Gammapatías Monoclonales Plus Medic A

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Definicin

Son las enfermedades caracterizadas por las proliferaciones clonales de las clulas B en los ltimos estadios madurativos (linfoplasmocitos y clulas plasmticas) ,que tienen en comn la presencia de una Ig monoclonal en suero y/u orina, conocido como el componente monoclonal (CM).

SINNIMOS: Gammapata monoclonal, parapro- teinemias, discrasias de clulas plasmticas o disproteinemias.

Generalidades Receptor de clulas B

Las Inmunoglobulinas reaccionan con el Ag unidas al linfocito B formando el receptor BcR (B Cell Receptor) , lo que les permite reaccionar con el antgeno de forma nativa, y que el linfocito B pueda actuar como eficaz clula presentadora.

Receptor de clulas B El BcR est formado por cadenas: -Variables, formadas por inmunoglobulinas, en las que cada linfocito B presenta variaciones segn el isotipo de inmunoglobulina. Hay cinco isotipos de cadenas pesadas (M, G, A, D, E) -Invariables ,formadas por dos isotipos de cadenas ligeras y y comunes a todos los linfocitos B.

-Cadenas variables, su funcin es la de reaccionar con el antgeno especfico, -Cadenas invariables sirven para transmitir la seal al interior de la clula para la iniciacin de la produccin de anticuerpos.

Este sistema permite a los linfocitos B actuar como eficaces clulas presentadoras de antgeno en su forma nativa.

PARA RECORDAR

Determinantes isotpicos: son reconocidos por los anticuerpos de una especie distinta (sueros heterlogos), pero no por los anticuerpos de la misma especie (sueros homlogos).)

Determinantes alotipos : expresan las pequeas diferencias constantes que presentan los individuos de la misma especie en las secuencias de aminocidos de las inmunoglobulinas.

Determinantes idiotipos: Son exclusivos de las molculas elaboradas por un determinado clon de clulas productoras de anticuerpos. Los idiotipos estn constituidos por la estructura exclusiva de la porcin de la molcula que se une al antgeno.

Componente Monoclonal (M) Es el resultado de la proliferacin de un clon de clulas plasmticas, las que producirn un tipo concreto de Ig , que se observa como una "banda monoclonal" en la zona de las gammaglobulinas.

GAMMAPATAS MONOCLONALES PLUS MEDIC A

Los isotipos son los determinantes que distinguen las principales clases de anticuerpos de una determinada especie y son iguales en todos los individuos normales de esa especie


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SINNIMOS: Componente monoclonal (M), paraprotena o banda monoclonal.

El proteinograma electrofortico srico permite determinar la cantidad de inmunoglobulinas del suero . Proteinograma electrofortico normal Gammapata policlonal Las inmunoglobulinas forman un pico ancho en la regin gamma. Gammapata policlonal Gammapata monoclonal Aparece entonces en esa regin un pico agudo llamado componente M (M, de monoclonal) (una sola clase de cadenas ligeras y cadenas pesadas). Gammapata monoclonal

El componente M es un excelente marcador tumoral, aunque no es muy especfico.

Componente M: -Cadena ligera, que puede ser kappa o lmbla,. -Cadena pesada (IgG, IgA o IgM) es la que da el nombre al componente monoclonal (Ejemplo : mielomas IgG, IgA).

En condiciones normales, la maduracin de las clulas plasmticas secretoras de anticuerpos es estimulada por la exposicin al antgeno para el que la inmunoglobulina de superficie posee especificidad

En los trastornos de las clulas plasmticas se pierde el control de este proceso.

Componente M en otras patologas

Componentes M en otras patologas: -Neoplasias linfoides, como la leucemia linfoctica crnica y los linfomas de clulas B o T. -Neoplasias no linfoides, como la leucemia mieloide crnica, el cncer de mama o de colon; en enfermedades no tumorales diversas como la sarcoidosis, las enfermedades parasitarias, la enfermedad de Gaucher y la piodermia gangrenosa, artritis reumatoide, miastenia grave y la enfermedad por crioaglutininas.

En condiciones normales, la maduracin de las clulas plasmticas secretoras de anticuerpos es estimulada por la exposicin al antgeno para el que la inmunoglobulina de superficie posee especificidad

En los trastornos de las clulas plasmticas se pierde el control de este proceso.

Clasificacin

-Malignas: Mieloma mltiple, macroglobulinemia de Waldenstron, enfermedad de las cadenas pesadas. -Benignas Gammapata monoclonal de significado incierto (GMSI) (> 1% de la poblacin > 60 aos) .


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Fisiopatologa Las manifestaciones clnicas de las gammapatas monoclonales se deben a : -Expansin de las clulas neoplsicas. -Secrecin de productos celulares (molculas o subunidades de inmunoglobulinas, linfocinas) -Respuesta del hospedador al tumor.

PARA RECORDAR

El Mieloma Mltiple (MM) es una enfermedad caracterizada por una proliferacin clonal de clulas plasmticas y la presencia de una paraprotena en el suero y/u orina. La Gamopata Monoclonal de Significado Indetermi- nado (GMSI) se caracteriza por la presencia de una protena monoclonal < 3 g/dl y una plasmocitosis en la mdula sea menor del 10 %.

En el mieloma mltiple la clula plasmtica (CP) sufre una serie de eventos oncognicos : Ia: Traslocaciones a nivel de los genes de inmunoglobulinas. 2Q: Inestabilidades cariotpicas. 3: Mutaciones somticas que conducen a su transformacin en clula tumoral.

Factores favorables en el pronstico de MM son: B2 microglobulina < 2.5 mg/L, protena C reactiva < 4.0 mg/dl, ndice de marcacin de clulas plasmticas < 1 % y ausencia de defectos del cromosoma 13.

Tratamiento: el trasplante de mdula sea (TMO) autlogo doble prolonga la sobrevida global y tiempo libre de enfermedad.

En los pacientes que no son candidatos para TMO se han demostrado mayores ndices de remisin total y parcial con la combinacin de Melfaln, Prednisona y Talidomida.

MIELOMA MLTIPLE

1. Definicin

El mieloma mltiple es una neoplasia

hematolgica que consiste en la proliferacin

clonal de clulas plasmticas, generalmente

productoras de inmunoglobulinas y por la

presencia de una paraprotena en el suero y/u

orina.

SINNIMOS: mielomatosis y enfermedad de

Kahler.

2. Epidemiologa

- Edad: mayores de 50 aos (la mediana est en torno a los 65 aos ).

-Sexo: afecta un poco ms a varones que a mujeres.

-Raza: incide dos veces ms en personas de raza negra que de raza blanca.

-Factor gentico: predominan las deleciones 13q14, las deleciones 17p13 y las anomalas en 11q.

Las transposiciones ms frecuentes son

t(11;14)(q13;q32) y t(4;14)(p16;q32).

-Ocupacin: granjeros, madereros, curtidores y personas expuestas a los derivados del petrleo.

3. Fisiopatologa

-La transformacin neoplsica ocurre en la diferenciacin de las clulas B, antes de que se formen las clulas plasmticas.

-Las clulas B circulantes poseen inmunoglobulinas en su superficie que comparten el idiotipo del componente M.

-Las clulas plasmticas se adhieren al estroma medular (bone marrow stromal cell,

BMSC) por medio de molculas de adhesin en la superficie , lo que favorece la produccin paracrina de:


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-Citosinas: tales como IL-6, IL-1 y TNF -Factores de crecimiento tipo insulina 1 (insulin-like growth factor-1, IGF-1), endotelial vascular (vascular endothelial growth factor, VEGF) y el derivado de clulas de estroma (stromal cell-derived growth factor.

Estos elementos activan mecanismos de proliferacin celular (especialmente a travs de IL-6) , anti-apoptosis y migracin en el entorno de la mdula sea.

Fisiopatologa del mieloma mltiple (Fuente: Harrison 17 edicin)

La adhesin favorece la produccin de factores de activacin osteoclstica, que sern responsables de las lesiones osteolticas.

Infiltracin de la mdula sea En el mieloma mltiple se produce una infiltracin de la mdula sea por parte de clulas plasmticas inmaduras.

Criterio menor : 10-30% Criterio mayor: > 30%

La infiltracin afecta a las otras series hematopoyticas provocando : -Anemia -Leucopenia y trombocitopenia (menos frecuente).

Mieloma mltiple puede causar pancitopenia por reemplazo medular.

Lo ms comn es que el componente monoclonal sea : -IgG (50-60% casos) -IgA (30%) - IgD (2%).

Mieloma de Bence-fones o mieloma de cadenas ligeras (15%) Es el mieloma en el que el componente monoclonal no est formado por inmunoglobulinas completas sino solamente por cadenas ligeras, que son filtradas por el rion y, por tanto, se detectan en orina y no en suero.

NO ES LO MISMO QUE Mieloma mltiple IgG o IgA con proteinuria de Bence-Jones asociada En una proliferacin clonal de clulas plasmticas que produzcan p.e. IgG o IgA hay un exceso de cadenas ligeras monoclonales que sean filtradas y aparezcan en orina como un componente monoclonal.

Plasmocitoma Son tumores de clulas plasmticas. -Plasmocitoma seo solitario: La infiltracin est localizada en un solo hueso -Plasmocitoma extramedular: se localiza fuera de la mdula sea.

Pueden producir compresiones neurolgicas.

4. Cuadro clnico Mieloma mltiple generalmente se manifiesta clnicamente cuando la enfermedad ya est avanzada.


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TRIADA CLSICA -Dolor seo (70% es el ms frecuente) -Anemia -Baja de peso

Dolor seo (70%)

Suele presentarse en la espalda y las costillas desencadenado por la actividad fsica, se debe a lesiones osteolticas, las que pueden ocasionar fracturas patolgicas.

Las lesiones seas del mieloma estn causadas por la proliferacin de las clulas tumorales y por la activacin de los osteoclastos que destruyen el hueso.

El MM sintetiza factores activadores de osteoclastos (osteoclast activating factors, OAF)

FRACTURA PATOLGICA: produce dolor localizado y persistente .A nivel vertebral puede ocasionar una compresin espinal.

Las lesiones seas son de carcter ltico y rara vez se asocian a formacin osteoblstica de hueso nuevo; es por eso la gammagrafa sea tiene menos valor diagnstico que las radiografas simples.

HIPERCALCEMIA: se debe a movilizacin del calcio seo producida por la osteolisis.

MASAS TUMORALES PALPABLES: son producto del aumento de tamao de las lesiones seas localizadas, sobretodo en el crneo ,las clavculas y el esternn.

Lesiones osteolticas tipo sacabocado

Alguien sabe que es sacabocado?

Sacabocado: instrumento con boca hueca que sirve para taladrar superficies de poco espesor.

Anemia (80%)

Es una anemia por enfermedad crnica

(normoc -tica y normocrmica) relacionada

con la inhibicin de la hematopoyesis

secundaria a los productos elaborados por el

tumor y tambin por reemplazo medular.

Otras razones

-Hemlisis

-Dficit de folatos o por dficit de vitamina B12.

Infecciones recurrentes

En los pacientes con mieloma mltiple son

frecuentes las infecciones respiratorias y

urinarias.

Los agentes etiolgicos ms habituales son

Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus

aureus y Klebsiella pneumoniae en los pulmones,

y Escherichia coli y otras bacterias

gramnegativas en el aparato urinario.

Porqu los pacientes con MM tienen mayor

riesgo de infecciones?

Se debe a la hipogammaglobulinemia difusa

que se presenta en el MM (al excluir el

componente M).

La hipogammaglobulinemia est relacionada

con la menor produccin y la mayor destruccin

de los anticuerpos normales.


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DESTRUCCIN DE IgG normales: En el caso del

mieloma IgG, los anticuerpos IgG normales se

destruyen ms rpidamente de lo normal porque el

catabolismo de los anticuerpos IgG vara

directamente con su concentracin en el suero.

Otras razones

-En los granulocitos : poseen menos lisozima, y su

emigracin es lenta.

-En el complemento: alteraciones en las funciones

del complemento

Insuficiencia renal (25%)

Factores que incrementan el riesgo de IRC:

-Hipercalcemia: es la causa ms frecuente de

insuficiencia renal.

-Depsito de sustancia amiloide en los

glomrulos.

-Hiperuricemia, infecciones repetidas, uso

frecuente de antiinflamatorios no esteroideos, uso

de medios de contraste yodados para estudios

imagenolgicos.

Las clulas mielomatosas tambin pueden infiltrar los

riones.

La excrecin de cadenas ligeras producen lesiones

tubulares por accin txica directa o

indirectamente por la liberacin de enzimas

lisosmicas intracelulares.

Sindrome de Fanconi del adulto

Es una consecuencia temprana de la lesin tubular

que consiste en una acidosis tubular proximal renal

tipo 2.

Comprende prdidas urinarias de glucosa y

aminocidos, ms un defecto de la capacidad del

rin para acidificar y concentrar la orina.

Sindrome nefrtico

El mieloma mltiple puede ocasionar lesiones

glomerulares con proteinuria no selectiva.

AGAP disminudo

El mieloma mltiple produce una disminucin

del AGAP (Na (HC03 + Cl) porque el

componente M es catinico e induce la retencin

de cloruro.

Hiponatremia

Mieloma mltiple es una de las causas de

hiponatremia isosmolar , que en realidad es una

seudohiponatriemia porque cada volumen de

suero contiene menos agua como consecuencia

de la mayor cantidad de protenas.

Prpura y coagulopatia

-Disfuncin de las plaquetas recubiertas de anticuerpos. . -Interaccin del componente M con los factores de la coagulacin I, II, V, VII u VIII.

Fenmeno de Raynaud

Se produce cuando el componente M forma

crioglobulinas.

Hiperviscocidad

La hiperviscosidad puede originar cefalea, fatiga, trastornos visuales y retinopata

Los sntomas de hiperviscosidad aparecen cuando la viscosidad srica es de 5 ms, que ocurre cuando las concentraciones de paraprotenas son de alrededor de 40 g/L (4 g/100 ml) para la IgM, de 50 g/L (5 g/100 ml) para la IgG3, y de 70 g/L (7 g/100 ml) para la inmunoglobulina A..

Normalmente, la viscosidad relativa del suero es de 1.8 (es decir, el suero es casi dos veces ms viscoso que el agua).


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Hipercalcemia

Se caracteriza por letargo, debilidad, depresin y

confusin mental.

Sntomas neurolgicos

La infiltracin de los nervios perifricos por la

sustancia amiloide puede causar el sndrome del

tnel del carpo y otras mononeuropatas y

polineuropatas sensitivomotoras

Manifestaciones clnicas del MM

5. Diagnstico

Criterios diagnsticos: un criterio mayor y un

criterio menor o tres criterios menores que

deben incluir 1 y 2.

Criterios para definir un mieloma mltiple

sintomtico (International Myeloma

Working Group)

A: > 10 % de clulas plasmticas en la

mdula sea o biopsia de tejido.

B: Una protena monoclonal en suero u

orina. C: Presencia de dao en rganos

terminales.

Se considera dao en rganos terminales

CRAB:

C: Hipercalcemia: Ca srico > 0.25 m

mol/L (1 mg/dl) sobre el lmite normal o >

2.75 m mol/L (11 mg/dl).

R: Insuficiencia renal: creatinina srica >

173 m mol/L (1.96 mg/dl).

A: Anemia Hb 2 g/dl bajo lmite normal

o Hb < 10 g %. B: Lesiones seas: lticas u osteopenia

con fracturas de compresin.


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Variantes del Mieloma mltiple

-Mieloma quiescente (o "smoldering'): el CM es > 3 g/dL, la infiltracin de la mdula sea es >10% pero no existe anemia, ostelisis, insuficiencia renal, ni otras manifestaciones clnicas de la enfermedad.

El MM asintomtico ( 15%) (smoldering)

-Protena monoclonal >3 g/dl

-Plasmocitosis en la mdula sea >10 %

-Ausencia de anemia, hipercalcemia, lesiones lticas

seas e insuficiencia renal secundaria.

-Plasmocitoma solitario: no hay infiltracin difusa

de la mdula sea ,puede ser seo (la mitad de los

casos afecta a la columna vertebral, y suele

evolucionar a mieloma mltiple) o extramedular

(afecta a tejidos blandos como las vas respiratorias

altas y la mucosa oral).

-Mieloma no secretor: no se observa banda monoclonal, pero s se detecta la paraprotena monoclonal en el citoplasma de las clulas tumora-les. -Leucemia de clulas plasmticas: hay clulas plasmticas en sangre perifrica (> 2 x 10VL o > 20% del total de leucocitos), bien de novo o bien de forma "secundaria" en el curso de un mieloma mltiple. Su pronstico es muy malo (supervivencia


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Lesiones seas : indicar bifosfonatos ( pamidronato, clodronato).

Trasplante de progenitores bemopoyticos -Autloga : se consigue aproximadamente un 80% de respuestas, y en un 25-50% de los casos se alcanza una remisin completa (desaparicin del componente monoclonal). -Alognico : slo podra considerarse en el pequeo grupo de pacientes jvenes (que suponen menos del 15%). Interferon alfa Se recomienda como tratamiento de mante-nimiento para intentar prolongar la respuesta de la quimioterapia. Talidomida

Es una de las mejores alternativas para el

tratamiento del mieloma .

Nuevas alternativas

Se espera nuevos frmacos que actuaran

inhibiendo la interaccin clula plasmatica-estroma

y directamente sobre los mecanismos de

transduccin de seales (inhibidores de

proteosomas ) y angiognesis.

ENAM 07 (2): Varn de 60 aos. En la

radiografa de crneo presenta lesiones osteolticas en sacabocado el diagnstico ms probable es: A.- Hemangioma. B.- Metstasis de carcinoma. C.- Histiolicosis X. D.- Leucemia. E.- Mieloma mltiple. Rpta: E

ENAM 06-A (91): Varn de 56 aos de edad, que presenta lumbalgia crnica. En estudios de laboratorio: plasmocitosis medular deI 20%, Ig srica: 2,5 g/L. Radiografa: lesiones seas lticas en columna vertebral. El diagnstico es: A. Plasmocitosis reactiva B. Mieloma mltiple C. Enfermedad sea de Payet D. Amiloidosis primaria

E. Gammapatia monoclonal de significado incierto Rpta: B

MACROGLOBULINEMIA DE

WALDENSTROM

La clula responsable es el linfoplasmocito, que es una clula intermedia entre el linfocito B maduro y la clula plasmtica.

Esta enfermedad tiene caractersticas intermedias entre la leucemia linftica crnica y el mieloma mltiple).

A diferencia del mieloma mltiple la infiltracin de la mdula sea es por linfoplasmocitos y no por clulas plasmticas. El componente monoclonal es IgM y no hay lesiones osteolticas.

Cuadro clnico

Por infiltracin linfoplasmocitaria

-Anemia y trombocitopenia moderadas por infiltracin de la mdula sea. -Hepatoesplenomegalia es ms frecuente que en

el mieloma mltiple, porque el linfoplasmocito

tiene ms tendencia a situarse en los rganos

linfoides que la clula plasmtica.

Por hiperviscocidad

Es ms frecuente que en el mieloma mltiple

porque la IgM se polimeriza ms fcilmente.

-Cardiovasculares: insuficiencia cardaca, isquemia. -Neurolgicas: cefalea, somnolencia, mareos, vrtigos, hipoacusia, etc. -Oculares: visin borrosa (exudados algodonosos y hemorragias retinianas). -Ditesis hemorrgica: en mucosas (epistaxis, gingivorragias), y ms raramente digestivas o cerebrales.

La hiperviscosidad se corrige con plasmafresis peridicas y con el tratamiento especfico de la enfermedad.


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Tratamiento

Los pacientes asintomticos no deben tratarse

hasta que tengan datos de progresin de la

enfermedad.

-Esferoides (preclnisona) ms alquilantes tipo

clorambncil.

Los pacientes resistentes responden a fludarabina y

a 2-CDA.

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