En el año 2000 se publicó el primer borrador del genomahumano (3000 millones $)-es el conjunto del material genético, situado en todas y cada una de lascélulas de nuestro cuerpo-. Se organiza en:

Genoma nuclear (~99%)Genoma mitocondrial (~1%)

Genoma nuclear

•< 4% ADN codificante

• ~ 24,000 genes

• ~ 700-3000 genes/cromosoma

Garvan Institute of Medical Research

Patrones de herencia enenfermedades monogénicas

Algunas pruebas genéticas

Esporádica90%

Familiar10%

10-15% forma familiar: al menos 2 familiares de primero

o segundo grado con ELA

¿Es la ELA una enfermedad hereditaria?

Avances en el conocimiento de la enfermedad

Desarrollo de nuevas dianas terapéuticas y marcadores

Genética explica determinadas formas de ELA

¿Qué interés tiene la genética en la ELA?


Swinnen, B. & Robberecht, W. Nat. Rev. Neurol. 2014

• Grupo heterogéneo de enfermedades

• ELA familiar y esporádica son clínicamente

indistinguibles.

• Formas de presentación diferentes

• Diferente etiología

• Misma etiología pero factores modificadores de

enfermedad (genéticos, externos)

• Grandes avances debidos a los descubrimientos

genéticos.

• Comprensión de mecanismos de la enfermedad:

metabolismo RNA, dinámica del citoesqueleto,

homeostasis de proteínas.

• Identificar puntos comunes/convergentes específicos

para todos los casos.


FACTORESGENÉTICOS

FACTORES EXTERNOS

Península de Kii (illa d’ Honshū). Japó

Papua Occidental (Irian Jaya). Indonesia

Illa de Guam. EEUU

Illa de Guadalupe. Arxipèlag de les Antilles. França

Cyca circinalis – BMAA (beta metilamino L alanina)



indistinguibles.






genéticos.






• Estilo de vida ( tabaquismo, antioxidantes, ejercicio físico e IMC)

• Condiciones médicas (trauma craneales, enf metabólicas, cáncer y enf inflamatorias)

• Exposiciones relacionadas con la ocupación y el medio ambiente (BMAA, infecionesvirales, campos electromagnéticos, metales y pesticidas).

https://es.wikipedia.org/wiki/Isla

https://es.wikipedia.org/wiki/Honsh%C5%AB


Cook C, Petrucelli L. Neuron 2019



indistinguibles.






genéticos.







Chia R., Chiò A., Traynor BJ. Lancet Neurol 2018



indistinguibles.






genéticos.







• Riluzol• ÚNICO fármaco aprobado en Europa para el

tratamiento de ELA.• A raíz del estudio del primer gen asociado a ELA

(SOD1).• Diferentes mecanismos de acción:

• Excitoxicidad por Glutamato• Stress oxidativo• Limpieza de proteínas anómalas

• 3 estudios con casi 1282 pacientes. • La aprobación viene dada del análisis de los datos

combinados de los 3 estudios.

• Ausencia de marcador de enfermedad

• Diagnóstico por criterios

• Marcadores histopatológicos por el momento

• Nuevas terapias dirigidas en camino:

• Antisense oligonucleotide therapy contra SOD1 y

C9orf72


Evolución de la enfermedad desde inicio síntomas hasta exitus

20-33% de la evolución de la enfermedad aún está sin diagnóstico

• Riluzol• ÚNICO fármaco aprobado en Europa para el

tratamiento de ELA.• A raíz del estudio del primer gen asociado a ELA

(SOD1).• Diferentes mecanismos de acción:

• Excitoxicidad por Glutamato• Stress oxidativo• Limpieza de proteínas anómalas

• 3 estudios con casi 1282 pacientes. • La aprobación viene dada del análisis de los datos

combinados de los 3 estudios.

• Ausencia de marcador de enfermedad

• Diagnóstico por criterios

• Marcadores histopatológicos por el momento

• Nuevas terapias dirigidas en camino:

• Antisense oligonucleotide therapy contra SOD1 y

C9orf72


• Mayoría casos esporádicos (sALS) pero 5-10% tienen historia familiar

(fALS)

• Clínicamente son similares

• Edad media de aparición síntomas es de 46 años fALS y de 56

años en sALS .

• Estudio genético

• Conocer la base genética

• Ofrecer un adecuado asesoramiento genético y pronóstico

• En los últimos años, el panorama ha cambiado gracias a la tecnología

NGS (Next Generation Sequencing)

• Secuenciación masiva: permite el análisis simultáneo de varios -

incluso todos- genes

• Descubrimiento de nuevos genes (36 – 43 genes) asociados a ELA.

• Se conocen las bases genéticas de 70% de fALS y 10% de sALS.

• Mayoría de estos genes siguen una herencia autosómica dominante,

pero también herencia recesiva y ligada al cromosoma X.


Chia R., Chiò A., Traynor BJ. Lancet Neurol 2018

8%

40%

4%/1%

• Mayoría casos esporádicos (sALS) pero 5-10% tienen historia familiar

(fALS)

• Clínicamente son similares

• Edad media de aparición síntomas es de 46 años fALS y de 56 años

en sALS .

• Estudio genético

• Conocer la base genética

• Ofrecer un adecuado asesoramiento genético y pronóstico

• En los últimos años, el panorama ha cambiado gracias a la tecnología

NGS (Next Generation Sequencing)

• Secuenciación masiva: permite el análisis simultáneo de varios -

incluso todos- genes

• Descubrimiento de nuevos genes (36 – 43 genes) asociados a ELA.

• Se conocen las bases genéticas de 70% de fALS y 10% de sALS.

• Mayoría de estos genes siguen una herencia autosómica dominante,

pero también herencia recesiva y ligada al cromosoma X.


J. Roggenbuck et al. 2016. Genetic testing and genetic counseling for amyotrophiclateral sclerosis: an update for clinicians,Genetics in Medicine)

40%

7%

12%

1-2%

Frecuencias varían según etnia/origen

geográfico

• La mayoría pueden ser atribuidos a 6 genes (SOD1, TARDBP, FUS,

VCP, C9ORF72, and OPTN).

• SOD1 en cr21; 2% fALS, 2% sALS.

• C9ORF72 en cr9p21; 40 %fALS , 7% sALS

• Problemas para definir que es ELA familiar.

• Mismos genes en sALS (formas de menor penetrancia, hªfamiliar incompleta, diferentes fenotipos…).

• C9ORF72: Demencia frontotemporal, t. extrapiramidales, t.psiquiátricos.

• TARDBP: Demencia frontotemporal

• VCP: enf Paget, miopatía cuerpos de inclusión.

• UBQLN2; paraparesia espástica y e. múltiple

• SQSTM1: enf Paget.

• KIF5: paraparesia espástica(SPG10), CMT2.

• CHCHD10: miopatía mitocondrial

• MTR3: miopatía distal AD.


• ALSoD (Amyotrophic Lateral Sclerosis Online geneticsDatabase;http://alsod.iop.kcl.ac.uk/home.aspx; 126 genes)

• La mayoría pueden ser atribuidos a 6 genes (SOD1, TARDBP, FUS,

VCP, C9ORF72, and OPTN).

• SOD1 en cr21; 2% fALS, 2% sALS.

• C9ORF72 en cr9p21; 40 %fALS , 7% sALS

• Problemas para definir que es ELA familiar.

• Mismos genes en sALS (formas de menor penetrancia, hªfamiliar incompleta, diferentes fenotipos…).

• C9ORF72: Demencia frontotemporal, t. extrapiramidales, t.psiquiátricos.

• TARDBP: Demencia frontotemporal

• VCP: enf Paget, miopatía cuerpos de inclusión.

• UBQLN2; paraparesia espástica y e. múltiple

• SQSTM1: enf Paget.

• KIF5: paraparesia espástica(SPG10), CMT2.

• CHCHD10: miopatía mitocondrial

• MTR3: miopatía distal AD.

http://alsod.iop.kcl.ac.uk/home.aspx


• Heterogeneidad alélica

• Diferentes mutaciones en el mismo gen, causan el mismo fenotipo

• Pleiotropia genética

• Misma mutación, produce diferentes fenotipos. Ej. expansión gen C9orf72

asociado a ELA o demencia frontotemporal, entre otros.

• Correlación genotipo-fenotipo

• Penetrancia variable, edad y gen dependiente

• Porcentaje de portadores de la mutación que presentan fenotipo.

• C9orf72 (0% a los 35 años, 50%a los 58 años y 100%a los 80 años)

• SOD1 (50% a los 60 años, 88% a los 80 años)

• Expresividad Variable

• Variabilidad en cuanto a la edad de inicio de los síntomas, progresión de la

enfermedad…

• Inter (diferentes mutaciones) e Intra-familiar (influencia de otros factores)

• Tener en cuenta, que un estudio genético negativo no necesariamente

descarta el diagnóstico clínico ni el riesgo a otros familiares (genes

por descubrir…)

Factores que añaden complejidad e incertidumbre

Garvan Institute of Medical Research

Estudio genético en pacientes con ELA

• Los estudios genéticos NO son práctica habitual, especialmente en las

formas de ELA esporádicas (sALS).

• En 2012, la European Federation of Neurological Societies (ENFS)

recomendaba que NO se hiciesen estudios genéticos en casos de ELA

esporádica con fenotipo clásico.

• En la práctica la realización de estudio genético varia en función de si se

trata de una ELA esporádica o familiar.

• No todos aceptan realizarse el estudio genético (sólo 67.3% acepta).

• Queda claro que hay una tendencia a hacer el estudio genético en fALS

pero no consenso en sALS.

• Dificultad en ocasiones de obtener una buena historia familiar y la

definición “inconsistente” de forma familiar.H Keplek et al. ALS and FTD 2019

Clínico e Investigació

n64%

Sólo Clínico32%

Sólo Investigació

n4%

Estudio genético en pacientes con ELA

• Tener en consideración que algunos genes son pleiotrópicos; es decir

misma mutación puede dar lugar a fenotipos clínicos muy diferentes.

• Diferente grado de penetrancia.

• Conocimiento de la penetrancia de estos genes es limitado e

incompleto.

• La información que se le puede dar a individuos a riesgo para ELA es

compleja e incierta.

• Hay que tener en consideración que dado que no tiene tratamiento

preventivo ni curativo, los individuos a riesgo pueden tomar

decisiones vitales y de estilo de vida diferentes en función de su

genética.

• Avance científico.

• Voluntario, consentimiento informado.

• Edad > 18 años (en ausencia de tratamiento curativo y preventivo)

• Saber motivación del estudio

• Valoración psicológica y de soporte social

• Si existen enfermedades psiquiátricas activas, abuso de sustancias, falto de apoyo social o riesgo de suicidio retrasar o diferir el test genético.

• Consulta multidisciplinar con asesoramiento genético.

• Seguimiento incluso después del resultado.

• Decisión de realizar test genético no se toma 1 visita.

• Discutir implicaciones a la familia.

Test genético en presintomáticos

Estudio de familiares presintomáticos

Solicitud de estudio genético

1ª consulta(neurólogo, psicóloga, genetista/asesor genético)

Información en ambos sentidos

2ª consulta (psicóloga)

Motivación para solicitar pruebaCapacidad de manejar resultado adverso

3ª consulta(genetista/asesor genético)

Confirmación, extracción, cita resultados

4ª consulta(genetista/asesor genético, psicóloga, neurólogo)

Resultados

5ª consulta (psicóloga)

Apoyo y seguimiento

(4-6 sem.)

(4-6 sem.)

(2 sem.)

(2 sem.)

• En el caso de identificar la causa genética en un paciente es necesario:• Proporcionar información al paciente sobre el gen, mutación,

correlación genotipo-fenotipo (si existe…) • Patrón de herencia

• Implicaciones a otros familiares • Resolver dudas• Realizar informe de consulta para el paciente

• Deber de informar a los familiares a riesgo

Estudio de familiares presintomáticos

Riesgo de familiares de pacientes con ELA esporádica

• Estudio de 1502 pacientes con ELA esporádica y sus 1622 hermanos y 1545 hijos seguidos durante

16 años.

• 8 casos en hermanos (0.5%) y 18 en hijos (1%).

• En hermanos es de 0.12% por año, con un riesgo 8 veces mayor al de la población general a los 85

años (2.4%)

• Conclusión: familiares de pacientes con ELA esporádica tienen un riesgo aumentado de padecer la

enfermedad aunque este riesgo sigue siendo mínimo.

Conclusiones

• El incremento del conocimiento colectivo sobre los factores genéticos aporta un

entendimiento mayor de las vías de interacción que subyacen a la degeneración de la

motoneurona.

• Posibles dianas de intervención terapéutica que puedan ser aplicables a todas las

formas de ELA.

• Las formas familiares de ELA suponen un pequeño porcentaje de pacientes pero tiene

una gran trascendencia para el paciente y sus familiares.

• La información que se le puede dar a individuos a riesgo para ELA es compleja e incierta.

“We demand rigidly defined areas of doubt and uncertainty!” ― Douglas Adams, The Hitchhiker's Guide to the Galaxy

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